糖皮质激素与骨质疏松课件

高冠民郑州大学第一附属(fùshǔ)医院风湿免疫科糖皮质激素和骨质疏松(shūsōnɡ)第一页，共三十七页。风湿性疾病治疗药物控制炎症抑制免疫非甾体抗炎药糖皮质激素免疫抑制剂第二页，共三十七页。一个医生感觉他用激素还可以的时候(shíhou)，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生第三页，共三十七页。当同行(tóngháng)也认为他用糖皮质激素

还可以的时候，他就成了专家好医生(yīshēng)不会轻易更改别人的方案

好医生(yīshēng)的方案不会轻易被人更改当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是多于(duōyú)不足的病人，避免过犹不及第四页，共三十七页。糖皮质激素导致(dǎozhì)骨质疏松分类内源性：库欣综合征Cushing综合征，1932年Cushing确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系(guānxì)外源性：长期应用糖皮质激素

第五页，共三十七页。AngeliA,etal.Bone,2006,39:253-9.寂静(jìjìng)的杀手松质大于皮质，腰更多见椎骨骨折中仅有30％有症状X线报告的椎骨骨质只有1/3,2/3病人(bìngrén)没有被放射科医生报告无论临床还是放射学椎骨骨折，其相关并发症及死亡率升高551例服用糖皮质激素至少(zhìshǎo)6个月，累积剂量≥1350mg，无后背痛症状的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率(%)第六页，共三十七页。RossPDetal.AnnInternMed1991;114-23.SilvermanSL.Bone1992;13(suppl2):S27-31.CooperC,etal.AmJEpidem1993;137:1001-5.

Lylesetal.AmJMed1993;94:595-601.SchlaichC,etal.OsteoporosInt1998;8:261-7.骨质疏松(shūsōnɡ)的影响活动能力下降活动减少引起更多的骨量丢失(diūsī)腹部压迫、食欲减退肺功能减退睡眠失调自尊受损寿命缩短PhotocourtesyoftheNationalOsteoporosisFoundation第七页，共三十七页。口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20％左右；当剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60％应用(yìngyòng)>7.5mg/d6个月升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高骨折危险与糖皮质激素日剂量有关

生理(shēnglǐ)剂量GC也增加骨折危险糖皮质激素治疗(zhìliáo)前和治疗(zhìliáo)1年中椎骨骨折的发生率vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.第八页，共三十七页。更与使用时间(shíjiān)和累积量相关前3个月快速下降

6个月达高峰，以后缓慢、平稳(píngwěn)下降1年后流失率达到5-15%，1年以上骨质疏松症发生率高达30-50%糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%vanStaaTP,etal.Rheumatology,2000,39:1383-9.英国全科医师研究数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激素人群和244235名对照组人群非椎体骨折校正相对发生率日平均使用剂量（mg）0510152025第九页，共三十七页。糖皮质激素通过多个(duōɡè)途径引起骨量的流失成骨细胞：分化(fēnhuà)、增殖、凋亡内环境，骨骼局部因子(yīnzǐ)合成肠钙吸收尿钙排泄PTH性激素合成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮质激素骨内主要途径外环境骨量丢失第十页，共三十七页。非靶向药糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，而我们往往只需要(xūyào)其中1-2个作用，其他作用则成了副作用皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮

合成酶环氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1IL1受体拮抗剂IL-10、12b受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE

