肿瘤学概论课件1

1、肿瘤学概论肿瘤的概念与分类肿瘤的流行病学和病因学肿瘤的诊断，治疗和不良反应评价肿瘤的疗效评价目录肿瘤大体形态肿瘤微观形态正常细胞形态肿瘤的定义异常增殖的细胞构成的肿块或病变；机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。tumormalignant neoplasmcarcinomacancersarcoma肿瘤的分类良性交界性恶性性质癌 (上皮组织)瘤 (间叶组织)起源结直肠癌：上皮组织起源的恶性肿瘤肿瘤流行病学几个概念一定时期内（1年）具有某种癌症发病风险的人群中的新发病例数期内新病例/期内平均人口数 x10万发病率（inc

2、idence rate）在特定时间内，特定人群中某种肿瘤新旧病例数所占的比例其中存在的病例数/某时点人数x10万患病率（prevalence Rate）一定时期内（1年），人群中死于某种癌症（或各种癌症）的病例数期内新病例/期内平均人口数 x10万死亡率（mortality rate）全寿命风险（lifetime risk）：一生中发生或死于癌症的可能性肿瘤流行病学 2012年全球发病率/死亡率GLOBOCAN 2012：estimated cancer incidence,mortality and prevalance worldwide in 2012肿瘤流行病学 2012年中国发病率/

3、死亡率GLOBOCAN 2012：estimated cancer incidence,mortality and prevalance worldwide in 2012肿瘤的发病因素内源性及其他内分泌功能紊乱神经精神因素机体自身的免疫状况遗传因素（视网膜母细胞瘤，Wilm氏瘤，神经母细胞瘤）年龄因素：儿童（肾母细胞瘤，肝母细胞瘤，神经母细胞瘤） 青年（骨肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤） 成人（癌）性别因素：女性（乳腺癌，胆管癌） 男性（前列腺癌）饮食及营养因素肿瘤的三级预防一级预防针对肿瘤病因，包括发现肿瘤发生的原因，并针对病因采取有效措施二级预防早期诊断，通过早发现早诊断来 提高治愈率和生存

4、率，措施为人群普查、自查等三级预防临床治疗、康复治疗、临终关怀肿瘤的三级预防二级预防（诊断方式）病史，体格检查血液化验血液学、生化肿瘤标记物影像学B超X光片，乳腺钼靶照相CTMRI核医学骨扫描正电子发射扫描（PET）细胞学(cytology)体液涂片穿刺标本病理学（金标准）活检标本(biopsy specimens)手术标本(gross specimens)肿瘤诊断之标志物检测肿瘤组织产生的可以反映肿瘤自身存在的化学物质肿瘤标志物1. 特异性强：只由肿瘤组织产生2. 敏感性好：可用于肿瘤的早期诊断和筛选标志物特点临床上常用的肿瘤标志物：甲胎蛋白(AFP) 肝癌诊断和预后的重要标志癌胚抗原(CE

5、A) 大肠癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等可升高CA153 和粘蛋白样癌相关抗原 用于乳腺癌和卵巢癌等诊断、病情追踪。CA125 卵巢癌其他 酸性铁蛋白、PSA、AKP、ALP等。肿瘤诊断之病理技术石蜡包埋、HE 染色冰冻切片免疫组化（IHC) ：EGFR，Ki67，p53原位杂交（ISH） ：EBVmRNA流式细胞仪（FCM）：细胞周期（GF），多倍体共聚焦显微镜：细胞定位，活细胞的长时间观察生物芯片：基因芯片，蛋白质芯片，组织芯片20结肠癌肿瘤分期目的：确定肿瘤负荷及其位置，以确定治疗方案，有助于判断预后类型：临床分期：基于体检、影像学资料和组织活检等进行的诊断分期 （此时尚未进行治疗）病

6、理分期：基于手术后标本病理检测结果进行的分期原则：无论治疗效果如何均以诊断时分期为准，可以在诊断中添加信息肿瘤分期TNM分期T：原发肿瘤TX ： 原发肿瘤的情况无法评估 T0 ： 有恶变迹象，但无初期瘤变损伤 Tis ： 原位癌(Tis N0 M0 ) T1-4 ：肿瘤大小和侵犯范围逐步扩大N：淋巴结转移 NX： 局部淋巴结情况无法评估 N0： 局部淋巴结未受累 N1-4：局部淋巴结转移程度逐渐加重M：转移 M0：无远处转移M1：有远处转移 恶性肿瘤的治疗手术切除放射治疗介入治疗局部治疗内科治疗：化疗、生物治疗（内分泌治疗、免疫治疗、分子靶向治疗等）最佳支持治疗(BSC)全身治疗恶性肿瘤治疗的

