中药毒作用机制课件

1、第四章 毒作用机制Mechanism of Toxic Effect研究意义：为解释描述性毒理学资料、评估特定外源化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、设计危害程度较小的药物和工业化学物、开发对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂等提供理论依据。作为工具学科，有利于对机体生理、生化过程以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。毒物发挥毒性作用的四个阶段：1)毒物转运至一个或多个靶部位2)毒物与内源靶分子相互作用3)引起细胞功能或和结构的紊乱4)启动分子、细胞和或组织水平修复机制，当毒物引起的紊乱超过修复能力或修复功能低下时，就会出现毒性第一节 毒物的ADME过程与靶器官毒效应强度主要取决于终毒物在

2、靶部位的浓度和持续时间吸收、分布、重吸收和增毒(代谢活化)过程促进终毒物在靶部位的蓄积进入体循环前的消除、毒物从作用部位分布到其他部位、毒物的排泄和解毒则减少终毒物在靶部位的蓄积终毒物(ultimate toxicant)：是指外源化学物可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。终毒物是外源化学物引起毒作用的关键。终毒物的三种情形：1、本身是终毒物：如强酸、尼古丁等2、本身无毒，代谢增毒，转为终毒物3、外源化学物经某种代谢过程激发了内源性毒物的产生，如氧自由基爆发、脂质过氧化物大量蓄积。二、从血液循环进入靶部位影响分布的因素： 脂溶性、分子大小与形状和解离度脂溶性高易于扩散并迅速进入

3、细胞，高度离子化和亲水性的化学物则主要局限于细胞外空间(如氨基糖苷)毒物通过分布：到达靶部位 增毒部位并形成终毒物(一)促进毒物分布到靶部位的机制1、毛细血管内皮的多孔性2、专一化的膜转运3、细胞器内的蓄积 可质子化的胺基和亲脂特征的两性外源化学物蓄积在溶酶体和线粒体，并引起不良反应。4、可逆性细胞内结合(三)排泄与重吸收1、排泄 排泄的途径与速度主要取决于毒物的物理化学特性主要排泄器官(肝、肾)能有效清除高亲水性和离子化的物质。原因：只有溶于血浆才能通过肾小球滤过转运蛋白专一性排泄高亲水性的有机酸和有机碱只有亲水性化学物可溶于尿和胆汁脂溶性化学物易于通过细胞扩散重吸收非挥发性高亲脂性化学物(

4、氯代烃杀虫剂)尚无有效排泄机制，能抵抗生物转化，体内消除特慢。易蓄积。本类物质三个效率不高的消除途径：乳汁胆汁胶团和(或)磷脂囊泡结合从胆汁排肠道2、重吸收有机酸和有机碱的扩散与离子化程度呈负相关生理性氧阴离子载体介导一些有毒金属离子在肾脏重吸收经胆汁和胃肠排泄以及唾液腺和外分泌胰腺分泌而转运到胃肠道的毒物楞通过穿越小肠黏膜扩散重吸收第二节 靶分子的反应所有内源分子都是毒物的潜在靶分子!并非所有化学物与靶分子结合都发生毒性效应!毒性靶分子的确认：终毒物与靶标反应并对其功能产生不良影响终毒物在靶部位达到有效浓度终毒物以某种机制与所观察的毒性相关的方式改变靶分子一、毒物对靶分子的影响两种机制：作用

5、于靶分子，引起靶分子功能失调破坏靶分子的结构1、靶分子功能失调 吗啡激活鸦片受体 DDT抑制钠通道的关闭当毒物与蛋白交互作用而改变其结构时，蛋白质功能即发生损害毒物可干扰DNA的模板功能 黄曲霉素8,9-氧化物与鸟嘌呤共价结合，G-A配对，诱发基因碱基置换突变第三节 细胞调节功能障碍毒物所引起的最初细胞功能障碍主要取决于受影响靶分子在细胞中的功能靶分子参与细胞信号通路调节基因表达调节障碍或细胞瞬息活动调节障碍靶分子参与维持细胞自身的功能细胞存活靶分子行使外部功能影响其它细胞和整个器官系统功能一、毒物引起细胞调节功能障碍细胞受信号分子调节。信号分子激活与信号转导网络相关的细胞受体，信号转导网络将

