非酒性脂肪肝病诊治

非酒精性脂肪肝病诊治河北医科大学附属以岭医院平阳前言非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，NAFLD现已成为慢性肝病的重要病因，是导致肝硬化及其相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病重要因素。为此，NAFLD是当代医学领域的新挑战。2NAFLD分类非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）分原发性和继发性两大类，原发性：与胰岛素抵抗和遗传易感性有关，而后者则由某些特殊原因所致。营养过剩所致体重增长过快和体重过重，肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关脂肪肝，以及隐源性脂肪肝均属于原发性非酒精性脂肪性肝病范畴；继发性：而营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物/环境和工业毒物中毒等所致脂肪肝则属于继发性非酒精性脂肪性肝病范畴。自然转归NAFL10～20年肝硬化发生率0.6%～3%;NASH10～15年内肝硬化发生率15%～25%NASLD失代偿期肝硬化和肝细胞癌呈上升趋势；NAFLD患者预期寿命缩短；死因主要为恶性肿瘤、动脉硬化性心血管疾病、肝硬化；

临床诊断标准明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件：（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周（女性<

70g/周）；（2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；（3）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。；临床诊断标准鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为：（1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；和（或）（2）有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。

非酒精性单纯性脂肪肝诊断标准

凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断为非酒精性单纯性脂肪肝：（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）肝生物化学检查基本正常；（3）影像学表现符合脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。

非酒精性脂肪性肝炎诊断标准

凡具备下列第1～3项或第1项和第4项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝炎：（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上；（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。

NASH相关肝硬化和肝癌诊断标准

凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断NASH相关肝硬化：（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）有多源代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史；（3）影像学表现符合肝硬化诊断标准（4）肝组织学表现符合肝硬化诊断标准，NASH相关肝硬化基础上发生肝癌，影像学诊断和肝组织学诊断符合相关标准。

病理学诊断标准NAFLD病理特征为肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化。与成人不同，儿童NASH汇管区病变（炎症和纤维化）通常较小叶内严重。推荐NAFLD的病理学诊断和临床疗效评估参照美国国立卫生研究院NASH临床研究网病理工作组指南，常规进行NAFLD活动度积分（

NAS）和肝纤维化分期。

病理学诊断标准NAS积分（0～8分）：NAS<3分可排除NASH，NAS>4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变>33%者为NAFL，脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变。肝纤维化分期（0～4）：0：无纤维化；1a：肝腺泡3区轻度窦周纤维化；1b：肝腺泡3区中度窦周纤维化；1c：仅有门脉周围纤维化；2：腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化；3：桥接纤维化；4：高度可疑或确诊肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。影像学诊断标准具备以下3项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝：（1）肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰减。CT诊断脂肪肝的依据为肝脏密度普遍降低，肝/脾CT值之比小于1.0。其中，肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者为轻度，≤0.7但大于0.5者为中度，≤0.5者为重度脂肪肝。

代谢综合征的诊断标准符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合征：（1）肥胖症：腰围>90cm

(男性)，>80cm

(女性)，和（或）BMI

>25kg/m2。（2）TG增高：血清TG≥1.7mmol/L，或已诊断为高TG血症。（3）高密度脂蛋白胆固醇（

HDL-C）降低：HDL-C<1.03mmol/L

男<1.29mmol/L

女性（4）血压增高：动脉血压≥130/85mmHg，或已诊断为高血压病。（5）

FPG增高，FPG≥5.6mmol/L或已诊断为2型糖尿病。

治疗目标

首要目标:改善IR，防治代谢综合征及其相关终末期器官病变；次要目标：减少肝脏脂肪沉积，阻止肝病进展，减少或防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生;

治疗措施

以基本治疗为主，药物治疗为辅，终末期肝病为肝移植。（1）健康宣教，改变不良的生活方式；（2）控制体重，减少腰围，降低血糖和血压，调整血脂；（3）保护肝脏，控制脂肪性肝炎和相关性肝硬化；（4）终末期肝病可行肝移植。肥胖治疗1、饮食调整：饮食方案包括能量摄入、膳食结构及食物选择。一般能量摄入维持在25kcal/kg/d，成人肥胖者每日能量摄入应减少500～1000千卡；膳食结构中各成份所占比例应为蛋白质15％～20％、碳水化合物50％～60％、脂肪<30％，每日单双糖摄入应少于10克，饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸均应<10％，胆固醇量低于300毫克。提高膳食中的可溶性纤维及天然抗氧化剂食物，如粗粮和蔬菜等，因水果含有糖分，不宜多食，可用黄瓜、西红柿和胡萝卜代替，一日三餐要合理分配，重点要控制晚餐，摄入量要降为20％～30％，这样有利于防止内脏脂肪储积。肥胖治疗2、运动疗法