糖皮质激素

反应分子第十一页，共三十七页。用药(yònɡyào)前评价计划(jìhuà)长期使用糖皮质激素前必须对病人骨质情况进行评价

骨密度测定骨折风险评价骨质疏松防治标准第十二页，共三十七页。测量(cèliáng)骨密度正常是不是就没有骨质疏松第十三页，共三十七页。1、KanisJA,JohanssonH,OdenA,JohnellO,deLC,MeltonIIILJetal.JBoneMinerRes2004;19(6):893-9.GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异(chāyì)无明显相关GIOP导致骨折风险(fēngxiǎn)与BMD的荟萃分析第十四页，共三十七页。FRAX：WHO推荐(tuījiàn)的危险度评估工具第十五页，共三十七页。FRAX评估的危险(wēixiǎn)因子，还有？肤色(fūsè)，室内工作，合用抗凝药、化疗药、抗癫痫药、甲状腺素、抗甲状腺药、含铝抗酸药、利尿药、抗结核药等等第十六页，共三十七页。GIOP如何(rúhé)预防改善生活方式（禁烟(jìnyān)、减少饮酒量）合理的营养和足够的钙摄入尽可能减少糖皮质激素用量隔日疗法？局部或吸入使用适当进行负重和增加肌力的功能锻炼当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始第十七页，共三十七页。3个W，Whywhatwhen，如果不明白，只有一个选择(xuǎnzé)“不用”用药(yònɡyào)如用刑没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察(guānchá)疗效，何时减药和停药，第十八页，共三十七页。国际(guójì)上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南2001年………………美国（风湿病学会）2001年………………澳大利亚(àodàlìyà)（骨质疏松协会）2002年………………英国（皇家内科医师学会）2004年………………美国（美国医学会）2006年………………比利时（骨科学会）2006年………………中国（中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会）2007年………………欧洲风湿病学会2010年………………美国风湿病学会2012年………………国际骨质疏松基金会UCSF-SICCA第十九页，共三十七页。

高危险度激素＜5mg/d小于1个月阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸激素≥5mg/d小于1个月或任意剂量使用大于1个月阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸或特立帕肽

商议评估那些开始或正在接受激素治疗的危险因素

确定患者危险种类

低危险度激素＜7.5mg/d

无药物治疗推荐激素≥7.5mg/d

阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸

中等危险度激素＜7.5mg/d

阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐激素≥7.5mg/d阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸

监护接受普遍激素治疗的患者绝经后女性和50岁以上男性治疗(zhìliáo)建议第二十页，共三十七页。对开始或正在使用激素的患者的危险度评价及建议有脆性骨折

无支持推荐的数据无脆性骨折无怀孕可能的女性及小于50岁的男性有怀孕可能的女性

激素使用>3月•如果泼尼松≥7.5mg/日阿仑膦酸钠利塞磷酸钠唑来膦酸

•泼尼松<7.5mg/日

未达成共识

激素使用1-3月•如泼尼松≥5mg/日阿伦磷酸钠或利塞磷酸钠•如泼尼松≥7.5mg/日唑来膦酸

激素使用1-3月•未达成共识

激素使用>3月

•阿仑膦酸钠或•利塞磷酸钠；唑来膦酸或特立帕肽在患者使用激素期间进行监测绝经期前女性(nǚxìng)和50岁以下男性治疗建议第二十一页，共三十七页。2013年最新中国GIOP治疗指南CRA指南第二阶段南京会议参加(cānjiā)人员(20人)22徐苓北京协和医院妇科夏维波北京协和医院内分泌科翟所迪北京大学第三医院临床药物研究中心药剂科邢昌赢江苏省人民医院肾内科袁伟杰上海市第一人民医院肾内科栗占国北大人民医院风湿科张奉春北京协和医院风湿科孙凌云南京鼓楼医院风湿科邹和建上海华山医院风湿科王国春中日友好医院风湿科張學武北大人民医院风湿科古洁若广州中山大学附属第三医院风湿科朱平西安第四军医大学西京医院风湿科赵岩北京协和医院风湿科刘湘源北京大学第三医院风湿科胡大伟上海交通大学附属仁济医院风湿科赵东宝第二军医大学附属长海医院风湿科蒋颖北京协和医院风湿科黄向阳四川大学华西医院风湿科周惠琼中日友好医院风湿科15人5人9人6人第二十二页，共三十七页。专家们形成的8条共识

对长期使用GC治疗的患者在使用GC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险评估

GC无安全剂量，任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能减少GC使用剂量和时间

对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议给予生活方式的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒

