质子耦合电子转移

1、RobertR.Knowles教授可谓是美国普林斯顿大学化学系的新星，从2011年到此刻5年时间已经斩获7篇JACS，还有Angew、Chem.Sci.、ACSCatal.各一篇，数量不可谓多，但是每一篇都是质量上乘、独具特色，将“质子耦合电子转移（Proton-CoupledElectronTransfer,PCET）”成熟地应用于有机合成方法学中。近来几年来，光催化成为了有机合成方法学的一大热门，Acc.Chem.Res.也合时的推出了“光催化专辑”，其中就包括Knowles教授的大作（SyntheticApplicationsofProton-CoupledElectronTransfe

2、r.Acc.Chem.Res.,2016,49,15461556,DOI:），该文完满的阐述了该研究小组发展PCET的历程，今天就让我们一起来解读一下吧氢原子转移（Hydrogenatomtransfer，HAT）是一种直接生成自由基中间体的基元反响。催化的HAT过程可以分为还原性HAT（底物为H受体）和氧化性HAT（底物为H供体）。目前的报道的方法大多限制于C-H键的直接均裂，其他的如O-H键、N-H键以及-系统（如酮和亚胺）等的HAT过程，因碰到热化学因素限制（thermochemicalconstraints），仍缺少有效的活化方法。Figure1.传统HAT反响的挑战。图片本源：Acc

3、.Chem.Res如Figure1所示，对于还原性HAT过程，常有H供体nM-H的键离自由能（BondDissociationFreeEnergy，BDFE，该数值反响了化学键均裂的难易程度）均大于50kcal/mol，HAT目标产物的O-H键离自由能仅16kcal/mol，这说明产物有对于原料更简单反响；对于氧化性HAT过程，如酰胺的N-H键BDFE为110kcal/mol作用，而HAT目标产物的BDFE要小于98kcal/mol，整个过程的吉布斯自由能是高升的（约12kcal/mol），所以属于热力学禁阻。自然界存在的大量氧化还原反响（如光合作用、呼吸作用等）中，电子的转移经常陪同着质子的

4、同步迁移，这种现象称为质子耦合电子转移（Proton-CoupledElectrontransfer,PCET）。PCET与传统的氧化还原反响最大的不相同在于：电子和质子可以来自相同或不相同的供体，流向相同或不相同的受体。从热力学角度解析,HAT的难易程度取决于BDFE的大小，后者与H原子供体的pKa大小及其共轭碱的还原性亲近相关，尔后事实上这两种因素经常表现负相关（Figure2A）；对于多位点的PCETs，北卡罗莱纳大学教堂山分校的JamesM.Mayer教授提出了新的适用于PCET的热力学图形公式（Figure2B），并引入“有效键离自由能”（effectiveBDFE，常标记为“BDF

5、E”）的看法。在这个过程中，pKa和还原电势没有直接的相关性，可以分别调治，使得“BDFE”的可变范围增大，进而实现化学键的选择性活化，如在强、弱C-H键同时存在的情况下，可以选择性的活化较强的C-H键（Figure2C）。Figure2.（A）决定BDFE的热力学循环图示；（B）PCET过程的“有效键离自由能”；（C）PCET机理；（D）PCET的动力学优势。图片本源：Acc.Chem.Res.PCET比分步的质子迁移/电子转移过程更拥有动力学优势，反响的能垒更低（Figure2D），所以平易条件下的HAT可能性大大提高。事实上，生物体内的酶正是利用了这种动力学优势，才得以在水相、平易条件下

6、发挥高效催化活性，进而保障生物体的新陈代谢。还原性PCET催化苯乙酮的还原电势约为（vsFc），且羰自由基的O-H键的BDFE仅为26kcal/mol，这说了然传统的H自由基对羰基的加成反响几乎不可以行。Knowles教授设想利用光催化剂/布朗斯特酸的组合来实现还原性PCET，生成羰自由基（ketylradical），进而发生分子内羰基和,-不饱和酯的还原偶联反响，其中二氢吡啶（HantzchEster）为最后的H原子供体（Figure3）。Figure3.羰基-烯烃的还原偶联反响机理。图片本源：Acc.Chem.Res.Knowles研究小组第一利用Mayer公式计算了系列还原态光催化剂/酸

