口服给药定位控制释药系统及其在中药制剂中的应用

1、第一页，共一百二十三页。第二页，共一百二十三页。第三页，共一百二十三页。4.避免某些药物在胃肠生理环境下的灭活，尤其是某些在胃肠道有特定吸收位置的药物，或如蛋白质与多肽类药物，可制成结肠定位释药系统，使之成为可口服吸收的药物。5.提高胃肠道局部疾病的治疗效果。第四页，共一百二十三页。本次课程主要内容口服药物吸收生理过程口服胃部定位控制释药系统口服结肠定位释药系统其它口服迟释制剂介绍第五页，共一百二十三页。给药 药物 溶解 药学时相吸收分布靶部位（受体） 药物作 用蓄积 生物转化（代 谢）排泄 药代时相 临 床应用毒 副作用药效 时相第六页，共一百二十三页。 药物吸收过程 固体制剂崩解药物溶出生

2、物膜吸收 难溶性药物吸收限速过程第七页，共一百二十三页。 1.1胃肠道的组成 胃：肌肉质的囊，生理学角度将胃分为 门部、胃底部、胃体部和胃窦 （幽门）部等四部。其功能是将食团压碎、搅拌。 胃腺分泌粘液和胃液（盐酸和胃蛋白酶的混合物）将食物初步消化。 小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛 大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐. 1消化系统的基本组成和特点第八页，共一百二十三页。1.2 药物透过生物膜的能力（一）

3、 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式透过生物膜。（二）药物理化性质（解离度、脂溶性、分子量）、细胞外液pH值等影响其透过生物膜能力。（三） 改变药物的理化性质，应用制剂技术改善药物分布，提高药效。第九页，共一百二十三页。1.2.1生物膜的结构与性质（一）生物膜的组成： 磷脂质、蛋白质、少量糖类（二）生物膜的功能：物质转运、细胞融合、细胞 识别、细胞表面受体功能调节第十页，共一百二十三页。1.2.2 药物转运机制 被动转运 ：单纯扩散（有机弱酸、弱碱药物）、膜孔转运（水溶性小分子药物） 载体媒介转运：促进扩散、主动转运 膜动转运： 胞饮作用、吞噬作用第十一页，共一百二十三页。单纯扩散属被动

4、转运(passive transport)顺浓差、不耗能、不需载体、无饱和性、无竞争性 。 大多数药物通过此种方式转运，脂溶性高、解离度小、小分子药物易吸收。 离子障 (ion trapping) 非离子型药物可以自由穿透生物膜， 离子型药物则被限制在膜的一侧，第十二页，共一百二十三页。主动转运(active transport) 可逆浓度差进行、耗能、需载体、具饱和性、选择性和竞争性 人体重要的转运方式（K、Na、葡萄糖、氨基酸等），结构类似的药物易吸收。易化扩散( facilitated diffusion) 为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性和竞争性作用 氨基酸、单糖、某些高

5、极性药物易被吸收 第十三页，共一百二十三页。1.3 影响药物吸收的生理因素（一）消化系统因素 1.胃肠液的成分和性质胃 胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸，pH 低（ 13 ），面积小，药物崩解、分散、溶解、少量吸收第十四页，共一百二十三页。1.胃肠液的成分和性质小肠面积非常大：200平方米（皱壁 + 绒毛 + 微细绒毛）pH： 57 药物吸收的主要部位第十五页，共一百二十三页。1.胃肠液的成分和性质大肠面积小，吸收差，pH = 8.3 8.4第十六页，共一百二十三页。1.胃肠液的成分和性质胃： pH = 13 ， 有利于弱酸性药物小肠：pH = 57， 有利于弱碱性药物大肠：pH = 8.3

6、8.4pH影响药物稳定性（红霉素、）第十七页，共一百二十三页。1. 胃肠液的成分和性质胃肠道为类脂膜： 脂溶性高、分子型的药物易吸收，胃肠道的pH 受食物、疾病、药物影响，胃肠道中的胆碱、酶、粘蛋白 影响吸收，增加、降低、破坏药物。第十八页，共一百二十三页。2. 胃的排空和胃空速率胃的排空：胃内容物从幽门部排至小肠上部。胃排空速率：胃排空快慢。 胃排空速率：快药物进入小肠快药物吸收快起效快（止痛药） 胃排空速率：慢弱酸性药物胃内吸收主动转运药物吸收（VB2）酸性不稳定药物降解第十九页，共一百二十三页。3. 食物对胃排空的影响 延缓或减少药物吸收降低胃空速率吸收水分，延缓制剂崩解、药物溶出增加内

