基因制药00-绪论课件

1、生物技术制药生物科学与技术学院姜芳燕jiangfy2005126.Biotechnological Pharamaceutics内容提要 生物技术制药（Biotechnological Phamaceutics）是不断引进现代生物化学、分子生物学、细胞生物学、微生物学和制剂学及现代基因工程等多学科先进技术而形成与发展起来的实用制药技术。主要内容包括现代生物制药技术的基础理论和基本技术。对不同来源的药物资源或原料（包括动物、植物、微生物和海洋生物），从化学结构或组分、性质、操作技术、技术路线、工艺过程等进行论述。目的和要求 通过本课程的学习使学生进一步了解和掌握现代生物技术制药的基本知识，掌握常

2、规生物制药的基本路线和工艺过程。使学生把学习的生物化学、分子生物学、细胞生物学、基因工程、蛋白质工程等现代生物技术和基本理论与动、植物资源的利用相结合，使理论学习与实践应用相结合。使学生能够在生物资源利用和药物研制与开发方面有一个较全面的知识背景和技术技能。 本课程要求学生尽可能的利用一切途径学习和了解生物技术制药的基本知识，了解生物药用资源的知识背景，把生物资源的科学利用与药物研制紧密结合，培养学生的发明创造能力。本课程知识结构及相互之间的关联基因工程细胞工程酶工程发酵工程抗体工程-核心-基础-条件-手段-实例动物细胞工程植物细胞工程生物技术制药就是通过以上工程方法的高科技新兴产业教学内容第

3、一章 绪 论第二章 基因工程制药第三章 动物细胞制药第四章 抗体制药第五章 植物细胞制药第六章 酶工程制药第七章 发酵工程制药第一章 绪 论第一节 生物技术的发展史第二节 生物技术药物第三节 生物技术制药 第一节 生物技术的发展史一 概 述二 生物技术发展简史19世纪：细胞是生命的基本单位细胞学说：细胞是动植物结构和功能的基本单位，一切生命现象都是以细胞为基础表达的遗传密码蛋白质三维结构基因转录线性多肽链（无功能活性）翻译生命活动的分子基础 以核酸和蛋白质为中心的生物大分子是生命现象的共同物质基础，细胞和有机体所有生命活动都是以这些生物大分子及其复合物的结构、运动和相互作用来实现的。结构与功能

4、 分子生物学、分子遗传学：20世纪生物学的主流生物技术的重要性有助于解决全球的重大难题：资源（能源）、人口、粮食、生态环境、健康与疾病和战争与灾害；促进传统产业的技术改造和新产业的形成，对人类社会生活产生深远的革命性影响；生物技术这一新生事物正迅速走向老百姓日常生活各个方面，将对人类的发展做出贡献。二 生物技术发展简史1、传统生物技术阶段公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒公元前4000年埃及人发酵面包我国殷朝制酱周朝制醋特点：自然发酵、全凭经验2、近代生物技术阶段1680年，荷兰微生物学家安东.列文虎克发明显微镜发现了微生物1865年，法国科学家巴斯德证明了发酵原理1928年，英国 Flem

5、ing发现青霉素近半个世纪生物技术发展的10大里程碑1953年 Watson 与 Crick 发现了 DNA 的双螺旋结构1956年 Kornberg 发现了 DNA 聚合酶1966年 破译了氨基酸三联密码子 1970年 发现了核酸限制性内切酶1975年 研制出了第一个单克隆抗体 1982年 FDA 批准了第一个基因工程药物-重组人胰岛素1983年 Mullis 发明了聚合酶链式反应（PCR）技术1990年 人类基因组（Human Genome Project）计划启动1997年 克隆羊多利诞生 2003年 人类基因组测序完成近半个世纪生物技术发展的10大里程碑4、现代生物技术定义（1）现代生

