《动物毒理学》课件：第四章 毒性作用机理和影响毒作用的因素

第四章毒性作用机理

及影响毒性作用的因素第一节毒性作用机理一、化学物对生物膜的损害作用二、化学物与细胞大分子共价结合三、对细胞钙稳态的影响四、对酶系统的干扰第二节影响毒作用的因素一、毒物方面的因素二、机体方面的因素三、环境和管理因素四、联合作用本章提纲第一节毒性作用机理对生物膜的损害作用与细胞大分子共价结合对细胞钙稳态的影响对酶系统的干扰毒性作用机理研究水平及意义研究水平：器官水平细胞和亚细胞水平分子水平基因水平研究意义：有助于确定中毒的早期诊断技术有助于开发特效解毒药物一、化学物对生物膜的损害作用对生物膜结构的损害对生物膜功能的损害生物膜结构

化学物对生物膜结构的损伤损伤生物膜结构膜蛋白损伤对膜脂质影响对膜糖的影响组成改变性质改变脂质过氧化农药DDT对Na+-K+-ATPase的作用DDT乙酰胆碱、乙酰胆碱受体、乙酰胆碱酯酶“点火钥匙”电冲动从大脑传到神经末梢，神经末梢释放乙酰胆碱—“点火钥匙”。“锁孔”乙酰胆碱跨过一个狭窄的间隙，插进了特制的“锁孔”---肌肉细胞表面的乙酰胆碱受体，通过复杂的电生理作用机制触发肌肉收缩。“纪律检查官”多余的乙酰胆碱被乙酰胆碱脂酶破坏—使肌肉再次放松。蛇毒对乙酰胆碱受体（Ach）的作用Ach门通道：开启、关闭和失活。当受体的两个α亚单位结合Ach时，引起通道构象改变，通道瞬间开启，膜外Na+内流，膜内K+外流，引起肌肉收缩。Ach释放后，瞬间即被乙酰胆碱酯酶水解，通道在约1毫秒内关闭。如果Ach存在的时间过长（约20毫秒后），则通道会处于失活状态。筒箭毒和α银环蛇毒素可与乙酰胆碱受体结合，但不能开启通道，导致肌肉麻痹。药物干扰新斯的明（Neostigmine，用于治疗重症肌无力）、溴吡啶斯的明（Pyridostigmine）抑制乙酰胆碱酯酶，因此递质传递将持续较长时间，有了更多的触发机会。也能刺激内脏系统的非随意肌肉活动而导致腹泻。普鲁本辛（Propantheline）阻滞非随意肌上受体，避免腹泻。乙酰胆碱酯酶模型乙酰胆碱酯酶：放电鱼类电鳐中发现。电鳐：有大量类似神经的结构存在于发电器官中，乙酰胆碱酯酶特别丰富。活性中心：处在一个深沟中，其大小正好可使乙酰胆碱掉入其中。沟基部：由丝氨酸-组氨酸-谷氨酸组成的三氨基酸序列，这非常类似于丝氨酸蛋白酶类中的一段序列，如胰蛋白酶和糜蛋白酶。

对乙酰胆碱酯酶的作用红色的是丝氨酸绿色的是东曼巴蛇毒毒素患Alzheimer病的病人随着病情的恶化将丧失许多神经细胞，乙酰胆碱量会大量减少。通过服用一种部份阻塞乙酰胆碱酯酶的药物，神经递质的水平可能被提升，以加强神经信号的滞留。一种药物，插入于活跃部位沟处，暂时地阻挡乙酰胆碱进入。

沙林对乙酰胆碱酯酶的作用神经毒素沙林和一些杀虫剂如马拉息昂：直接攻击乙酰胆碱酯酶活性位点。

正常反应：丝氨酸与乙酰胆碱的乙酰基基团结合，降解该分子。然后大约一微秒，水分子分解结合，释放乙酸并恢复丝氨酸的初始形态。

沙林：向丝氨酸转移上一个甲基磷酸酯基团

(图片中为MeP)。磷酸酯异常稳定可使酶几个小时或几天失去活力。

化学物对生物膜功能的损伤损伤生物膜功能通透性流动性膜电荷调节原有通透途径建立新的通透途径脂溶性二、化学物与细胞大分子共价结合与核酸共价结合与蛋白质共价结合与脂质共价结合1.与核酸共价结合直接与核酸共价结合

如烷化剂、烷基硫酸酯类、N-亚硝基化合物、卤代亚硝基脲类代谢产物与核酸共价结合

如多环芳烃、黄曲霉素、芳香胺

DNA加合物的生物效应

细胞毒性、改变蛋白质-DNA相互作用、致突变、致癌机制亲电子活性代谢物(最常见)亲核活性代谢物自由基攻击碱基、核糖、脱氧核糖、磷酸酯亲电：鸟嘌呤的7N、8C、6O，腺嘌呤的1N、2N，胞嘧啶和鸟嘌呤的氨基

亲核：胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶的6C烷化剂能改变脱氧核糖核酸(DNA)中的核苷酸。所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。常用的烷化剂有烯烃、卤烷、硫酸烷酯等。

2.与蛋白质共价结合组织细胞毒性与坏死免疫反应致癌作用其他作用血红蛋白“自杀毁灭”酶抑制与蛋白质形成共价加合物的化合物类型3.