7、容物粘度，药物扩散速度增加药物降解的可能 促进药物吸收主动转运、吸收部 位特异性药物（VB2）难溶性药物（脂肪类食物促进胆汁分泌）第二十页，共一百二十三页。4. 肠内运行小肠的固有运动(节律性分节运动、蠕动、粘膜与绒毛运动）可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。某些药物可影响肠道运行速度 使速率（阿托品、普鲁本辛），药物吸收 使速率（灭吐灵），药物吸收第二十一页，共一百二十三页。（二）循环系统因素1. 胃肠道血流速度 对吸收为血流限速型的药物影响大（高脂溶性药物、膜孔转运药物） 血流量可影响胃的吸收速度（饮酒同时服用苯巴比妥，吸收量

8、） ； 对小肠吸收影响不明显。2. 肝首过效应 使药物进入体循环前在肝药酶作用下产生生物转化，被降解而失活。3. 淋巴循环 无首过效应，流速慢，吸收差，但大分子药物易进入被吸收 第二十二页，共一百二十三页。1.4 影响药物吸收的物理化学因素 （一） 解离度 非离子型药物易透过生物膜 弱酸性药物在胃中，弱碱性药物在小肠中有利于吸收弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，易扩散。在酸性环境中解离型多，不易扩散。易由碱侧入酸侧 ，平衡时酸侧药物浓度大于碱侧。弱酸性药物在酸性中非解离型多，易扩散。在碱性中解离型多，不易扩散。易由酸侧入碱侧，平衡时碱侧药物浓度大于酸侧。 弱酸、弱碱易受生理pH变化的影响。强酸

9、、强碱、极弱的酸、碱不易受生 理pH变化的影响。 第二十三页，共一百二十三页。（二）脂溶性评价药物脂溶性大小的参数：油/水分配系数（Ko/w)药物脂溶性 , 吸收 药物脂溶性 , 难以从类脂膜中游离出来，吸收（三）溶出速度与粒子大小，晶型等有关第二十四页，共一百二十三页。 第二节 口服给药胃部定位控制释药系统 是一类能通过黏附、漂浮及膨胀等作用定位（滞留）于胃内释放药物的口服定位释药系统，又称胃内滞留给药系统。增加药物在胃或十二指肠的吸收程度、降低毒副作用、稳定血药浓度、减少服药次数、有利于提高药物生物利用度的片剂。它一般可在胃内滞留达56小时。概念第二十五页，共一百二十三页。缓释制剂（sus

10、tained-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。控释制剂（controlled-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。第二十六页，共一百二十三页。二、实现缓释的方法 1. 控制溶出速度可以用降低药物溶出的方法制成缓释、控释制剂

11、。例如将药物制成适当的盐或其他衍生物，用缓慢溶解的材料包衣，与慢溶解材料混合以其为载体制成骨架片剂。包衣包括片剂包衣与小丸包衣，包制不同厚度，就能得到不同速度的产品。溶出过程服从Noyes-whitney方程，即 式中，dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表面积；Cs为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。这类药物制剂二大类，一为慢溶材料的包衣产品，一为慢溶解材料的骨架产品。 第二十七页，共一百二十三页。二、实现缓释的方法2. 控制扩散速度扩散系统是药物扩散速度依赖通过惰性膜的扩散作用。扩散系统又可分为通过包衣膜扩散（贮库型）（reservoir devices）与通过骨架扩散（骨架型

12、）（matrix devices）。（1）通过包衣膜扩散（贮库型） 药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。扩散过程，可用Ficks第一定律来描述： 式中，dM/dt为释放速度，A为面积，D为扩散系数，k为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度， 为膜内外药物的浓度差。此种系统的优点为可以达到零级释放。第二十八页，共一百二十三页。二、实现缓释的方法（2）通过骨架扩散（骨架型） 骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuch

13、i方程。 式中，Q为单位面积在时间t的释放量，D为扩散系数，P为骨架中的孔隙率，S为药物在释放介质中的溶解度，为骨架中的弯曲因素，C为药物在骨架中的含量。此类制剂易于制备，而且高分子量的药物也可应用，但不易达到零级释放，控制扩散骨架系统的制剂如Abbtt厂生产的Ferro-Gradumet（硫酸亚铁）。第二十九页，共一百二十三页。二、实现缓释的方法3. 利用溶蚀作用(Erosion) 溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。 式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，是球形或圆筒形的半

14、径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。第三十页，共一百二十三页。下列类型药物适于制备缓释、控释制剂： 抗心律失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组织胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、KCl等。 浓度依赖型抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，原则上不宜制成缓释制剂。个别药物制成缓释、控释制剂，严格控制适应症，属特殊情况。第三十一页，共一百二十三页。传统缓释/控释制剂的优缺点特点较好的控制药物从系统中释放，释放时间可超过10h以上维持给药间隔期间恒定有效的血药浓度