6、物技术定义：以现代生命科学为基础，把生物体系与工程学技术有机结合在一起，按照预先的设计，定向地在不同水平上改造生物遗传性状或加工生物原料，产生对人类有用的新产品（或达到某种目的）之综合性科学技术。（2）要 点 对象是具遗传特性有生命物质：包括病毒、细菌、植物、动物、直到人类 生物体系多个不同水平研究：从大分子（DNA、RNA、蛋白质）、亚细胞、细胞、组织、器官到整个机体 应用工程学原理: 经人类思维，设计方案、定向修饰、加工制作过程、经过体外环节 有目的产品：目的产品有三新特征（新遗传功能、新遗传性状、新物种）。要有合乎人类所需的工业、农业、医疗和食品产品 高新技术起重要作用 （3） 生物技术

7、与诸学科关系 医学生物技术药学生物技术动物生物技术农业生物技术海洋生物技术 微生物生物技术（4） 生物技术的内容现代生物技术的基础学科和分支分子生物学医药生物技术微生物学生物技术疫苗生物化学现代生物技术生物技术诊断遗传学农业生物技术细胞生物学家畜生物技术化学 海洋生物技术一 生物技术药物的分类二 生物技术药物的特性第二节 生物技术药物3. 传统药物学（1）生态学 天然药的来源、形态、组织特征和化学成分，以便鉴定（2）药物化学 化学药物的制备原理、方法，结构与药理作用。生物药物和生物技术药物1. 生物药物 指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物或生物体的某一组成部分，甚至整个生物体用作诊

8、断和治疗的医药品。2. 生化药物 运用生物化学研究方法，将生物体中起重要生理生化作用的各种基本物质经过提取、分离、纯化等手段制造出的药物；或者将上述这些已知药物加以结构改造或人工合成创造出的自然界没有的新药物。主要有氨基酸、多肽蛋白类、核酸类、多糖、脂、细胞生长调节因子等。 3. 生物技术药物 采用DNA重组技术或其它生物技术研制的蛋白质或核酸类药物。4. 生物药品 指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始原料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂。包括：疫（菌）苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应

9、原、细胞因子、激素、酶及辅酶、McAb、DNA重组产品以及体外免疫试剂等。一 生物技术药物的分类应用重组DNA技术制造的基因重组制剂基因药物天然生物药物合成与部分合成的生物药物二 生物技术药物的特性分子结构复杂具有种属特异性针对性强，疗效高稳定性差基因稳定性免疫原性体内的半衰期短受体效应多效性和网络性效应检验的特异性 一 生物技术制药的特征二 生物技术在制药中的应用三 生物技术制药的现状和前景第三节 生物技术制药生物医药产业 生物技术医药产业是产业化、商品化的高新技术产业之一，可以分为广义和狭义两种。 广义的生物医药产业是指将现代生物技术与各种形式的新药研究、开发、生产相结合，以及与各种疾病的

10、诊断、防治和治疗相结合的产业。 狭义的定义，是指以基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程为基础的产业。大规模生产生物活性物质野生细胞分离工程酶野生细胞工程细胞分离工程基因工程蛋白质工程代谢工程细胞工程发酵工程生物活性物质酶工程一、生物技术制药的特征1. 高技术 这主要表现在其高知识层次的人才和高新的技术手段。生物制药是一个知识密集、技术含量高、多学科高度综合、互相渗透的新兴产业。以基因工程药物为例，上游技术（即工程菌的构建）涉及到目的基因的合成、纯化、测序；基因克隆、导入；工程菌的培养与筛选；下游技术涉及到目的蛋白的纯化及工艺放大，产品质量的检测机保证。生物医药的应用扩大了疑难病症的研究领域，使

11、原先威胁人类生命健康的重大疾病得以有效控制。21世纪生物药物的研制将进入成熟的研发阶段，使医药学实践产生了巨大的变革，从而极大地提高了人们的健康水平。 2. 高投入 生物制药是一个投入相当大的产业，主要用于新产品的研究开发及医药厂房的建造和设备仪器的配置方面。目前国外研究开发一个新的生物医药的平均费用在13亿美元左右，并随新药开发难度的增加而增加（目前有的还高达6亿美元）。一些大型生物制药公司的研究开发费用占销售额的比率超过40%。显然，雄厚的资金是生物药品开发成功的必要保障。3. 周期长 生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节；实验室研究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段（、期）、规

