作用血液系统药物课件

1、作用于血液系统药物 一、抗贫血药二、影响凝血过程的药物 抗凝血药 1.抗凝血过程药：肝素、香豆素类 2.抗血小板药：阿司匹林等 3.纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶等 促凝血药：维生素K等主要内容抗贫血药（antianemia drugs）贫血（anemia） 指外周血液在单位体积中的血红蛋白浓度、红细胞计数和（或）红细胞压积低于正常最低值。在我国，以下情况均可诊断为贫血： 贫血是一个症状，而不是一个独立的疾病，多种原因可引起贫血贫血分类按病因分类红细胞生成红细胞破坏失 血溶血性贫血再障：骨髓造血功能抑制缺铁性贫血：Hb生成障碍巨幼细胞贫血：DNA合成障碍月经过多、痔出血、钩虫病铁+原卟啉正铁血

2、红素+珠蛋白血红蛋白铁正铁血红素血红蛋白小细胞低色素性贫血发病机制吸收 口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收，受多种因素的影响：胃酸、维生素C及食物中的还原物质（果糖、半胱氨酸等）促进铁的吸收；胃酸缺乏或缺铜等妨碍铁的吸收。成人每天需补铁量为1mg，一般食物中铁的吸收率为10%，故食物含铁1015mg即可 转运 亚铁吸收入血后，氧化为高铁，并与血浆中 转铁蛋白结合成铁蛋白，输送到各储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白 体内过程转铁蛋白受体铁-转铁蛋白复合物幼红细胞肠黏膜cell去铁蛋白铁蛋白Fe 3+转铁蛋白铁-转铁蛋白复合物2Fe 3+血液2Fe 3+2Fe2+骨 髓转

3、铁蛋白摄入不足而需要增加消耗过多吸收不良慢性失血胃,十二指肠 切除术后妊娠,哺乳妇女婴幼儿缺铁原因治疗缺铁性贫血 种类口服铁剂：注射用铁：硫酸亚铁、富马酸亚铁、枸橼酸铁铵仅限于严重贫血而不能口服者右旋糖酐铁山梨醇铁肌内注射及静脉注射肌内注射临床应用消化道刺激症状：恶心、腹痛、腹泻等便秘、黑粪：与H2S结合，减少对肠道刺激解救：急性中毒：1g，坏死性胃肠炎、休克、呼吸困难 磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃； 去铁胺灌胃结合残存的铁不良反应巨幼红细胞性贫血:大细胞贫血缺乏DNA合成受阻DNA / RNA比率幼红细胞分裂停滞巨幼红细胞性贫血VitB12叶酸(在幼红细胞的发育成熟过程中，细胞核的存在对于细胞分裂

4、和合成Hb有着重要的作用，合成细胞核的主要构成物质DNA，必须有VitB12，叶酸作为辅酶)叶酸的结构对氨苯甲酸喋啶核谷氨酸RN510甲烯THFA叶酸的作用（氨基酸、嘌呤和DNA合成）THFANADPH+H+NADP +甘氨酸丝氨酸DHFA（二氢叶酸）dTMP（脱氧胸腺嘧啶核苷酸）dUMP（脱氧尿嘧啶核苷酸）(1)(3)(2)DNA（1） dTMP 合成酶；（2）DHFA还原酶；（3）丝氨酸转甲羟基酶维生素B12 由一个可连接在核苷酸上的中心钴原子的卟啉状环组成，广泛存在于动植物中 动植物均不能合成VitB12，全部来源于微生物合成 体内储存多（35 mg），储存于肝中，停止摄取5年才会引起巨

5、幼红细胞贫血VitB12体内过程恶性贫血：胃粘膜萎缩所致内因子缺乏而使VitB12吸收障碍所致吸收：必须与胃壁细胞分泌的内因子结合才能免被消化，在远端回肠高度特异的转运受体介导吸收分布：血液中与转钴胺素结合90%储存于肝脏丙二酰CoAL-甲基丙二酰CoA5-脱氧腺苷钴胺VitB12单链脂肪酸琥珀酰CoA蛋氨酸同型半胱氨酸甲钴胺素VitB12叶酸DHFATHFAN5.10甲烯THFAN5甲基THFAdUMPdTMPVitB12的作用细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必须 维生素B12缺乏会引起叶酸缺乏症状。但除巨细胞贫血外，还有较严重的神经系统改变，如末梢神经炎、脊髓亚急性联合变性、四肢麻木无力。