7、组合的“BDFE”，并在实验中考据了：（1）当“BDFE”明显高于羰自由基O-H的BDFE（26kcal/mol）时（33kcal/mol），没有产物生成：（2）当“BDFE”凑近或小于26kcal/mol时，反响可以获取较高的收率（Table1）。接下来的底物适用性察看也获取了不错的结果，收率宽泛在70%，甚至80%以上。Table1.反响效率与“BDFE”的相关性。图片本源：Acc.Chem.Res.基于布朗斯特酸在上述反响中的重要作用，Knowles小组试一试将手性磷酸引入到近似的羰基-亚胺的还原偶联反响中，成功实现了不对称PCET催化（Figure4）。Figure4.基于还原性PCE

8、T的不对称氮杂-频哪醇环化反响。图片本源：Acc.Chem.Res.氧化性PCET催化酰胺氮自由基在有机合成中应用宽泛，一般经过N-X键（如N-Cl、N-O键等）的均裂也许强氧化剂对酰胺N-H键的单电子氧化来实现，因为酰胺N-H键拥有过高的BDFE（100-110kcal/mol），目前还没有实现其直接HAT（Figure5）。Figure5.酰胺氮自由基的生成路子。图片本源：Acc.Chem.Res.Knowles研究小组设计了如Figure6所示的烯烃分子内碳胺化：利用光催化剂（即氧化剂）/布朗斯特碱的组合来调治“BDFE”，实现对酰胺N-H键的均裂活化，生成的氮自由基优先发生分子内的加成

9、反响，生成牢固的叔碳自由基，再进一步与贫电子烯烃发生加成反响，获取的羰基-自由基11，可以被还原态的光催化剂还原为负离子中间体，经过质子化获取产物12。Figure6.分子内烯烃碳胺化反响机理。图片本源：Acc.Chem.Res.研究小组在实验中考据了PCET对该反响拥有适用性：（1）当“BDFE”远小于酰胺N-H键的BDFE（98kcal/mol）时，反响基本不发生；（2）当“BDFE”大于98kcal/mol时，反响可以牢固的获取烯烃碳胺化产物。最正确条件下的底物适用性察看也显示了氧化性PCET对不相同酰胺N-H键活化的富强之处，均能以优异的收率获取目标产物（Figure7）。Figure

10、7.分子内烯烃碳胺化反响的底物适用性。图片本源：Acc.Chem.Res.接下来研究小组考虑发展烯烃氢胺化反响的可行性。理论上，在生成如Figure6所示的烷基自由基中间体10后，需要额外的H原子供体才能完成催化循环。但是，平时H原子供体的BDFE较小，所以能否选择性的活化酰胺N-H键而非H原子供体成了最大的挑战。Knowles研究小组精选了系列常用的H原子供体，最后发现20mol%的苯硫酚可以很好的促进氢胺化产物的生成（Figure8）。Figure8.分子内烯烃氢胺化反响的底物适用性。图片本源：Acc.Chem.Res.苯硫酚S-H键的BDFE仅79kcal/cal，且已有报道其可以参加的

11、氧化性PCET过程，研究小组进行了不相同浓度组分（酰胺底物、磷酸铵和苯硫酚）对Ir催化剂的发光淬灭实验，发现苯硫酚的存在与否对淬灭实验没有影响。进一步的DFT理论计算结果表示，在CH2Cl2中，酰胺-磷酸根复合物的BDFE要比苯硫酚-磷酸根复合物的BDFE低kcal/mol，所以N-H键优先被活化（Figure9）。Figure9.氢胺化反响选择性的起源。图片本源：Acc.Chem.Res.键弱化催化拥有氧化还原性质的金属配合物经常对不相同的化学键（C-H键、O-H键、N-H键等）拥有必然的弱化作用（Figure10A）。西班牙格拉纳达大学（UniversityofGranada）的Juan.

12、M.Cuerva教授和德国波恩大学的Gansauer教授等报道，Cp2TiCl可以极大的弱化水分子的O-H键（键能降低约60kcal/mol），Knowles研究小组受此启示，设想将TiIII配合物的弱化作用引入酰胺N-H的活化，以期实现其“平易均裂”（Figure10B），同时生成TiIV-氮杂烯醇化物，可以作为亲核试剂与亲电试剂（如贫电子烯烃）发生反响，获取氢胺化产物（Figure11）。Figure10.络合作用带来的键弱化效应。图片本源：Acc.Chem.Res.Figure11.Ti/TEMPO共催化的分子内共轭胺化反响机理。图片本源：Acc.Chem.Res.研究小组使用TEMPO作为H受体，试一试了Cp2TiCl和(t