12、模化生产阶段、市场商品化阶段以及监督每个环节的严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场开发较难，所以开发一种新药周期较长，一般需要810年，甚至10年以上的时间。4. 高风险 生物医药产品的开发孕育着较大的不确定风险。新药的投资从生物筛选、药理、毒理等临床前试验、制剂处方集稳定性试验、生物利用度测试，以及用于人体的临床试验以及注册上市和售后监督一系列步骤，可谓是耗资巨大的系统工程。任何一个环节失败都将前功尽弃，并且某事药物具有“两重性”，可能会在使用过程中出现不良反应需要重新评价。一般来讲，一个生物工程药品的成功率仅有510% 。时间却需要810年，投资13亿美元。另外，市场竞争的风险也日益

13、加剧，“抢注新药证书和抢占市场占有率”是开发技术转化为产品时的关键，也是不同开发商激烈竞争的目标，若被别人抢先拿到药证或抢占市场，就会前功尽弃。5. 高收益 生物工程药物的利润回报率很高。一种新生药物品一般上市后23年即可回收所有投资，尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功便形成技术垄断优势，利润回报能高度10倍以上。美国Amgen公司1989年推出的促红细胞生成素（EPO）和1991年推出的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在1997年的销售额已分别超过和接近20亿美元。可以说，生物药品一旦开发成功投放市场，将获暴利。二 、生物技术在制药中的应用（1）基因工程制药（2）细胞工程制药（3

14、）酶工程制药（4）发酵工程制药基因工程制药基因工程制药是指利用重组DNA技术生产蛋白质或多肽类药物。这些药物常是一些人体内的活性因子，如干扰素、胰岛素白细胞介素2和EPO等。主要研究相应基因的鉴定、克隆、基因载体的构建与导入、目的产物的表达及分离纯化等问题。现在正兴起的基因治疗是这一技术的一个新领域。1989年，我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物重组干扰素lb，标志着我国生产的基因工程药物实现了零突破。重组干扰素lb是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物，也是我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药。细胞工程制药细胞工程制药是指利用动、植物细胞培养生产药物技术。

15、利用动物细胞可生产人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用植物细胞培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分，也可生产人活性因子、疫苗等重组DNA产品。如今重组DNA技术已用来构建能高效生产药物的动、植物细胞株系或构建能产生原植物中没有的新结构化合物的植物细胞系。主要研究动、植物细胞高产株系的筛选、培养条件的优化的以及产物的分离纯化等问题。酶工程制药酶工程制药是将酶或活细胞固定化后应用于药品生产的技术。它除了能全程合成药物分子外，还能用于药物的转化，如我国成功地利用微生物两部转化法生产维生素C。主要研究酶的来源、酶（活细胞）固定化、酶反应器及相应操作条件等。酶工程生产药物具有生产工艺结构紧

16、凑、目的产物产量高，产物回收容易，可重复生产等优点。酶工程作为发酵工程的替代者，其应用具有广阔的前景。发酵工程制药发酵工程制药是指利用微生物代谢过程生产药物的技术。此类药物有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其它生理活性物质。主要研究微生物菌种筛选和改良、发酵工艺的研究、产品后处理即分离纯化等问题。当今重组DNA技术在微生物菌种改良种起着越来越重要的作用。生物制药产品生物制药产品主要包括三大类：1. 基因工程药物2. 生物疫苗3.生物诊断试剂基因工程药物的高回报碱性成纤维细胞生长因子231 元/g红细胞生成素1072 元/g白细胞介素-2410

17、 元/g巨细胞粒细胞集落刺激因子1960 元/g胰岛素10.2 元/g 三、生物技术制药现状和前景 20世纪80年代以来仅美、日开发的生物新药200多种。如：干扰素、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、纤溶酶原激活剂、胰岛素、生长激素、乙肝疫苗等。 据资料显示，生物医药与IT产业将共同成为主宰世界各国未来经济力量的两大要素。曾有专家预言，芯片技术、医药和生物工程这三个领域将是21世纪头3040年发展最快的领域，是世界经济发展的火车头。 据2006年资料显示，至今世界上已取得的生物技术研究成果中，70%以上为医药工业生物技术产品。16种生物技术药物销售情况生物药品名称适应性年销售额（亿