15、，降低毒副作用药物生物利用度相对不高，在5070之间不足滞留时间短吸收时间短，许多药物未被释放、吸收已通过吸收部位不适合需要直接作用于胃粘膜的药物 如抗幽门螺旋杆菌、抗溃疡药，需长时间作用于粘膜不适合吸收窗较窄的药物 如仅在小肠上段吸收的药物，吸收时间短第三十二页，共一百二十三页。口服药物吸收生理过程及药物剂型胃肠内药物吸收生理过程吸收部位表面积滞留时间血流量吸收量总吸收时间胃小1h左右小少2-3h（3-4h）小肠十二指肠空肠回肠较大1-2h（2-3h）大较大大大大血药浓度时间最低有效浓度最小中毒剂量普通制剂缓释制剂第三十三页，共一百二十三页。1.胃内滞留制剂的定义及开发意义定义： 是一类能延

16、长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂 开发意义： 增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本第三十四页，共一百二十三页。胃内滞留型制剂在胃内的停留时间较一般制剂长(通常4 h)，通过制剂中聚合物的作用缓慢释放药物，从而提高药物的生物利用度特点第三十五页，共一百二十三页。胃内滞留制剂的适用范围适于制备胃内滞留制剂的药物 抗溃疡药：雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑胃内起局部作用的药物 抗幽门螺旋杆菌药：阿莫西林胃部吸收的酸性药物：阿司匹林吸收部位在小肠上端的药物：维生素B2因肠道pH过高而

17、溶解度降低的药物：呋喃苯胺酸不宜制备胃内滞留制剂的药物胃肠道各段均吸收良好的药物、酸不稳定药物第三十六页，共一百二十三页。第三十七页，共一百二十三页。2.胃内滞留制剂的分类胃内滞留制剂胃内漂浮型生物粘附型生物非特异性生物特异性胃滞留-漂浮型阻塞型高密度型体积膨胀型胃内伸展型漂浮|生物粘附协同型第三十八页，共一百二十三页。2.3 胃内漂浮型滞留系统 是指根据流体动力学平衡（HBS）原理设计，口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，该制剂于胃液中呈漂浮状态。 第三十九页，共一百二十三页。胃漂浮片片剂密度小于胃液，给药后漂浮在胃液上，延长胃中停留时间，随片剂缓慢溶蚀而释药。如盐酸二甲双胍缓释片第四十

18、页，共一百二十三页。胃内漂浮型1968年，Davis设想出密度小于1.0g/cm3的药片理论基础：流体动力学平衡原理特征： 密度小于胃内容物 形成连续的凝胶屏障 药物储库缓慢释放药物研究剂型： 片剂、胶囊、中空微球 服用胃液 药物 亲水凝胶 附加剂释放药物凝胶膨胀，形成一层凝胶屏障第四十一页，共一百二十三页。HPMC、EC、MC、HPC、HEC、CMC、CMC-Na、PVP、PVA、亲水凝胶骨架材料可溶性或不溶性海藻酸盐、果胶、洋槐豆胶、金合欢胶、罗望子胶、黄原胶和琼脂等。第四十二页，共一百二十三页。附加剂助漂剂即疏水且相对密度较小的单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蜡、硬脂酸等，但用量太大会

19、影响药物的释放 发泡剂即一些碳酸盐与枸橼酸联合使用，遇胃酸，产生CO2气体，并包被于表面凝胶层，有助于减轻制剂密度，增加漂浮力； 致孔剂或阻滞剂 :乳糖、 甘露醇、PVP、PEG 或丙烯酸树脂等 调节流动性及可压性 : 微晶纤维素或微粉硅胶 但应控制加入量，以防 影响制剂漂浮 第四十三页，共一百二十三页。胃内漂浮型非泡腾型(特点：自身密度小于胃内容物) 组成：主药 亲水性聚合物(羟乙基纤维素、海藻酸钠等) 低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蜡) 调节药物释放材料(乳糖、丙烯酸树脂) 微球/非微球制剂 释放时间可延长至24h 生物利用度比值1.4 消除半衰期比值6 中空材料：聚碳酸酯药物：呋塞米J C

20、ontrol Release, 2002, 79(1-3): 71-79第四十四页，共一百二十三页。胃内漂浮型泡腾型(特点：遇胃酸产生气体) 组成：主药 亲水性凝胶(羟乙基纤维素、壳聚糖等) 起泡剂(碳酸氢钠、柠檬酸、酒石酸)气室层（碳酸氢钠）海藻酸钙、PVA产生CO2Int J Pharm, 1998, 174: 47Int J Pharm, 1998, 174: 55海藻酸钙影响其漂浮性能因素：1）气室2）PVA膜的孔隙度和含量含量大，分子量大，漂浮性能强PVA含量5最佳体内滞留时间：1）空腹：1h2）1次进餐：5h3）多次进餐：9h第四十五页，共一百二十三页。胃内漂浮型泡腾型(特点：遇胃