6、 维生素B12缺乏，使甲基丙二酰辅酶A积聚，导致异常脂肪酸合成，进入神经鞘膜类脂质结构中，出现神经纤维脱髓鞘改变抗凝血药（anticoagulants）一类通过干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物，临床上主要用于防止血栓形成和阻止已经形成的血栓进一步发展生理止血过程包括三部分的功能活动 局部缩血管反应 血小板 松软止血栓 凝血物质 血纤维 抗凝 纤溶 某些血浆成分生理止血 血小板 牢固止血栓活性激活 防止血栓无限扩大凝血物质抗凝物质纤溶物质血管损伤 a (V+Ca+) 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白纤溶酶原激活物( + )纤溶酶抑制物( )凝血纤溶纤溶酶纤维蛋白降解产物纤溶酶原凝血

7、血栓栓塞性疾病抗凝纤溶出血抗凝血药的分类 凝血酶间接抑制药 肝素 依赖于抗凝血酶III（AT-III） 凝血酶直接抑制药 基因重组水蛭素 影响凝血因子合成的药物 香豆素类肝素D-葡萄糖胺，L-艾杜糖醛酸和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸酯（大分子、负电荷）抗凝作用及机制在体内体外均有强大的抗凝作用 通过抗凝血酶 （AT-），使多种凝血因子 灭活（a a a a a a） 高浓度时与人肝素辅因子II（HC）结合，增 强HC的抗凝作用 促血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂t- PA和内源性组织因子通路抑制物TFPI AT-III 丝氨酸蛋白酶抑制物，抑酶谱广 与酶形成1:1复合物，将酶灭活 肝

8、素可大大加强AT-III抗凝血酶的活性肝素凝血酶丝氨酸残基精氨酸残基赖氨酸AT-III 不能口服，需静脉给药 体内、体外均抗凝 起效快，作用强、稳定，消失快 （快、短、强）肝素抗凝作用特点 降血脂作用：促进脂蛋白酶从组织释放到血 浆，水解CM和VLDL 抗炎作用：白细胞游走，黏附和趋化； 中和炎症因子；氧自由基形成 保护内皮：带负电荷，分布在内皮表面 这些作用因生物利用度低及抗凝作用强大而影响其临床应用肝素的其他药理作用及机制吸收：口服不吸收， 肌内注射易引起局部刺 激和出血症状 ，常静脉注射给药分布：80%与血浆蛋白结合 半衰期随剂量而不同，静脉注射100 、400、800U/kg，t1/2

9、分别为1、2.5 、5小时代谢：主要在肝脏代谢。降解产物经肾排泄 ，低剂量被网状内皮系统清除体内过程 血栓栓塞性疾病：主要利用肝素的体内抗凝作用防止血栓的形成和扩展。如：肺栓塞、静脉栓塞、动脉栓塞、脑栓塞、急性心肌梗塞等。 弥漫性血管内凝血（DIC）：DIC早期应用肝素能防止纤维蛋白原和凝血因子的耗竭，作为急救措施 体外抗凝： 心血管手术、心导管、血液透析等抗凝；输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗凝 抗AS：小剂量防治高血脂症及动脉粥样硬化肝素的临床应用肝素的不良反应：自发性出血 最常见，过量时发生 定时测CT、APTT，调整剂量和给药间隔时间 一旦发生出血立即停药，并注射鱼精蛋白 从雄

10、性鱼类的生殖细胞内提出的，呈强碱性，在体内 能与带强酸性的肝素结合，使其失去抗凝能力 1 mg鱼精蛋白可中和100 U肝素，一般用其1%溶液， 每次剂量不超过50mg，缓慢静滴肝素的不良反应： 血小板减少症：5-6%，肝素能使血小板因子4（PF4）释放并与之结合，后者再与特殊抗体形成PF4-肝素-IgG免疫复合物引起病理反应所致，从而诱导血小板减少 骨质疏松、自发性骨折：连续应用36个月 过敏反应：皮疹、药热低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH)是普通肝素经化学或酶法解聚而得衣诺肝素（enoxaparin）替地肝素（tdelparin)弗希肝素（f