18、美元）抗CD3MAb移植排斥0.80DNase囊性纤维变性1.11EPO贫血16.50因子血友病2.50G-CSF嗜中性白细胞减少症9.36葡萄糖脑苷酯酶Gauche氏病2.15GM-CSF骨髓移植0.41GPb/aMAb血管造形术中血凝块1.30B型肝炎疫苗B型肝炎10.00人生长激素生长不良、肾功能不全4.50人胰岛素糖尿病7.00人白细胞介素-2肾癌0.40-干扰素癌症、肝炎7.00-干扰素多发性硬化2.55-干扰素肉芽肿病0.04tPA心力衰竭/栓塞/中风3.00总 计68.621、新试剂新技术不断出现细胞移植用于：骨髓移植治疗白血病、免疫缺陷、再障性贫血等。基因治疗有：致死性遗传疾病

19、、癌症、艾滋病、心脏病等。生物试剂开发单克隆抗体用于诊断和治疗，荧光抗体法、DNA探针、PCR等检测技术的建立。2、新型生物反应器和新型生物技术不断出现新型生物反应器有：气升式生物反应器、流化床式生物反应器、固定床式生物反应器、袋式或膜式生物反应器、中空纤维生物反应器等。3、我国生物技术制药国内的生物制药企业可以分为三类： 第一类是原化学制药企业参与到生物制药，如华北制药； 第二类是新建立的生物制药公司，如沈阳三生、深圳科兴等； 第三类是上市医药版块企业引入生物制药项目。我国已批准生产的生物技术药物和疫苗名 称作 用rhu IFN1b（外用）病毒性角膜炎rhu IFN 1b乙肝、丙肝rhu I

20、FN 2a乙肝、丙肝、疱疹等rhu IFN 2a（酵母） 乙肝、丙肝rhu IFN 2b乙肝、丙肝、白血病等rhu IFN 2a（栓剂）妇科病rhu IFN 2b（凝胶剂）疱疹等rhu IFN 类风湿rhu EGF（外用）烧伤、创伤EGF衍生物烧伤、创伤rhu IL2癌症辅助治疗rhu IL2 125Ser癌症辅助治疗rhu G-CSF刺激产生白细胞rhu GM-CSF刺激产生白细胞、骨髓移植rhu EPO产生红细胞rhu GH矮小病FGF（外用）创伤、烧伤RSK溶血栓（心梗）抗IL28单抗乳膏剂银屑病人胰岛素糖尿病乙肝疫苗预防乙肝痢疾疫苗预防痢疾我国生物技术制药存在的一些问题（一）模仿为主，

21、缺乏创新，知识产权意识淡薄 在前几年，我国由于新药开发资金投入不足、知识产权保护不力，目前研制和生产的大部分生物技术药物都是跟踪西方已经开展的项目模仿而来，缺乏创新，这将潜伏巨大的危机。由于生物技术产品的技术含量高、资金投入多、知识产权比重大，是各国重点保护的品种。现在上市的产品很多随时面临被起诉的威胁，正在开发的项目也会因为知识产权的原因未上市而夭折。 高水平重复现象严重，目前我国近百家从事基因工程产品研究开发的单位，其中多数在同一水平上重复建设投资，缺乏技术和市场的垄断性，造成一种产品多家生产、多家销售、竞相压价、市场混乱的局面。我国生物技术制药存在的一些问题（二）大企业过于重视硬件建设，

22、技术创新能力不足 以前大的制药企业对生物制药产业的投资相当一大部分还是花费在硬件建设上，而对前期研究开发的投入严重不足。 其主要原因： 一方面，把传统医药产业的投资模式套在生物制药产业，以为开展项目就是该厂房、买仪器。 另一方面因为研究开发阶段的投入风险大、资金需要多、见效慢，企业领导在任期内很难见到绩效，所以导致投资主体不愿意投入。我国生物技术制药存在的一些问题（三）科研成果过于前沿，科研和产业脱节现象严重 科研单位研究目的是为跟进国际先进科技的发展，研究方向过多集中对几个热门品种上游技术的开发，而对下游基础研究的很少，能够实现产业化的项目就更少，导致与世界发达国家的差距更大，这种现象在前几