21、酸产生气体)聚氧乙烯、羟乙基纤维素、碳酸钙气体生成层聚氧乙烯、四环素、甲硝唑缓释层速释层铋剂三层漂浮制剂：治疗胃溃疡1）遇胃酸生成CO22）速释层：迅速释放铋剂，抑制胃酸分泌3）缓释层：缓慢释放抗生素，抑制Hp菌，达6-8hJ Control Release, 1999, 57: 215第四十六页，共一百二十三页。理想的HBS型胃内漂浮缓控释给药系统应具有以下特征： 骨架必须具有一定的强度以形成连续的凝胶屏障；必须维持制剂的密度小于胃内容物密度；骨架溶蚀必须缓慢以维持药物贮库作用。 第四十七页，共一百二十三页。适合制备HBS型胃内漂浮缓控释给药系统的药物因肠道pH太高而溶解度降低的药物如吠喃苯

22、胺酸；主要于胃内发挥作用的药物如抗酸药；在小肠上部有特殊吸收部位的药物如维生素B2；主要从胃部吸收的许多酸性药物；需要控缓释的大多数药物（旨在改善生物利用度）。但胃内不稳定或刺激性太大的药物不宜设计成胃内滞留型制剂。 第四十八页，共一百二十三页。影响漂浮性能的因素 材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响 第四十九页，共一百二十三页。缓释片释放行为的分析:将释放量的百分率对时间分别按:零级（Mt/M=kt）、一级（Mt/M=1-e-kt）、Higuchi（Mt/M=kt1/2）非发泡漂浮系统符合此模型。 Ritger-pepper方程（Mt/M=ktm）拟和，用相关系数

23、判断其释放机制（M为完全释放时的药量，Mt为t时刻的累积释放量）.第五十页，共一百二十三页。2.4 胃内膨胀型滞留系统 胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中释药的给药系统。膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。第五十一页，共一百二十三页。胃内伸展型1974年，Laby研制出一种可伸展剂型用于治疗牛胃气胀早期系统所用弹性材料为：聚酰胺、聚氯乙烯 特点：弹性材料记忆保持时间短，在储存过程中对系统施加的压力降低其弹性 ，无法伸展到预期的大小近期系统所用弹性材料为：聚亚胺酯、聚已酸内酯 特点：弹性材料在熔点以下呈交联的晶体结构，熔点以上是不定型结构，具有长久记

24、忆 第五十二页，共一百二十三页。胃内伸展型A 记忆材料（聚亚胺酯）B 可溶蚀材料（降解速率决定制剂的滞留时间） C 连接部分IIII：将AB熔点以上伸展折叠，冷至室温定型，装胶囊II：进入胃后,胶囊溶解,整个系统伸展，无法通过胃幽门III:当药物在胃内释放完毕,连接在记忆材料上的可溶蚀辅料溶蚀,整个系统变小,并通过胃幽门被排空IIIEU：0415671 , 1991-03-06第五十三页，共一百二十三页。胃内伸展型A 滞 留 臂：纤维带纤维带材料：蚕丝蛋白、醋酸纤维素，弹性好，不伤害胃壁，有韧性，保持释药过程中系统完整性B 储 药 器C 控释药片：格列吡嗪，滞留24h服用前：圆饼型服用后：呈螺

25、旋状臂散开释药后：纤维带从核上脱落,变软,溶解,从胃中排出第五十四页，共一百二十三页。胃内体积膨胀型US:6120803,2000-09-19服用前服用后A水凝胶：可吸水膨胀B树脂：水不溶性带状材料吸水降解断开1231 服用后，吸水膨胀，释放药物2 聚合物缓慢降解3 断开，形成小碎片，排出第五十五页，共一百二十三页。胃滞留-漂浮型制剂存在问题胃漂浮型制剂的问题材料性质：膨胀速度慢；膨胀体积小；机械强度差 机体本身的影响： 患者应不断大量饮水，顺应性降低 受机体状态（进食和禁食）影响大胃内陼塞型制剂的问题体积大，韧性相对较差，影响整个胃内容物的排空机制边缘应较钝，以免损伤胃粘膜降解应适当的加快（

26、不因为在胃内滞留时间长而导致组织损伤；剂量较大时，累积滞留可能造成生命危险） 第五十六页，共一百二十三页。为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在临床使用前应具备如下条件： 系统应尽量不影响胃的蠕动； 系统边缘应较钝，以免损伤胃黏膜； 系统不会因其在胃内滞留时间较长而导致组织损伤。 为避免组织损伤，系统降解应适当加快。 第五十七页，共一百二十三页。该类给药系统希望把药物结合在胃粘膜或上皮细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的 。基本机制：聚合物同粘膜通过静电吸引或由于水化形成氢键而相互结合。实验结果表明阴离子型聚合物的结合能力高于中性及阳离子型聚合物。由于胃内特殊的生理环境（胃液呈酸性，胃粘膜厚且总处于

