③ 沸腾制粒技术总结

1、流化床制粒经验分享流化床制粒经验分享最近做了好几个项目都是涉及流化床制粒的,通过项目的开展和相关资料的阅读对流化床制粒进行了一定的总结,分享给大家,希望对大家有帮助。整个总结分为设备篇（简单介绍一下流化床的关键部件、物料篇（主要介绍流化床制粒所用的各种粘合剂、工艺篇（对流化床制粒的几个过程进行分别介绍）以及其他一些常见问题。如有不足之处, 敬请广大站友指正和补充。设备篇一个完整的流化床设备包括了空气处理单元、物料槽、扩展槽、过滤袋、喷液系统(粘合剂制备罐、蠕动泵、喷枪)和控制系统等部门组成,对其中关键的几部分进行说明：空气处理单元：流化床制粒所用的空气必须经过过滤和除湿(加湿),这里特别要强调

2、的是除湿(加湿)装置,空气的湿度对流化床的制粒效果会有显著的影响 ,在不同的季节,空气的1 度露点相当于每kg 空气中还有4g 水20 kg 水中含有 15g ,越好,还会导致 LOD ,一般8-10 ,10 kg 8g 水对于细粉率,15 可以有效降低静电和保证流化状态。物料槽：物料占物料槽总体积的 35-90%最为合理,粉末制粒后得到的颗粒与起始粉末的堆密度会略有升高,但是差异不大,所以只要保证开始投料量处于物料超最佳体积范围即 ,开孔率一般为 12%,100m.喷枪：液体在经过雾化后溶液体积扩散1000 倍左右,喷嘴的口径大小一般对制粒效果没嘴的数量常见的有单喷嘴型,三喷嘴型和六喷嘴型三

3、种,但是要注意多喷嘴型时每个喷嘴的 否则会造成粘合剂局部过量。20 m 3-5 目前也有金属过滤器,在制粒时通过压缩空气反冲出去上面的物料粉末,每个过滤器都配有冲洗喷头,可实现在线清洗。物料篇主要是想介绍一下流化床制粒所用的粘合剂淀粉浆的浓度一般建议在 需要特别注意的是淀粉 ,所以用蠕动泵喷液时的速率也会不同 ,这边有个参数可建议将淀粉浆加热至 82-86 ,整个制粒过程中始终保持温度大于60+3% ,建议浓度 5-8%,以水作为润湿剂制粒,但是与液体形式相比要达到相同的粘合效果需2-4 倍量PVP K30or 5-30%,也可直接加入,用PVP ,含PVP 所以适合于泡or ,PVP ,可以

4、使用PVP , 如BASF VA64 ISP S630,PVP 但是吸湿性大大减小。PVP K90：常用浓度为 3-5%,不是特别常用。HPMCDow E3 pharmacoat 603 606,10-15%,如果以水为溶媒可以先将HPMC分散于 80-90 /,在加水稀释溶解。工艺篇流化床整个制粒过程主要分为四个步骤：物料预热、喷液、干燥和冷却,各过程描述如下：,空机预热的主要目的有两个：一是流化床开机初始的进风风量一般都不稳定,通过空机预热让设备运行一定时间后可以保证该参数趋于稳定,避免参数不稳定对后面物料预热造成不利影响；二是通过机器预热,可以大大减少物料预热时间,提高效率。物料预热阶段

5、的参数设置建议：由于开始物料细粉率极高、静电也比较大,建议在保证物料流化状态下采用较低的进风风量,流化床的抖袋频率尽可能高一点；以物料温度作为程序的跳转点,跳转点的物料温度因产品性质和生产批量的不同略有不同,一般是在 45-50 度。喷液：建议每次进行流化床之前,特别是首次使用一种粘合剂时,先进行喷液测试,记录喷, 为宜。,可以对进风风量进行相应调整（风量由小到大高,等物料逐渐成颗粒时可以降低抖袋频率和时间。喷液阶段一般是以时间为跳转点。如果是处于工艺摸索阶段,建议定时从流化床取样口取样,观察颗粒状态,特别是要防止颗粒过湿,另外,为了保证颗粒质量同时提高生产效率 ,建议将整个喷液过程分为若干个

6、 (一般为2-3 个)喷液速率进行梯度制粒。定时记录系统相关参数（包括了进风风量、进风温度、排风温度、物料温度、喷液速率、雾化压力、物料压差、过滤袋压差、过滤袋抖袋频率和时间等）,一个好的流化床工艺在每个喷液速率梯度下均会有平台期,即上述所有的参数均保持稳 定。如果系统的参数在整个喷液状态不停变动即使最终制备的颗粒较好,不一定说明你工艺 较优,尤其是重现性很可能不佳。,在工艺,测定颗粒的 当 LOD ,如果不清楚应该达到的LOD 值普通片一般建议1%-1.5%,也看到过一些产品的LOD 定于一般建议 LOD 值尽量不高于 (干燥后 LOD ),很难达到 2%),当工艺成熟后可以以干燥时间作为过