23、年尤为明显。 一个产品的上市是个系统工程，从基础研究到成熟技术形成到产品乃至最后变成商品上市获利，是有经营头脑的科学家和有科学头脑的企业家共同完成的，两者缺一不可。我国生物技术制药存在的一些问题 没有企业家介入的科研，只是一篇论文，一个成果，永远也变不成产品，产生效益。 没有科学家介入的企业，不可能拥有自主知识产权的、技术含量高的创新产品，企业就缺乏发展的原动力，必将被激烈竞争的市场所淘汰。 在国外，科研成果完成后，落到企业的研发中心进行进一步的开发、孵化，形成技术工艺后再规模化生产。 在我国两种脱离现象严重，缺少有科学头脑的企业家和有技术开发能力的企业将研究转变成技术工艺，使科研与生产有机连

24、接的过程脱节。与国际先进国家的差距基础理论：建国以来研制新药104种，创制的64种。33种创新药获国家发明奖，其中19种来自中草药。主要差距在分子生物学和生物化学。科技队伍：10000余人，力量分散。33个独立研究院所，5个直属重点所，高级研究人357人，中级628人。人员结构：化学70%，生物24.74%。美国35000人，日本15000人。科研经费：开发一种新药平均投入2.3亿美元，人均科研费12.5万美元，日本2261万日元，德国31万马克。中国总投入16亿元，直接科研人均5000-6000元。仪器设备：实验动物-GLP实验室-仪器设备化学试剂的质量棘手。中国生物制药产业低迷的原因市场容

25、量因素中国生物制药产业没有创新能力在美国，一个生物新药的研发需要1亿美元，这相当于我们40家生物制药公司注册资金的总和。现在我国生物药品利润太小，原因是同一品种过多企业生产，造成市场的过多竞争。而没有利润就没钱投入研发，结果只能是恶性循环。中国生物制药产业低迷的原因我国生物制药企业出现亏损的主要原因： 企业具有自主核心知识产权的产品不多，导致重复生产，大部分企业产业化水平依然不高。从根本上讲，这既与我国生物技术基础研究欠扎实、从事产业化的初、中、高级人才队伍弱小相关，也与我国医药行业的市场环境不够规范有关。国内生物制药的自主创新状况目前我国已产业化的21种基因工程药物和疫苗中只有3种拥有自主知

26、识产权，其它均为仿制产品。目前进入临床研究的生物技术药物，大多也是跟踪仿制国外的，真正意义上的原始性创新药物很少。由于缺少创新药物，加之知识产权保护未能跟上，导致一些药品的研制和生产严重重复。我国生物制药产业化发展的瓶颈我国包括生物技术企业在内的6000多家制药企业几乎都缺少自主的知识产权和开发类新药的能力，其中关键的因素是缺少高水平的创业者群体。 缺少良好的成果转化机制、风险投资机制、人才激励机制和税收优惠机制等政策和环境。计划经济体质所遗留的条块分割、部门封锁、重复研究、重复建设和发展的状况还没有得到根本的改变。缺少对无形资产的认知和认可，上下游技术脱节，融资渠道不畅、结构不合理，缺少完整的信誉和银行信贷系统，对知识产权的保护有特加强以及行业垄断和政府过多的干预。生物制药成果产业化出现“梗阻”缺人才 由于生物技术专业化程度非常高，因此在产业化过程中需要既熟悉企业管理、又懂产业的“双料人才”进行整体运作。缺诚信缺监督媒体缺意识科研投入意识和风险意识 生物技术是一门综合技能要求非常高的高新技术产业，在整个产业化过程中，它需要由一个拥有各种技能的高水平人才所组成的团队支撑，而不是一两个拥有某一技术的