27、更新之中），使得这种给药系统可行性较小。2.5 胃壁黏附型滞留系统第五十八页，共一百二十三页。2.6 漂浮-生物粘附协同型生物粘附定义 某些材料与生物粘液或粘膜上皮细胞发生相互作用而产生粘着能力,将药物与适宜载体制成制剂通过人体一些粘膜部位给药吸收，发挥局部或全身治疗作用理论基础 胃粘膜表面厚度约40300m的粘液层 粘液中的粘蛋白带电荷 通过氢键、离子键等与载体材料 发生粘附作用胃粘膜粘液凝胶层微球材料表面电荷生物粘附的基本原理.国外医学药学分册，1986，6：367第五十九页，共一百二十三页。生物黏附片第六十页，共一百二十三页。漂浮-生物粘附型制剂的常用剂型剂型体积表面积漂浮力粘附时间释药

28、速率体内影响单元剂型(片剂)大小弱短局部浓度过高大多单元剂型(微球）小大强长速率可控增加吸收小第六十一页，共一百二十三页。漂浮-生物粘附协同型漂浮-生物粘附微球的优点（以治疗胃内Hp菌感染为例）足够液体胃蠕动液体减少胃排空粘液更新胃内有足够液体，微球漂浮并不断释放药物药物抑制或杀死粘膜上的Hp菌液体不断被机体代谢，减少，微球不能上浮，随胃蠕动下移微球粘附于粘膜表面，进一步延长滞留时间，释放药物微球被胃排空，并随粘液的更新，与胃粘膜脱落，移至小肠微球粘附于小肠壁，释放药物,吸收入血，随血液循环作用于粘膜第六十二页，共一百二十三页。漂浮-生物粘附微球的制备分散型包衣型特点：漂浮材料、粘附材料和药物

29、分散在 微球中，粘附材料溶胀与粘膜发生 粘附缺点：粘附材料过度膨胀脱落脱落材料后 微球快速释放药物 引入粘附材 料，药物包封率低 特点：用粘附材料将制备好的微球包衣 粘附材料不影响药物的包封率减少 药物爆释缺点：粘附材料过度膨胀脱落有时引入 交联剂，对机体产生一定的副作用第六十三页，共一百二十三页。漂浮-生物粘附协同型时间研究者粘附材料模型药物滞留/漂浮性能体外释放性能血药浓度2001Tomofumi Y日乙基纤维素/壳聚糖布洛芬2h，滞留50较平稳2002Umanma RB印度Eudragit/卡波姆AHA飘浮时间12h1h，粘附力1.8N10h ，释放10-802002Radi H美壳聚糖

30、/TPP四环素3h，释放702003Umanma RB印度Resin/羟丙纤维素AHA飘浮时间12h3h，粘附量7010h ，释放60-902003Radi H美壳聚糖/TPP四环素10h，滞留106h，浓度20g/ml2003Preda M 罗马尼亚 明胶/聚丙烯酸/戊二醛oxprenolol6h，释放50-90较平稳第六十四页，共一百二十三页。生物粘附材料 按其来源不同可分为： 1.天然粘附材料 2.半合成粘附材料 3.合成粘附材料 三大类第六十五页，共一百二十三页。粘附机理 胃肠道粘膜表面的上皮细胞能分泌一种主要含糖蛋白的粘液，不同的粘膜所分泌糖蛋白的量及其分子量稍有差异。糖蛋白的寡聚糖

31、侧链约为63，其余为蛋白内核，分子中有酸性基团，在pH2.6的环境中酸性基团发生离解，分子中的离子及极性基团是电性吸引的粘附作用发生的物质基础。第六十六页，共一百二十三页。天然粘附材料 常用的有：多糖类物质果胶、壳聚糖、葡萄糖、海藻酸盐、岩藻糖胺、硫酸软骨素、植物凝血素；明胶、淀粉；植物凝集素等。 天然粘附材料特点： 生物相容性好、毒性低， 有些天然材料还具有生物降解性。第六十七页，共一百二十三页。因为它们都含有起粘附作用的活性基团，如羟基、羧基、羰基或氨基等，可与粘液糖蛋白以氢键结合。天然的多糖类物质具有生物粘附作用？第六十八页，共一百二十三页。 常用的有：纤维素的衍生物以及天然材料衍生物，

32、如：羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲纤维素(HPMC)及羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲壳素及衍生物等。 特点： 来源广、成本低、具有生物惰性。半合成粘附材料第六十九页，共一百二十三页。纤维素衍生物和粘液糖蛋白之间存在：氢键、范德华力、疏水键等可导致生物粘附。纤维素衍生物具有生物粘附作用？第七十页，共一百二十三页。甲壳素是一种多聚氨基糖，分子中的氨基、羟基，与粘液的糖蛋白形成氢键而粘附。甲壳素及衍生物具有生物粘附作用？第七十一页，共一百二十三页。 是以聚甲基丙烯酰胺或聚丙烯酸为主干的聚合物。 目前以卡波姆应用最广。卡波姆是丙烯酸与烷基蔗糖交联聚合而成，按其聚合度和比例的差异可分为多种型号，如卡