7、几个概念治疗后没有临床可探查到的肿瘤，预期寿命与相同年龄组的健康人群相似，但他们仍有可能最终死于肿瘤治愈每周药物按体表面积每平米的剂量，而不计较给药途径剂量密度（dose intensity, DI）爱必妥按体表面积给药，贝伐单抗按体重给药恶性肿瘤治疗的几个概念总生存时间 Overall survival (OS)从随机分组或第一次治疗至死亡或最后一次随访的时间是抗肿瘤药物最可靠的疗效评价指标无疾病生存时间Disease-free survival (DFS)从随机分组或第一次治疗至疾病复发或发现肿瘤病灶的时间常用于治疗开始时无任何肿瘤证据的患者，常用作辅助治疗的主要疗效评价指标无进展生存时间

8、Progression-free survival (PFS)从随机分组或第一次治疗至肿瘤进展或死亡时间广义的PFS包括DFS和time-to-progression (TTP)的含义在缓解率较低或较难检测生存期的临床试验中常用作主要观察指标至治疗失败时间Time-to-treatment failure (TTF)从随机化开始至任何原因中止治疗的时间（疾病进展、死亡、不良事件退出、拒绝治疗或使用新治疗）综合了有效性与毒性评价恶性肿瘤治疗的几个概念总体反应率Overall Response Rate(ORR)CR+PR疾病控制率Disease Control Rate (DCF)CR+PR+S

9、D行为状态评分（performance status, PS）定义：PS是对肿瘤患者健康状况进行的量化评估，为开展治疗提供依据分类：外科治疗外科治疗原则及作用作用预防诊断分期治疗康复重建明确诊断及病理分期制定合理的治疗方案早期癌瘤：早期根治术局部晚期癌瘤：新辅助治疗，再手术有癌残留或多个淋巴结转移：术后辅助治疗选择合理的术式根据病理及生物学特性选择术式根据患者年龄及全身情况选择术式两个最大原则：最大限度的切除肿瘤，最大限度保护正常组织避免医源性肿瘤播散外科治疗的危险与局限危险并发症： 感染、出血、死亡创伤： 乳房切除术、面部手术功能丧失： 生殖功能、排便功能局限肿块难以接近肿块侵犯了重要脏器病

10、人因年龄或伴发疾病等而身体衰竭治愈性手术指手术范围包括肿瘤全部及其在器官或组织的大部分或全部切除，必要时还要将该部位周围的淋巴结整块切除姑息性手术对于晚期肿瘤，由于切除原发灶或转移灶达不到根治，而做一些简单的手术，旨在防止和解除可能发生的症状，以提高生存质量放射治疗放射治疗的作用原理放射线进入人体能产生次级电子，引起电离效应直接作用：作用于DNA分子链间接作用：放线电离水分子产生的自由基作用于DNA链DNA分子链断裂，细胞失去分裂增值能力放射治疗的治疗方式远距离照射： 又称外照射，是指照射源位于体外一定距离，集中照射机体某一部位，放射线必须经过皮肤和正常组织才能到达肿瘤部位。分割法、多野照射：

11、选择不同能量的放射线，采用分割法、多野照射技术已获得高的均匀的肿瘤照射剂量。放射源放射性同位素释放的.射线各类加速器产生的电子束，质子束，中子束等重离子束X射线治疗机及加速器产生的不同能量X射线放射治疗的不良反应急性不良反应消化道反应，乏力骨髓抑制上皮组织损伤 （皮肤黏膜，消化道）水肿生殖功能障碍慢性不良反应组织纤维化 （皮肤，肺脏，心包）脱发外分泌腺损伤骨骼生长抑制第二原发肿瘤全血减低白内障内科治疗化学治疗的目的与应用应用作为主要治疗，单用或联合用药作为手术/放疗等主要治疗的辅助治疗或新辅助治疗减少毒性反应减轻肿瘤症状延缓癌肿转移治愈肿瘤目的化疗药物的分类内部使用活泼的烷化集团，氮芥(NH2

12、),环磷酰胺（CTX), 异环磷酰胺（IFO），瘤可宁，美法兰，塞替派，马利兰烷化剂干扰核酸代谢而影响DNA,RNA和蛋白质合成。甲氨蝶呤(MTX),巯基嘌呤(6-MP,6TG), 5-FU,阿糖胞苷，健择抗代谢类插入碱基对，引起DNA双链解离。更生霉素（Act-D), 柔红霉素，阿霉素（ADM），吡柔比星(THP)抗生素类与肿瘤细胞核的微管蛋白结合。长春新碱，长春花碱，泰素，泰素帝微管蛋白抑制剂抑制拓扑异构酶I的作用，造成DNA断裂。伊立替康拓扑异构酶抑制剂抗雌激素类（三苯氧胺，法乐通）；抗雄激素类: 氟他胺激素类爱必妥（EGFR），格列卫（BCR/ABL），赫赛汀(HER2），安维汀（VE

