PD-1阻断免疫疗法的原发性耐药-JAK12突变介导

1、PrimaryresistancetoPD-1blockademediatedbyJAK1/2mutationsCancerDiscovDecember2016IF:19.783背景PD1阻断治疗可大大延长多种转移性癌症患者的抗肿瘤活性。黑色素瘤患者对PD1阻断治疗获得性耐药，可能与JAK1/2杂合丢失所致的功能失活突变相关，故免疫治疗可能对患者具一定的选择性。Y干扰素无响应可以使肿瘤细胞逃脱T细胞的围剿，PD1/L1阻断治疗时，可导致PDL1不表达而耐药。摘要JAK1/2功能失活性突变可导致PD1阻断治疗获得性耐药，假设可能是原发性耐药所致。肿瘤活检显示，23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1

2、/2失活突变;16例错配修复缺陷的直肠癌患者中，1例有JAK1/2失活突变；两者虽然都有较高的突变负荷，但对PD1阻断治疗没有响应。1/24的人类黑色素瘤细胞系中具有JAK1/2突变，可导致PDL1不表达。TCGA显示，JAK1/2功能失活突变预示患者预后不良。由此推断，JAK1/2功能失活突变是由PDL1表达缺失及对y干扰素无响应的基因机制，从而导致对PD1阻断治疗原发性耐药。意义：肿瘤细胞中JAK1/2基因突变导致PDL1表达缺失；具有该突变的肿瘤患者可能对PD1阻断治疗没有反应。JAK功能失活突变的黑色素瘤患者对PD1阻断治疗原发性耐药UOi*2MH*1叫*囿硒1帆嬴-/PD1阻断治疗中

3、晚期黑色素瘤患者的突变负荷及响应情况：有（n=14）或无（n=9）响应。对治疗有响应的患者平均突变负荷高于无响应的患者。对治疗有响应的患者中有突变负荷相对较低的；无响应的患者中有突变负荷相对较高的。TAT3iSTATSJlSTAT&jBTAT3iSTATSJlSTAT&jBiRFl患者#15具有JAK1（P429S）杂合突变；其余22例患者没有检出与干扰素受体通路中相关基因的纯合型功能失活突变。ITCIdDITCIdD对治疗有响应患者的CD8细胞和PDL1含量较高。患者#15的CD8细胞和PDL1含量较低。JAK失活突变调控PDL1表达的功能研究2id-1HIF、4!phaIFiHbitsII

4、F用q2id-1HIF、4!phaIFiHbitsIIF用qmm骨加006工皿FM.19TI工P=Q.59ElJrJIJIfMa“邓Kkn制JCtanISh网ATI0042OO3S0l?QS00650.6D4S5GQ751025M431iFhia理iFliyM431细胞系来自于患者#15,具有较高的突变负荷，对PD1阻断治疗没有响应；阳性对照M438细胞系来自于患者#8，对PD1阻断治疗有响应。Y干扰素可刺激诱导PDL1表达，M431的PDL1表达量低于1.5倍的y干扰素含量，而M438的则为5.1倍。30min后干扰素介导的STAT1磷酸化，18h后开始消散。PDL1对y干扰素的响应情况TL

5、*尸红色：RR4F奏变TL*尸红色：RR4F奏变需色;NRAS突变-绿色日RAF和MR站突变-蝌色:BRAF野生型，WfeAS里陞空蓄雪-.-方忠m密S翳r33-!,胆言妾卬IFM一嬖-iL1患堂T曷D-M368和M395细胞系对y干扰素诱导的PDL1的表达没有响应。JAK失活突变调控PDL1表达的功能研究M368和M395细胞系突变详情，均为功能失活突变。M368和M395细胞系突变详情，均为功能失活突变。M368细胞系（JAK2失活突变）对y干扰素没有响应，仅对a和P干扰素有响应，可上调PDL1表达量;M395细胞系（JAK1失活突变）对a、y干扰素均无响应，不能上调PDL1表达量。0M3

6、95细胞系缺乏CD8浸润，与患者#15（JAK1功能失活突变）类似。结论：a、0、y干扰素介导下游信号通路需要JAK1（M395失活突变）;JAK2（M368失活突变）是Y干扰素介导下游信号通路所必须的。JAK1野生型慢病毒转染后的JAK1野生型慢病毒转染后的M395和M431,对干扰素诱导的PDL1表达上升。M395细胞系重新表达正常JAK1后，PDL1随干扰素诱导组成性表达。JAK功能失活突变的错配修复缺陷结直肠癌患者对PD1阻断治疗原发性耐药1IFNGR1TYK2STAT1VwtBnlTypiRfertcnE所有患者中，有1IFNGR1TYK2STAT1VwtBnlTypiRfertcn

7、E所有患者中，有1例JAK1失活突变患者具有较高的突变负荷，但是对JAK2STAT3PD1阻断治疗没有反应，且预后不良。多种组织细胞中JAK功能失活突变的频率根据来自CCLE(CancerCellLineEncyclopedia)数据分析显示，约0.7%细胞系具有JAK功能缺失突变，可能对干扰素没有响应。在子宫内膜癌中该类突变频率最高。TCGA数据库中JAK1/2功能失活突变情况患者预后不良Thti(imoonis)BrCGAcaranoma既丽峥由ibonTruncatingmutThti(imoonis)BrCGAcaranoma既丽峥由ibonTruncatingmut的霸三TruxatonginutBlionsCtawnregulatimHtMTlod曲曲咐islirn41Axm+WflwtrtMK】20(w堀ioft*WithJAK1Z2eitwalwrDownrejlatonTme(iwilhsjAdiJAK1-2的由0DownrejlatonTme(iwilhsjAdiJAK1-2的由0bonsTrunMhngmuteWomDowiro叫I创丽ItofnudtltiliHJMUi讨论d抗肿瘤T细胞