33、波姆940、1342、934p等，其中以卡波姆934p毒性最小，应用最广。 特点： 合成粘附材料成本低,有统一的质量标准。合成粘附材料第七十二页，共一百二十三页。 卡波姆的生物粘附能力主要来自分子中的 羟基、羧基及表面活性作用。 由于卡波姆的粘附力太强，有时能损伤粘膜表面，所以卡波姆宜和其他材料混合使用以便调节其粘附强度卡波姆具有生物粘附作用？第七十三页，共一百二十三页。目前存在的问题研究分析1 体外模拟 飘浮时间8h，粘附滞留量80(1h内，研究时间短) 药物释放过快(10h)不被机体利用2 体内 滞留时间短、滞留量小 血药浓度或病灶区药物浓度的检测3.中药胃内滞留制剂当前存在的主要问题 立

34、题依据、药效物质基础、体内与体外释药过程、前处理和成型工艺、质量评价。需考虑中药成分的多样性与特殊性 第七十四页，共一百二十三页。拟解决办法进一步控释体外药物释放时间及释放量，尝试多层控释膜的研究延长漂浮时间同时增强粘附功能，以延长药物体内滞留时间 漂浮材料：纤维素类（与药物一起构成内核） 粘附材料：带正电荷多糖等（外壳），与体内带负电荷的粘液层相粘附第七十五页，共一百二十三页。口服结肠迟释制剂(oral colon delayed-relase preparations)亦称结肠定位给药系统(oral colon-specific drug delivery systems，OCDDS)，通

35、过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，而在人体结肠释放药物发挥局部或全身治疗作用。第三节.口服结肠定位释药系统第七十六页，共一百二十三页。结肠部位的特点是：它比胃与小肠转运时间长而酶活性较低，可以使药物具有较高的生物利用度，且可延长药物吸收时间，哮喘、高血压等有一定意义；结肠释药对治疗结肠局部病变（如Crohn氏病、溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等）特别有效；而在胃肠道上段易降解的肽类和蛋白质类药物，均可制成口服结肠迟释制剂使用。第七十七页，共一百二十三页。按照释药原理，OCDDS可大致分为以下几类，利用时滞效应设计的OCDDS；利用胃肠道pH差异而设计的OCDDS ；综合时滞

36、效应及胃肠道pH差异设计的OCDDS 利用结肠特殊酶系设计自调式OCDDS利用结肠压力设计的OCDDS 。利用结肠的特异细胞株设计自调式的OCDDS 分类第七十八页，共一百二十三页。 利用口服药物达到结肠的时间(5-12h)，即利用时滞效应设计，但因在结肠停留的时间受到食物的影响，最好对食物加以控制； 或者同时采用pH敏感材料或对结肠有粘附性的材料，才能取得较好效果。时滞释药型第七十九页，共一百二十三页。时间依赖给药系统大量研究表明,尽管胃排空变异很大,不崩解的固体制剂如微丸、片剂的小肠转运时间相对稳定在(31)h.应用这一特点,在制剂外包一层疏水性或亲水性的溶蚀层,控制溶蚀层的厚度,使药物离

37、开胃34h后释放药物,能够达到把药物传递到结肠的目的.第八十页，共一百二十三页。第八十一页，共一百二十三页。实例齐美玲等用替硝唑作为模型药物,制备了具有亲水辅料羟丙基甲基纤维素(HPMC)和疏水性辅料(EC)等的干压包衣层与肠溶型欧巴代进行包衣的结肠迟滞制剂.试验显示,HPMC黏度增加使药物释放滞后时间延长,但高黏度HPMC会导致药物释放无明显突跃点.利用-闪烁扫描法对人体释药部位进行研究,表明该制剂在升结肠处释药,结肠定位释药效果得到证实第八十二页，共一百二十三页。第八十三页，共一百二十三页。 通常消化道中胃的pH为0.91.5，小肠为6.06.8，结肠为6.57.5。利用在高pH环境下才溶

38、解的聚合物如聚丙烯酸树脂包衣，可使药物在较低pH环境的胃、小肠部位不释放，从而实现结肠定位给药。 因为胃肠道pH或药物在胃肠道内的运行时间存在个体差异，单凭pH敏感来设计不太可靠，通常可以与时滞型结合，以便提高结肠释药的效果。pH依赖型第八十四页，共一百二十三页。丙烯酸树脂(eudragit(L)S)是一类无毒、价廉及pH敏感的聚合物,作为OCDDS有很好的应用前景.有学者对壳聚糖进行人工改造,半合成琥珀酸-壳聚糖及邻苯二甲酸-壳聚糖,体外实验表明两种材料均可阻止药物在胃的酸性环境中释放,改善药物在碱性环境中的释放,可作为OCDDS的材料.醋酸纤维素酞酸酯(CAP)作为包衣材料.第八十五页，共