13、GF）分子靶点类化疗药物的作用机制化疗药物的作用机制时相经历时间生化事件G0 静止期不定细胞休止间 期G1DNA合成前期数小时数天RNA、蛋白质合成SDNA合成期530hrs最长60hrsDNA合成G2DNA合成后期12.5hrsRNA、蛋白质合成M 有丝分裂期0.51.5hrs染色体装配细胞周期的概念化疗药物的作用机制在细胞周期中的作用时相细胞周期的概念肿瘤细胞与化疗药物剂量关系指数杀伤每个化疗周期杀伤相同比例的肿瘤细胞，而不是相同数量的细胞如图，每个周期杀伤3 log的细胞，化疗间期有1 log的细胞再增殖获得完全缓解（108以下）仍应继续化疗诱导缓解期，巩固强化期联合化疗方案的选择构成联

14、合化疗方案放入各药，应该是单独使用时证明对各种癌症有效者应尽量选择几种作用机制、作用时相不同的药物组合应尽量选择毒性类型不同的药物联合，以免重复毒效相加，使患者难以接受最重要的是，所设计的临床方案应经过严密的临床试验证明其使用价值联合化疗方案的选择Kopetz et al, JCO 2009联合化疗方案的选择 mCRC的治疗Combination CT + BiologicalsBSC (1980s)5-FU/FA (1990s)FOLFOX, FOLFIRI0612182430Survival (months)常见肿瘤化疗方案乳腺癌：CAF（CTX,ADM,5-FU), TA（ADM，PTX

15、）结直肠癌：FOLFOX, FOLFIRI非小细胞肺癌：PC（PTX,CBP), GC (Gem, DDP)头颈癌：PF（DDP,5-FU),DCF(DOC,DDP,5-FU）化疗常见不良反应按照发生时间分类即刻反应：过敏性休克、心律失常、注射部位疼痛等早期反应：恶心、呕吐、发热、过敏反应、出血性膀胱炎等近期反应：骨髓抑制、口腔炎、黏膜炎、腹泻、脱发、周围神经病变、麻痹性肠梗阻等远期反应：皮肤色素沉着、心/肺毒性、内分泌改变、不育症、免疫抑制、肝纤维化、第二原发肿瘤等按照毒性反应的特性分类普遍存在的毒性反应：恶心、呕吐、粘膜炎、骨髓抑制、脱发等特殊的毒性反应CTX和IFO：出血性膀胱炎蒽环类：

16、剂量累积的心脏毒性BLM：肺纤维化L-ASP和紫杉类：过敏反应常见不良反应概念不良事件（adverse event, AE）：是指患者用药期间或用药之后出现的任何不良的或不希望出现的医学事件同义词：副作用，急性反应/近期反应，毒性可以仅仅是主观感受，也可以无症状，而仅通过化验检查发现可以是伴随发生的暂时疾病AE可以与所用药物无关药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）是指患者用药期间或用药后出现的与治疗作用无关的、通常不利于治疗的作用病人所发生的反应与所用药物之间可能存在因果关系在所用药物和AE之间可能存在因果关系时，AE=ADR常见不良反应概念严重不良事件（ser

17、ious adverse event，SAE）：患者用药期间或用药之后出现的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件致死性不良事件 (Fatal adverse event, FAE)： - 患者用药期间或用药之后出现的死亡事件靶向治疗靶向治疗定义：是一种通过干扰某些在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用的特殊生物分子的作用从而阻断肿瘤细胞的生长、扩散的抗肿瘤治疗方式与化疗等治疗不同，靶向治疗不是简单地干扰快速分裂的细胞的功能肿瘤发生发展过程中的10大分子生物学事件靶向药物商品名化学名靶点分类适应症格列卫伊马替尼Bcr-abl, CD117（C-kit）TK

18、ICML (ph+)/GIST赫赛汀曲妥珠单抗HER2MAb乳腺癌（BC）易瑞沙吉非替尼EGFRTKINSCLC特罗凯厄洛替尼EGFRTKINSCLC爱必妥西妥昔单抗EGFRMAbSCCHN/CRC泰欣生尼妥珠单抗EGFRMAb鼻咽癌恩度重组人血管内皮抑制素血管内皮细胞小分子NSCLC/胰腺癌索坦舒尼替尼PDGFR, VEGFRTKIGIST/肾癌（RCC）多吉美索拉非尼Raf, VEGFR-2/PDGF-TKIRCC/肝癌阿瓦斯汀贝伐单抗VEGFMAbNSCLC/BC/CRC/RCC疗效评价WHO（1979）可测量与可评价病变双径测量PR：双径乘积降低50%PD：双径乘积增加25%均需4周后确认RECIST（1.1）可测量与可评价病变单径测量CR：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结必须减少至10mm.PR：直径之和缩小30PD：直径之和增加20（以最小直径之和为标准），且必须满足直径之和增加至少5mm.或出现一个或多个病灶均需4周后确认新添加“症状恶化” (symptomatic deterioration)RECIST：response evaluation criteria in solid tumorsEisenhauer EA, European J Cancer 2 0 0 9 , 4 5 ,2 2 8 4 7疗效指标疗效指标WHO：两垂直最长经线