7、程跳转点,因为干燥一定时间后颗粒可以达到一定的物料温度。,一般以物料温度或者时间作为跳转程序跳转点。4、常见问题篇可以调整那些工艺参数？答：可以采用的方法包括：降低进风风量、增加喷液速率、降低雾化压力,后二者效果更为明显,但前提是必须保证粘合剂(润湿剂)具有较好的雾化状态。有无可能改为流化床制粒？答：这种转化一般是能实现的,但是需要特别注意用流化床和湿法制粒机制备的颗粒性状差如果湿法制粒得到的颗粒堆密度为 颗粒堆密度一般只能在 0.5 ,粘合剂的用,不推荐采用流化床制粒。小剂量的物料如何保证混合均匀性？答：小剂量药物一般不推荐采用等量递加混合均匀后再转入流化床中制粒,可以直接将药物,浆通常是在

8、加热后喷入的,所以要保证药物是热稳定的,如果热不稳定可以将药物单独溶于 或混悬于水中在粘合剂之前喷入。如何防止在流化床制粒时的分层？,运行后开始阶段采用较大的喷液速率进行制粒。静电？,如果静电严重很容易导致物料 ,提高水分含量对于静电消 ,在处方中加入少量微粉硅胶对于静电的消除也非常有帮助。一些小型流化床设 备的流化室是塑料材质的,整个过程中静电都会很严重,热敏性药物在使用流化床制粒时需要注意什么？答：主要需要注意两点：一是尽可能降低进风温度,是物料温度不高于限定值；二是尽量提高进风风量,使物料保持较好的流化状态,避免底部局部高温对物料可能造成的影响。流化床制得的颗粒有那些评价参数？答：评价参

9、数包括了 LOD、堆密度和振实密度、粒径分布、流动性以及可压性等,其中前面三个参数建议必须测定。颗粒的最终评价还是得基于压片状况。一般流化床制粒时间较长,但对一些粘性大的原料制粒效果比普通湿法制粒好得多,另外HPMC ,PVPK30 与K90 有时可以联用的,。),进口设备的滤袋一般质量好些光滑不易跑粉对于粘性大的原料流化床制粒的优势的确非常明显,不过如果辅料的调节空间很小,粘壁会很明显,有时物料的收率不高。HPMC 用冷水直接配制我们之前也试过,一些低粘度的还好,但是也得搅拌很长时间才能完全溶解,掰开一看发现里面还是干的PVP K30 和 90 联用的确是个好方面,制备的颗粒一般偏硬一点原来

10、单位在购买流化床的时候自己也参与考察过几家国产的,的确没什么除湿（加湿）设备, 发现在实验室小打小闹影响不大,但是如果到工业大生产没这部分影响还是挺大的。过滤袋我们基本不考虑国产的,不是崇洋媚外,国产的和进口的没法比,之前一个进口的过滤袋破了个口,拿针补一下,和没破的效果一模一样,45kg 批量相对于大,我们一般用的批量都是200kg 左右据说ft东鲁安有一台批量试1 吨的流,老是在想得有多大的进风风量才能把物料给流化起来啊有经验的朋友指点一下,用流化床制粒要向使粒子又圆又硬,从辅料的选择及工艺参数角度的注意什么呢?jing_987 wrote:有经验的朋友指点一下,用流化床制粒要向使粒子又圆

11、又硬,从辅料的选择及工艺参数角度的注意什么呢?流化床制得的颗粒堆密度一般都比较小,不可能做的非常硬,建议从下面几个方法试试辅料：选用水溶性的填充剂,同时采用高粘度的粘合剂工艺：在保证流化状态的前提下采用较小的进风风量和雾化压力wangbaigang wrote:结合我的一点经验说几句:,10%也可根据实验情况选择 ,参数也更容易控制。如果是充填胶囊或者是压片用的颗粒,就无所谓了,水、不同浓度的乙醇,各类湿法制粒常用的粘合剂都可以应用 ,粘度会比较低, 容易导致塌锅现在很多胶囊的产品都是用流化床制粒,尤其是中药胶囊,颗粒充填后,经常在胶囊中有“结棍”现象,如果将制完的颗粒包上一层 HPMC 的膜,防潮性会得到很大的提高（其实就是利用了HPMC 的成膜性）,不过成本就增加的多了是用切喷制粒就可以了但是要把切喷用好,也不是很容易滴,510 批做下来,应该差不多了太好了。谢谢太好了。谢谢请教楼主一个问题最近用流化床包衣,包衣液位混悬液,里面含有二氧化硅经常造成喷头堵 塞,但这个辅料作用又很重要,不可能更换。想问一下用什么办法可以解决堵枪的问题啊？本人也是刚刚接触流化床经验实在不多,希望楼主能知道一下啊2.3.流化温