39、一百二十三页。实例：利用胃肠道pH差异而设计的OCDDS张纪兴等以甲硝唑为模型药物,用丙烯酸树脂采用液中干燥法制备微囊,用体外溶出试验考察其结肠定位释放效果,试验显示,所制备的片剂在0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液中几乎不释放,而在pH7.5磷酸盐缓冲液中30min的平均累计释放量为82.13%.杜佳丽等以eudragitS100等材料制备了pH控制的结肠定位给药微囊,实验表明,微囊的体外释放特性具有结肠定位释药的特征.第八十六页，共一百二十三页。虽然药物在胃肠的转运过程中胃的排空时间在不同情况下有很大差异,但通过小肠的时间相对稳定,平均约为4小时.另外胃肠的PH除在胃中PH较

40、低外,在小肠和结肠的PH差异较小,由于结肠细菌的作用以及在病理情况下可能出现结肠比小肠还低的情况,所以单纯利用时滞效应或PH差异设计的OCDDS难以达到设计的目的,可能出现药物不能到达结肠或药物根本不能释放的情况.第八十七页，共一百二十三页。实例 综合时滞效应和PH差异设计的OCDDS综合时滞效应和PH差异设计的OCDDS较有发展前途,为比较合理的构思,它具有工艺相对简单,给药受胃肠道环境影响相对较小等优点.Ishibashi等制成的一种特殊胶囊即利用该构思,胶囊外层依次包以eudragitE,亲水性聚合物HPMC,最外层以eudragitL包衣,此胶囊在胃液中10h不崩解,在pH6.8的人工

41、肠液中2.5h后开始崩解,1.5h崩解完全,即恰好到达结肠,152Sm-闪烁也显示药物到达结肠.李妍等17制备pH依赖和时间双重控制的4-氨基水杨酸结肠定位给药系统,并考察其体外释药行为.结果表明,该系统在0.1mol/L盐酸中2h无药物释放,在pH6.5磷酸盐缓冲液中12h几乎不释放,在pH7.0和pH7.4时呈缓慢释放,且pH越高,释药时滞越短,肠溶层厚度的增加可延长释药时滞,12h内释药完全.第八十八页，共一百二十三页。第八十九页，共一百二十三页。 利用某些只能在结肠部位特有的微生物产生的酶的作用下降解的聚合物，而实现结肠定位释药的给药系统称为酶解型结肠定位释药系统。 酶解型第九十页，共

42、一百二十三页。作用机制结肠内有大量的细菌，细菌可占固体总量的20%30%，某些细菌可产生-葡萄苷酸酶、-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等物质。许多高分子材料如果胶、瓜尔胶、偶氮类聚合物和-环糊精、-环糊精、 -环糊精等在结肠被这些酶所降解。这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解。第九十一页，共一百二十三页。偶氮聚合物：是一种含有氮氮双键类材料，只有在结肠细菌偶氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解，是结肠靶向给药系统的适宜材料。 多糖类：如葡聚糖、壳聚糖、环糊精、直链淀粉和果胶等。酶解型结肠定位给药系统常用的材料 第九十二页，共一百

43、二十三页。酶解型给药系统此类结肠给药系统是利用结肠中的偶氮还原酶、多糖酶以及糖苷酶等,许多高分子材料在结肠被这些酶所降解,而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠、由于相应酶的缺乏不能被降解.当以高分子物质为载体制成的药物制剂通过结肠时,使载体降解,达到靶向释药的目的.国外在利用天然多糖类化合物。与人工合成偶氮聚合物作为OCDDS系统载体方面做了大量工作，在国内只有少量关于多糖类化合物,如直链淀粉、果胶、壳聚糖作为载体的报道，而对人工合成偶氮聚合物作为OCDDS载体报道很少. 第九十三页，共一百二十三页。张瑜等用魔芋胶即从魔芋中分离提纯得到的一种葡甘露聚糖作为载体材料制备OCDDS,但在对其进行

44、体外释放评价时,常用介质(如PBS)无法准确反映其释放特性,应根据其药物释放机制,选择可有效模拟体内结肠环境的释放介质,目前国内外未见相关报道.第九十四页，共一百二十三页。 压力控制型释药不仅依赖于胶囊的大小、包衣的厚度和高难的制药技术，而且依赖于人体结肠内压力。 在人体正常的24昼夜节律下，结肠内压力受各种生理条件因素影响变化很大，导致药物释放个体差异较大，不能确保药物预期内释放。压力控制型第九十五页，共一百二十三页。压力控制给药系统由于结肠内大量的水分和电解质被重吸收,导致肠内容物的黏度增大,当肠道蠕动时对物体产生较大的直接压力,使物体破裂,依此原理设计了压力控制型胶囊。第九十六页，共一百