对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议开始同时给予补充钙剂和普通或活性维生素D

对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在任一项骨折风险因素（见注释(zhùshì)）[或用骨折风险预测简易工具(FRAX)评估为低骨折风险]，使用GC量≥7.5mg/d且超过3个月，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗

对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在两项或两项以上骨折风险因素（如用FRAX评估为中或高骨折风险），无论GC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗

对于使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，建议按原发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗

在GIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的不良反应并作相应处理23第二十三页，共三十七页。中国(zhōnɡɡuó)版GIOP诊疗路线图有1项以上风险(fēngxiǎn)因素或FRAX评估为低骨折风险GC<7.5mg/d,使用(shǐyòng)《3个月调整生活方式补钙补维生素DGC≥7.5mg/d,使用≥3个月有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史了解骨质疏松骨折的风险因素调整生活方式补钙补维生素D

双膦酸盐根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐6~12个月1次),调整方案有3项以上风险因素或FRAX评估为高骨折风险任何剂量GC,使用任何时间骨密度检查有骨量减少或骨质疏松或有脆性骨折史排除继发因素按照原发骨质疏松治疗,尽量减少GC量和疗程根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐6~12个月1次),调整方案欲给患者GC治疗第二十四页，共三十七页。防治(fángzhì)骨质疏松药物

抑制骨吸收

促进骨形成 其它药物(yàowù)

的药物

的药物

双膦酸盐

氟制剂

钙、维生素D

选择性雌激素受体调节剂(SERMS)

PTH及其衍生物

降钙素

雌激素

第二十五页，共三十七页。钙及维生素D预防骨质疏松的主要药物，治疗骨质疏松的基本药物，必须同时开始使用无证据表明单补充钙剂可预防GIOP导致(dǎozhì)的快速骨丢失及骨折的风险D补充：800–1,000IU/天或使血25（OH）D达治疗水平（100-150nmol/L）但糖皮质激素可干扰维生素D吸收，可能必须加大剂量才能达治疗水平第二十六页，共三十七页。单纯补充(bǔchōng)钙剂而不补充(bǔchōng)VitD无益于GIOP的防治AminS.ArthritisRheum1999;42:1740第二十七页，共三十七页。二膦酸盐羟乙膦酸钠Etidronate氯甲双膦酸盐Clodronate帕米膦酸钠Pamidronate阿伦膦酸钠Alendronate伊班膦酸钠Ibandronate利噻膦酸钠Residronate唑来磷酸盐Zoledronate

第二十八页，共三十七页。双磷酸盐(BP)的药理作用方式(fāngshì)BP定位于骨吸收(xīshōu)陷窝，并被破骨细胞摄取被摄取后，BP通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性，来减少骨转换和骨丢失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表层细胞源于成骨细胞活性破骨细胞无活性破骨细胞凋亡的破骨细胞第二十九页，共三十七页。10年研究(yánjiū)证明：

福善美能长期提高椎骨骨密度01234567891002468101214年数(niánshù)平均(píngjūn)百分比改变(±SE)

ALN5mg(n=78)ALN10mg(n=86)ALN20mg/ALN5mg/安慰剂(n=83)AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。(9.3%)p<0.001(13.7%)p<0.001(9.3%)p<0.001第三十页，共三十七页。31NancollasGHetal.Bone.2006;38:617-627密固达(唑来膦酸)

独特的双氮结构(jiégòu)与骨组织结合更强第三十一页，共三十七页。32NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2001;296:235-242.与羟基(qiǎngjī)磷灰石的结合力101243与羟基(qiǎngjī)磷灰石的结合力(L/molx106)氯曲依替利塞伊班阿仑唑来阿仑伊班利塞唑来IC50(mM)0.00.40.5rhFPP合成酶2密固达(唑来膦酸)

一年用药(yònɡyào)一小时，再忙都不耽误骨表面的强结合力更强的结合率