药化内酰胺类课件

1、第八章 抗生素(Antibiotics)抗生素的定义某些微生物的代谢产物或合成的类似物在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活对宿主不会产生严重的毒性临床应用抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗免疫抑制和刺激植物生长作用抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面来源生物合成（发酵）；青霉素G钠，庆大霉素。化学全合成；碳青霉烯类半合成方法阿莫西林，抗生素杀菌作机制抑制细菌细胞壁的合成；与细胞膜的相互作用；干扰蛋白质的合成；抑制核酸转录和复制结构分类-内酰胺类；四环素类；大环内酯类；氨基糖甙类。第一节 -内酰胺抗生素-Lactam Antibioti

2、cs -内酰胺环的作用四元环张力较大使化学性质不稳定易发生开环导致失活发挥生物活性的必需基团-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌的生长-内酰胺抗生素的分类经典青霉素（西林）类（Penicillins）头孢菌素类（Cephalosporins）非经典碳青霉烯（Carbapenem）青霉烯（Penem）氧青霉烷（Oxypenam）单环的-内酰胺（Monobactam）立体化学稠合环不共平面沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠青霉素类2S、5R、6R头孢类6R、7R X单晶衍射 苄青霉素钾的三维立体结构图象一、青霉素类天然青霉素青霉素钠半合成青霉素6-APA青霉素Benzylpenici

3、llin苄青霉素，青霉素G（Penicillin G）盘尼西林结构和化学名（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸青霉素的结构特征由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成由Cys、Val（缬氨酸）及侧链构成结构特点母核由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成二个环的张力都比较大易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破裂环中羰基和氮的孤对电子不能共轭来自细菌则产生药效来自其它情况则导致失效发现第一个用于临床的抗生素由青霉菌的培养液中分离而得生产用发酵的方法进行制备天然的Penicillins至少有五种性状有机酸（pKa 2.

4、652.70）不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）常用钠盐或钾盐水溶液在室温下易分解用粉针，注射前新鲜配制稳定性1，强酸性2，弱酸性3，碱性或酶4，胺和醇强酸性弱酸性碱性条件或酶胺和醇胺和醇向-内酰胺环进攻生成青霉酰胺和青霉酸酯作用机制 抑制细菌细胞壁的合成细菌细胞壁包裹在细胞外面的一层刚性结构决定着微生物细胞的形状保护不因内部高渗透压而破裂细菌细胞壁成分主要成分粘肽网状结构的含糖多肽由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成细胞壁的生物合成 -内酰胺类抗生素的作用部位抑制粘肽转肽酶不能进行转肽反应阻碍细胞壁的形成导致细菌死亡作用机制青霉素和粘肽的末端结构类似取代粘肽的D-A

5、la-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合构成不可逆的抑制作用选择性哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁G+的细胞壁粘肽含量比G-高Benzylpenicillin对G+的活性比较高吸收和排出注射给药后，能被快速吸收以游离酸的形式经肾脏排出延长作用时间的方法与丙磺舒合用降低Benzylpenicillin的排泄速度制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间普鲁卡因青霉素羧基酯化在体内缓慢释放Benzylpenicillin 临床应用用于G+引起的全身或严重的局部感染如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等过敏反应某些病人中易引起过敏反应严重时会导致死亡在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用

6、过敏原 外源性过敏原-蛋白多肽类杂质生物合成时带入（残留量）内源性过敏原-高分子聚合物可能来自于生产，贮存和使用过程-内酰胺环开环、聚合交叉过敏-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应抗原决定簇青霉噻唑基不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基青霉素的缺点 对酸不稳定只能注射给药，不能口服抗菌谱比较狭窄对G+效果比对G-的效果好耐药性有严重的过敏性反应半合成青霉素自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物取得重大进展口服的耐酸青霉素广谱青霉素G+，G-耐酶青霉素6-APA半合成青霉素的原料半合成青霉素的合成1，酰氯法2，酸酐法3，DCC

7、法耐酸青霉素青霉素V 耐酶青霉素奈夫西林氯唑西林苯唑西林钠广谱青霉素 哌拉西林阿莫西林美洛西林Penicillins的构效关系 小 结 重点药物青霉素青霉素类的结构特点半合成青霉素青霉素的构效关系二、头孢菌素类头孢菌素CCephalosporin C来源头孢菌属（Cephalosporium）真菌产生的天然CephalosporinsCephalosporium与青霉素近缘结构特点母核四元的内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环7-NH2侧链-氨基己二酸单酰胺稳定性Cephalosporins比Penicillins更稳定“四元环骈六元环”的环张力较小C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭Ceph

8、alosporin C 结构特征分析 C-位乙酰氧基引起活性降低较好的离去基团C-2,3间的双键及内酰胺环成较大的共轭体系易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致内酰胺环开环Cephalosporins失活提高稳定性的方法C-7位侧链C-3位取代基结构改造的位置影响对内酰胺酶的稳定性影响抗菌效力决定抗菌谱影响抗生素效力和药物动力学的性质与青霉素相比 可修饰部位较多上市的药物较多头孢氨苄Cefalexin先锋霉素，头孢力新结构和化学名（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物发现