45、二十三页。第九十七页，共一百二十三页。实例即将明胶胶囊的内表面涂上水不溶性的EC,EC层的厚度调整至约40um,药物用聚乙二醇溶解后注入.口服后明胶层溶解,EC球在体温下熔化,在胃上部,由于蠕动均匀,含水量高,EC有足够的流动性,不受肠压影响;系统到达结肠后,由于肠压的增大,EC球不能耐受这一压力而崩解释药.将5-ASA作为模型药物制成压力控制型系统后给予犬口服,实验显示,经3-5小时后药物出现于体循环中,恰好与药物到达结肠的时间相符.第九十八页，共一百二十三页。上述所举的结肠定位释药系统,都会受到食物和胃肠道环境的影响,引起重现性差的问题.微生物酶对食物、药物和环境因素更加敏感,肠蠕动引起肠

46、腔压力增大的重现性和高压力状态的持续时间研究的较少,所以酶控型和压力触发型结肠定位给药系统的重现性问题更为突出.第九十九页，共一百二十三页。一种口服结肠定位释药中药制剂工艺研究及质量评价的研究实例：溃结康结肠靶向微丸张亚军,李江英,郑杭生.溃结康结肠靶向微丸控释衣膜处方优化J中国医院药学杂志,2010 ,30 (5 ),388-391第一百页，共一百二十三页。溃结康结肠靶向微丸处方由黄芩、白芍和甘草组成, 经提取纯化得到有效组分( 黄芩提取物中黄芩苷 85% , 白芍提取物中芍药苷 40% , 甘草提取物中甘草酸 50% ) 辅料微晶纤维素、交联聚维酮等制成素丸, 外包pH 依赖控释衣膜制备而

47、成, 用于治疗溃疡性结肠炎。因人体消化道小肠末端pH( 可达7. 5 8. 0) 最高, 故高pH 溶解材料有潜在的结肠专属释药能力, 如丙烯酸树脂EudragitS，Eudragit L。第一百零一页，共一百二十三页。包衣微丸的制备Eudragit S100 包衣液的配制 用95% 乙 醇溶胀、溶解Eudrag it S100 粉末, 再加入增塑剂和25%滑石粉, 搅拌均匀, 配制成聚合物浓度5%的包衣溶液。第一百零二页，共一百二十三页。包衣方法用流化床以底喷方式进行包衣。取载药小丸70 g 加入流化床中, 喷嘴直径为0. 5mm, 进风温度38 e , 小丸温度32 e , 喷气压力为0.

48、 15 MPa, 喷液速率为1 mL/min-1。在包衣过程中, 用磁力搅拌器持续搅拌包衣液。包衣完成后流化干燥5 min。将少量滑石粉拌入上述包衣后所得 的小丸中, 放入浅盘, 置50 烘箱中2 h。第一百零三页，共一百二十三页。释放度测定按中国药典2005 年版二部附录X C 溶出度测定法第二法装置。取适量微丸, 置于37 的介质900 mL 中, 转速为100 r/min-1 , 于指定时间分别取样5 mL, 同时补充等量同温介质,用0. 45 Lm微孔滤膜过滤, 取续滤液注入液相色谱仪, 计算释放度。第一百零四页，共一百二十三页。中国药典2005 年版二部附录XIX D 缓释、控释和迟

49、释制剂指导原则, 0. 1 mol/L HCl、pH6. 8 PBS 和pH 7. 5 PBS( 含0. 1% Vc) , 分别作为0 2 h, 2 5 h 和5 h 至结束的释放介质, 模拟胃肠释放的pH 环境, 以考察包衣微丸的释药情况。变换介质的方法是: 在前一介质实验结束后, 将介质倾出, 然后加入同体积的37 的后一种介质, 继续进行释放实验, 每次变换在5 min 内完成。第一百零五页，共一百二十三页。增塑剂种类的影响 合适的增塑剂可提高包衣材料的成膜能力, 降低包衣聚合物的玻璃化温度, 改善衣膜对底物的黏附状态, 有利于形成完整的薄膜。以聚乙二醇6000( polyethylen

50、eg lycol 6000, PEG6000) , 癸二酸二丁酯( dibuty lsebacate, DBS ) 和柠檬酸三乙酯( triethy l cit rate,T EC) 为增塑剂, 用量均为包衣材料聚合物固含物10% , 比较它们分别对药物释放的影响。结果如图1 所示。第一百零六页，共一百二十三页。A.PEG6000; B. DBS; C. TEC第一百零七页，共一百二十三页。增塑剂用量对药物释放的影响 同一包衣材料, 增塑剂用量不同, 所得包衣膜的性质不同。若增塑剂用量太少, 不能破坏大分子链间形成的交联结点, 则有可能会形成不完整或不连续、不光滑的衣膜。若用量过大, 由于聚合物薄膜太软, 则会引起包衣制剂的聚集、粘连, 影响包衣操作。本处方以T EC 为增塑剂, 其设计用量分别为衣膜聚合物Eudragit S100 粉末用量的5%、1 0% 和15% , 来考察增塑剂用量对制剂释药行为的影响规律。结果如图2 所示。第一百零八页，共一百二十三页。A.T E