11、raxiparin）洛吉肝素（logiparin） 选择性抗Xa作用强，（LMWH抗凝血因子Xa 活性/抗凝血活性比值为1.54，普通肝素为1左右），抗血栓作用与出血作用分离，临床应用中并发出血少 在体内不易清除，抗Xa活性的作用时间长。生物利用度高，半衰期长 对血小板功能影响小，不引起血小板减少 使骨骼Ca2+ 丢失比肝素轻LMWH的药理作用特点LMWH的临床应用特点 抗凝剂量易掌握，个体差异小 一般不需实验室检测抗凝活性 毒性小，安全 作用时间长，皮下注射只需每日一次 可用于门诊患者伊诺肝素 enoxaparin 第一个上市的LMWH，抗凝血因子Xa 活性/抗凝血活性比值为4，具有强大而

12、持久的抗血栓形成作用，故较少发生 出血主要用于深部静脉血栓，外科手术和整 形外科后静脉血栓的防治基因重组水蛭素（Lepirudin) 对凝血酶具有高度亲和力，是目前最强的凝血酶直接、特异性抑制药 水蛭素与凝血酶以1:1结合，使凝血酶灭 活（强效、特异），阻止纤维蛋白的形成 抑制多种凝血因子诱导的血小板聚集水蛭素与肝素比较有以下优点： 抗凝血作用不需要血浆中AT的存在，与 凝血酶按1:1紧密结合形成复合物，使凝 血酶灭活 不引起外周血液中血小板减少 与肝素抗血栓效力相当时，起抗凝作用远 较肝素弱，故出血不良反应少 抗血栓作用强水蛭素的临床应用少见，高剂量可引起出血 用于急性心肌梗死溶栓治疗的辅助

13、用药以预防 冠脉再闭塞，动脉和静脉血栓性疾病的防治、 血管成形术、DIC、血液透析的抗凝治疗 作为AT缺乏症和血小板减少症的抗凝剂水蛭素的不良反应香豆素类 一类口服抗凝药，主要有： 双香豆素 华法林 醋硝香豆素（新抗凝） 新双香豆素等 维生素K拮抗剂(warfarin)(dicoumarol)(acenocoumarol)含有4-羟基香豆素基本结构药理作用机制抑制VitK由环氧型向氢醌型转化，阻碍VitK循环再利用，阻止谷氨酸残基的 羧化，从而使、因子的合成停留于无活性的前体状态羧化酶环氧还原酶 口服抗凝药 体内抗凝剂，体外无效 起效慢：对已合成的、 、因 子无效；消失慢：作用时间长，可维持

14、数天，半衰期长（慢、长）香豆素类抗凝作用特点 口服吸收完全 与血浆蛋白结合率90%99% 肝脏代谢，半衰期长（华法林42-54h）体内过程临床应用防治血栓栓塞性疾病心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞心瓣膜病术后常规抗凝髋关节术后预防复发性血栓栓塞性疾病优点：口服有效，价格低廉，作用时间较长缺点：奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不易控制，故在治疗开始12日内常与肝素合并应用用药期间应将凝血酶原时间维持在25 30秒 出血及时调整剂量中毒解救VitK1对抗，必要时输新鲜血浆或全血 皮肤和软组织坏死 肝毒性 畸胎：华法林能通过胎盘屏障，引起胎儿出血、影响骨骼发育及血液蛋白质羧化作用不良反应药物的相互

15、作用（影响肝药酶，血浆蛋白结合率）肝素与香豆素类抗凝的比较 为体外抗凝血药，枸橼酸根离子能与血中钙离子结合成难解离的枸橼酸钙，使血中钙离子浓度减少，从而阻止血液凝固。主要用于贮存和输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一。枸橼酸钠抗血小板药（platelet inhibitors）能抑制血小板活化，抑制其黏附、聚集以及释放等功能，防止血栓的形成，用于防治心脏获脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物血小板功能 促进血液凝固过程 本身是血栓的主要成分活化的血小板-结合多种凝血因子(II, VII, IX, X), 提供磷脂表面 (PF3),能使凝血酶原的激活加快20000倍聚集是血小板活化的前提,

16、抑制血小板的聚集便能达到抑制血小板的目的 聚集诱导剂: ADP、凝血酶，血栓烷素A2 （TXA2）等.(共同通路：暴露血小板膜表面的糖蛋白受体)血小板的活化包括粘附、聚集、脱颗粒3个过程纤维蛋白原血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa ）血小板的聚集 Pt内cAMP的浓度 cAMP 抑制聚集 cAMP 促进聚集 阻断Pt膜糖蛋白受体（GPIIb/IIIa ）抑制聚集影响血小板聚集的因素抗血小板药分类一、抑制血小板代谢酶的药物二、特异性抑制ADP活化血小板的药物：噻氯匹定三、血小板GPb/a受体阻断药：阿伯西马1.环氧化酶抑制药：阿司匹林2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药：利多格雷3.