9、-苯甘氨酸侧链Penicillins结构改造的经验将Ampicillin、Amoxicillin的侧链与7-ACA相接口服的半合成Cephalosporins头孢甘氨能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌使用较高浓度在临床上不再使用易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物发现-头孢甘氨发现- Cefalexin将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到Cefalexin 比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好Cefalexin无C-3的乙酰氧基C-3 位取代基的重要性C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物使口服吸收更好对一些G-活性更强作用对G+效果较好对G-效果差

10、用于敏感菌所致感染的治疗呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位1235678合成- Cefalexin7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸三氯乙酯，与相应的侧链缩合得Cefalexin扩环-生产 - 7-ADCA过敏反应比Penicillins过敏反应发生率低不引起交叉过敏反应没有共同的抗原簇内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇Cephalosporins 的构效关系头孢菌素的换代按发明年代的先后和抗菌性能的不同在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、四代第一代六十年代初开始上市敏感菌主要有溶血性链球菌和其它链球菌（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆

11、菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、贺志菌等第二代抗酶性能强用于对第一代产生耐药性的G-抗菌谱广较第一代扩大对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效第三代对G+的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近）对G-的作用较第二代强抗菌谱扩大对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强 第四代3位带正电荷的季铵基正电荷增加药物对细胞膜的穿透力具较强的抗菌活性头孢匹罗分代不科学医生们的习惯叫法开发商们的商业行为本书不使用这种分类头孢示例拉氧头孢头孢噻肟钠头孢磺啶头孢替坦头孢噻肟钠CefotaximeSodium结构和化学名（6R，7R）-3-（乙酰氧基）甲基-7-（2-氨基-4-噻唑基）-

12、（甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐结构特点第三代Cephalosporin7位的侧链上，位顺式的甲氧肟基连有2-氨基噻唑耐酶和广谱的解释甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力立体异构和活性甲氧肟基通常是顺式构型（Cis）Cis：Trans = 40100倍CisTrans稳定性 光照，顺式向反式异构体转化钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转化为反式异构体4小时后，可达到95%的损失需避光保存在临用前加注射水溶解后立即使用CisTrans合成抗菌谱Cefotaxime 对G-活性高于

13、第一代、第二代Cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强（包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等）对大多数厌氧菌有强效抑制作用作用用于治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗头孢的制备7-ACA以Cephalosporin C经化学方法或酶法裂解得到再与相应的侧链缩合而制得7-ADCAC-3位甲基类的Cephalosporin用Penicillin G 经扩环制备非经典的内酰胺抗生素碳青霉烯青霉烯氧青霉烷和单环内酰胺抗生素

14、内酰胺酶细菌产生的保护性酶使某些内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活产生耐药性的主要原因耐药的金葡菌医生的噩梦内酰胺酶抑制剂针对细菌对内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物对内酰胺酶有很强的抑制作用也具抗菌活性克拉维酸钾ClavulanatePotassium棒酸结构和化学名（Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-羧酸钾发现从链霉菌发酵得到非经典的-内酰胺抗生素第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂结构特点由-内酰胺和氢化异噁唑骈合在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构C-6 无酰胺侧链存在酶抑制剂的结构Cl

15、avulanicAcid的环张力比Penicillins要大得多易接受-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻奥格门汀ClavulanicAcid + AmoxicillinAugmentin ClavulanicAcid的抗菌活性微弱，单独使用无效常与Penicillins药物联合应用以提高疗效治疗耐moxicillin细菌所引起的感染舒巴坦钠一种不可逆竞争性内酰胺酶抑制剂青霉烷砜治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染作用不可逆竞争性内酰胺酶抑制剂和内酰胺酶不可逆反应使酶失活内酰胺酶上的亲核基团先使内酰胺开环最终形成无活性的化合物作用对G+和G-都有作用与

16、Ampicillin合用，显著提高抗菌作用治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染制剂Sulbactam口服吸收很少通常将其与Ampicillin以1：2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用混合物不太稳定，极易破坏失效氨苄西林/舒巴坦注射剂(优力新、舒他西林、舒安新)(进口) 限二级以上医院使用，并需个人部分负担Mutual prodrugA mutual prodrug is the association in a unique molecule of two, usually synergistic, drugs attached to e

17、ach other, one drug being the carrier for the other and vice versa.其它 -内酰胺酶抑制剂 沙纳霉素他唑巴坦氨曲南Aztreonam结构和化学名2S-2a，3b（Z）-2-1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮杂环丁烷基）氨基-2-氧代亚乙基氨基氧代-2-甲基丙酸发现-诺卡霉素1976年，发现诺卡霉素（Nocardicins）对酸、碱都比较稳定改变了人们认为-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点发现-氨曲南Nocardicins的抗菌作用比较差至今未用于临床利用3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物在此基础上得到的第一个全合成单环-内酰胺抗生素用于临床结构特点在N原子上连有强吸电子磺酸基团有利于-内酰胺环打开C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam对-内酰胺酶的稳定性在C-3上