6、信号传递给基因的调节区域和功能蛋白。受体活动可导致：改变基因表达，增加或特定蛋白的功能；通过磷酸化使特定蛋白发生化学修饰，激活或抑制蛋白功能。控制细胞命运的程序主要影响基因表达；调节日常活动的程序主要影响功能蛋白的活性。信号网络有分支和交互联系，一个信号可触发两类应答。(一)基因表达调节障碍毒物可通过直接作用于顺式作用元件，可通过作用于细胞内信号转导通路分子或影响细胞外信号分子的合成、贮存、释放过程，导致基因表达调控障碍。 基因启动子区域 转录因子 前起始复合物TF：配体激活的TF；信号激活的TF 糖皮质激素与GR结合至淋巴细胞凋亡毒物(二)细胞瞬息活动的调节障碍1、电可兴奋细胞的调节障碍途径

7、：神经递质浓度；受体功能；信号终止过程2、其他细胞活动的调节障碍二、毒物引起细胞维持功能改变细胞细胞质自身功能，同时支持其他细胞(一)细胞内部维持的损害：中毒性细胞死亡的机制细胞损伤即由化学物或其他因素干扰正常细胞自稳态机制而产生的病理性过程。细胞损伤通常经过几个不同的时相后才产生细胞死亡，取决于温度、刺激强度、细胞类型和细胞内环境稳态紊乱程度。致死损伤作用下，细胞经历“死亡前时相”(prelethal phase)。如损伤性刺激在致死前时相消除，损伤可恢复；如刺激持续，超过了某一特殊时点(“不可复时点”或细胞死亡点)，即使刺激停止，损伤也不能恢复，细胞进入坏死时相。1、危害细胞存活的原发性代

8、谢紊乱 ATP耗竭：干扰氧化磷酸化过程(5类) Ca2+蓄积：能量储备耗竭 微丝功能障碍 水解酶活化 ROS和RNS生成 ROSRNS过度生成：2、原发性代谢紊乱之间的相互影响 ATP耗竭 Ca2+升高 高Ca2+ ROS和RNS生成 Ca2+升高 ROS和RNS生成 ATP耗竭3、线粒体渗透性转变(MPT)及其后果ATP耗竭、线粒体Ca2+摄取、ROS和RNS过量产生和原发性代谢紊乱均是引起线粒体渗透性转变的因素。MPT：由于一种跨越线粒体内外膜的蛋白质孔(巨通道)开放引起。 (1)坏死(necrosis)：MPTATP合成中断、水渗透内流 线粒体 肿胀ATP耗竭、细胞降解坏死5、由其它机制

9、诱发的细胞死亡自吞噬(细胞内物质降解的途径之一，另为酶解)自噬性死亡(又称型程序性死亡)直接损害质膜的化学物，如去污剂损害溶酶体膜的物质：氨基糖苷类破坏细胞骨架的毒素：秋水仙碱蛋白磷酸酶抑制剂：破坏蛋白质合成的毒素：蓖麻蛋白 死亡事件未知!(二)细胞外部维持的损害毒物干扰给其他细胞组织或整个机体提供支持的细胞。第四节 修复和修复失控图 修复机制 ECM=细胞外间质修复细胞修复组织修复分子修复脂肪DNA蛋白细胞ECM增生 凋亡一、损伤的修复1、分子修复：蛋白质、脂质、DNA2、细胞修复：大多数组织通过存活细胞的分裂增殖替代受损死亡细胞成熟神经元无增殖能力，主要依靠巨噬细胞和施旺细胞参与其修复中枢

10、神经元的损害不可逆3、组织修复：具有细胞增殖能力的组织，受损细胞通过凋亡或坏死而清除；受损组织通过细胞增殖和再生修复。1)细胞分裂细胞受损后，损伤区域邻近细胞很快进入分裂周期。2)细胞间质由蛋白质、胺多糖、糖蛋白等组成。在肝脏，细胞外基质由肝窦与肝细胞之间Disse间隙的星形细胞和脂肪贮存细胞合成。肝再生期间被激活。二、修复障碍与毒作用(一)修复障碍修复有时不能阻止损伤，原因：保真度不绝对，某些损伤可被遗漏；损伤程度超过修复能力；修复必需酶或辅因子耗竭；修复过程也可引起毒性。(二)修复失控(毒作用)1、炎症：炎症的标志为微环境的改变和炎症细胞的聚集。炎症的启动：组织损伤致巨噬细胞分泌各种细胞因子。2、坏死：细胞增殖和凋亡可中止细胞损伤向组织坏死超过修复能力后进入坏死3、纤维化纤维化是一种以异常成分在细胞外间质过度沉积为特征的病理损害。是组织修复不良的一种特殊表现。损伤启动细胞增生和细胞外间质形成，通常在组织重塑(改建)时中止。如间质增生没中止，纤维化即发生。纤维化的不利影响：瘢痕收缩挤压实质细胞和血管基质成分沉积于毛细血管内皮细胞与实质细胞之间，导致组织营养不良细胞外间质增加，导