17、腺苷酸环化酶活化剂：依前列醇4.磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫环氧化酶阿司匹林(-)血小板内皮细胞花生四烯酸PGG2PGH2TXA2cAMP 促进血小板聚集血栓烷素合成酶(-)前列环素合成酶PGI2腺苷酸环化酶抑制血小板聚集cAMP腺苷酸环化酶利多格雷(-)依前列醇AAPGG2PGH2血小板TXA2PGI2血管内皮血小板聚集 小剂量抑制血小板环氧酶，抑制血小板TXA2的产生，抑制血小板聚集 大剂量同时抑制血管内皮细胞环氧酶，抑制PGI2产生，从而促进血小板聚集阿司匹林 药物作用时间长（血小板无核细胞，不能合成环氧酶，抑制不可逆） 宜用小剂量（50 - 70mg)阿司匹林的临床应用溶栓疗法的辅助用药

18、 小剂量的阿司匹林有抗血栓形成的作用，故临 床常采用小剂量的阿司匹林防治血栓栓塞性疾病。常用于心 肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成、肺梗死等作用特点其他抗血小板药比较其他抗血小板药比较抗血小板药小结使血小板内cAMP浓度升高双嘧达莫阿司匹林利多格雷作用于膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体噻氯匹定阿伯西马纤维蛋白溶解药（Fibrinolytics，血栓溶解药）可使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，从而迅速水解纤维蛋白和纤维蛋白原，导致血栓溶解第一代： 链激酶(SK) 尿激酶(UK)第二代：（纤溶效果强于第一代） 组织型纤溶酶原激活物(t-PA) 阿尼普酶(APSAC) 重组葡激酶溶栓药分类缺点：特异

19、性差，t1/2短，需大剂量连续用药 纤维蛋白降解产物 SK UK t-PA(-)纤维蛋白 纤维蛋白原纤溶酶原 纤溶酶 溶酶抑制物溶栓药及其作用机理SK, UK, rt-PA 使纤溶酶原从精AA -缬AA 处断裂成纤溶酶第一代溶栓药链激酶(streptokinase,SK)由-溶血性链球菌培养液提出的一种蛋白质，不能直接激活纤溶酶原渗透到血栓内部与纤溶酶原以1:1结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使游离的纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白临床应用 静脉注射链激酶可用于动静脉内新鲜血栓形成和血栓栓塞，特别是用于急性心肌梗死的病人，可使梗死面积缩小，梗死处血管重建血流，但应早期用药，以血栓形成不超过

20、6小时为宜。禁忌证 活动性出血三个月内，有脑出血史，新近手 术史（3天） 有出血倾向，胃、十二指肠溃疡，分娩未满 四周，严重高血压患者第一代溶栓药缺点：对纤维蛋白无特异性，在溶解血栓纤维蛋白时也把血中的纤维蛋白原同时溶解，而导致严重出血尿激酶(urokinase,UK) 直接激活纤溶酶原 受血液中PAI和2抗纤溶酶影响，需大剂量 才发挥溶栓作用第一代溶栓药阿尼普酶（anistreplase） 链激酶与乙酰化纤溶酶原形成的复合物，将SK的丝AA酶酰基化而保护其活性部位，在血栓的纤维蛋白上，将酰基水解活性酶区暴露，激活纤溶酶特点： 在体内才慢慢活化，故剂量可一次性静脉注入，不必滴注 不受2-抗纤溶酶抑制 与赖-纤溶酶原形成复合物，易与纤维蛋白结合第二代溶栓药溶栓药临床使用原则： 力争尽早用药 首次应用负荷剂量 密切观察，防止发生出血促凝药（Coagulants）促进凝血过程的药物： 维生素K 凝血因子制剂