进行中等强度的有氧运动，因为有氧运动代谢产物为水和二氧化碳，而无氧运动时乳酸产生会增加，运动强度可采用简便3、5、7方案进行运动，即3000米/30分钟、5日/周、心率为170－年龄。坚持每天锻炼热量消耗300千卡，4个月可减重4.5kg。

肥胖治疗

3、行为治疗纠正心理和生活方式的偏差，纠正不良行为的基本要求包括戒酒、戒烟、避免滥用药物、纠正不良饮食行为、生活行为和调整心态。肥胖治疗：4、减肥药物肥胖的NAFLD患者如果改变生活方式6～12个月体质量未能降低5%以上，建议谨慎选用减肥药物进行二级干预(Ⅱ-1，Ⅱ-2)。目前临床上使用的减肥药物主要有两大类，一类抑制摄入，如西布曲明；另一类抑制肠道脂肪吸收，如奥利斯他。研究表明用减肥药物治疗脂肪性肝炎患者6月之后，患者肝脏的脂肪变性和纤维化都有了明显改善，但是，关于长期用药的安全性目前还缺乏证据。肥胖治疗5、减肥手术在药物减肥治疗无效时可考虑上消化道减肥手术(Ⅱ-1)。但除外存在肝功能衰竭、中重度食管-胃静脉曲张，但是最有效的减肥措施以及减肥药物的安全性和如何防止体质量反弹都有待进一步探讨。改善胰岛素抵抗

改善胰岛素抵抗的治疗目的是为了防治糖脂代谢紊乱及其相关事件包括脂肪性肝病。改善胰岛素抵抗的治疗措施包括减肥和使用胰岛素增敏剂，其中减肥（包括减肥药物）是最好的治疗措施。胰岛素增敏剂包括针对肝脏胰岛素抵抗的二甲双胍、针对外周胰岛素抵抗的格列酮类药物。胰岛素增敏剂也存在一些不良反应，如潜在的肝脏毒性，可导致ALT升高。

调整血脂

使用调脂药物的目的是为了防治心脑血管事件，而不是为了促进肝脏脂肪消退和降低转氨酶。虽然脂肪肝患者使用调脂药物较为安全，但是到目前为止，还没有足够证据可以说明调脂药物能够减少肝脏脂肪沉积，有效降低肝脏炎症坏死和转氨酶。

调整血脂

临床上，在治疗原发疾病、控制饮食、增加运动3～6月后，若化验TC＞6.46mmol/L、TG＞2.26mmol/L，LDL-C＞4.16mmol/L、HDL-C＜0.90mmol/L、即可选择应用下列药物：

（1）他汀类，适用于高LDL-C和低HDL-C，如阿托伐他汀；

（2）贝特类，适用于TG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐；

（3）普罗布考，它具有降脂兼胰岛素增敏和抗氧化特性。

保肝治疗

保肝药物可以提高单纯性脂肪肝防范“二次打击”的能力，减轻NASH时肝细胞损伤及炎症坏死程度。但是，其单独使用难以发挥疗效，也不可能从根本上减轻肝脏的脂质含量，所以目前只能作为辅助用药。

保肝治疗

在基础治疗的前提下，保肝抗炎药物主要用于以下情况（Ⅲ）：（1）肝组织学确诊的NASH患者；（2）临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，（3）用其他药物有可能诱发肝损伤，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者；（4）合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者。

保肝治疗

建议根据疾病活动度和病期合理选用1～2种中西药物，疗程通常需要6～12个月以上，或用至血清转氨酶复常或肝活检提示脂肪性肝病消退为止（Ⅲ）。从安全性和可能有效性角度考虑，推荐使用多烯磷酯酰胆碱、熊去氧胆酸、水飞蓟素和维生素E等中西药物；不主张单独使用五味子类药物降低血清转氨酶。保肝治疗NASH并肝功能衰竭、失代偿期肝硬化以及NAFLD并发肝细胞癌患者可考虑肝移植手术治疗(Ⅱ-2)。肝移植术前应全面评估代谢危险因素及其合并症，术后仍需加强代谢综合征组分的治疗，以减少NAFLD复发和提高患者的生存率。

疗效评估