与脂质共价结合脂质最易产生共价结合的部位有：磷脂酰丝氨酸胆碱乙醇胺三、对细胞钙稳态的影响细胞内钙稳态(calciumhomeostasis)

指在生理状态下，细胞内Ca2+浓度的变化维持在一定浓度范围内的状态。（0.05-0.2μM）细胞内钙稳态的维持钙泵质膜上的Ca2+-ATP酶（钙泵）将细胞内过量的Ca2+泵出钙隔离体系线粒体、内质网、核膜上细胞钙稳态学说细胞损伤与胞内钙浓度升高有关影响钙稳态的化学物铅-剂量依赖双效应低浓度铅降低Ca2＋浓度，与钙调蛋白（CaM）结合，激活Ca-CaM依赖酶系高浓度铅与细胞内巯基结合，抑制Ca-CaM依赖酶系拟除虫菊酯

增高神经细胞内游离钙浓度四氯化碳抑制肝细胞微粒体Ca2＋-ATP酶的活性四、对酶系统的干扰诱导酶的活性药酶活性增高细胞色素P-450氧化酶葡萄糖醛酸转移酶血清酶活性增高例：啤酒在体内对血清酶活性的影响ALT、GCT、CK、LDH、AMY和LIPA活性：饮酒后均有不同程度的增高；AST活性：饮酒后首先降低，至第45-60min时最低(P<0.01)，120min后逐渐恢复至饮酒前水平；ALP活性首先升高，至60-90min时达到最高(P<0.01)，随后下降。ALT：丙氨酸氨基转移酶AST：天冬氨酸氨基转移酶GGT：谷氨酰转肽酶ALP：碱性磷酸酶CK：肌酸激酶LDH：乳酸脱氢酶、AMY：淀粉酶LIPA：脂肪酶抑制酶的活性非特异性抑制特异性抑制与酶蛋白活性中心的功能基团结合代谢抑制与酶的辅助因子竞争酶的作用部位四、对酶系统的干扰第二节影响毒作用的因素毒物方面的因素机体方面的因素环境和管理因素联合作用影响毒作用的主要四类因素毒物因素机体因素联合作用环境（管理）因素了解影响毒作用因素的意义在评价化学物毒性时，可设法加以控制和避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好；当人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，由动物试验结果外推到人时，应注意，尤其是在制订预防措施时。一、毒物方面的因素化学结构构效关系理化性质脂水分配系数、溶解度、电离度、挥发性、分散度、分子量

水溶性高的化学毒物毒性大，作用部位也不一样。弱酸性化学毒物在碱性环境中或弱碱性的在酸性环境下不易吸收，毒性小。挥发性高的化学毒物毒性大，如苯比苯乙烯的毒性大，苯的挥发度大些。纯度样品中的同分异构体或杂质（如：二噁英）会影响毒物的毒性。溶剂及浓度毒物的浓度不同，表现出不同的毒性。有的稀释后毒性大，有的相反。接触（染毒）途经静脉注射>吸入>腹腔注射>肌肉注射>经口>经皮化合物的结构和性质与毒性的关系化合物化合物结构理化性状碳原子数越多，毒性越大卤素取代分子饱和度功能团性质和位置脂/水分配系数挥发度和蒸汽压分散度纯度（1）化学结构与毒作用性质

每一种外源化学物的毒性是其固有的性质，它是由化学物的化学结构所决定的。1、化学结构化学物的化学结构化学物的化学活性化学物的理化性质化学物的生物学活性（2）化学结构与毒性大小A、取代基的影响

（a）苯及苯的衍生物

苯具有麻醉和抑制造血功能;

苯环中的氢被甲基取代后(甲苯或二甲苯)：抑制造血不明显但麻醉大于苯；被氨基取代：形成高铁血红蛋白的作用；被硝基(硝基苯)或卤素取代(卤代苯)后：具有肝毒性

（b）卤代烷烃类卤素数

此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4﹥CHCl3﹥CH2Cl2﹥CH3Cl

原因是卤素取代后，可使分子非极性增加，容易与酶系统结合而使其毒性增加。（a）基团的位置如带两个基团苯环的毒性，大多数情况下是：➢对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥邻-氨基酚﹥间-氨基酚➢

对称﹥非对称B、异构体和立体构型（2）化学结构与毒性大小（b）手性化学物同分异构体存在手征性，即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一定影响，从而影响毒性。❖

如反应停的R体有镇静作用，但是S对映体对胚胎有很强的致畸作用

。反应停（C）顺反异构体顺反异构体：物理性质不同，化学性质也有差异，生理活性会不同。可能是生理活性强度不同，也可能是类型不同。辛辣甜有毒无毒治疗贫血的药物──富马酸亚铁（富马铁）就是反-丁烯二酸铁。异构体的作用差异分析分子药物学的研究：药物中某些基团间的距离对药物受体（生物体内的蛋白质都具有一定的立体形象）之间的最佳作用能产生特殊的影响。

➢

同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大。➢直链饱和烃类随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而减弱。C、同系物的碳原子数和结构的影响（2）化学结构与毒性大小由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组织中，反而不易穿透生物膜到达靶器官。

同系物的碳原子数和结构的影响➢毒性：乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱和键易代谢为环氧化物有关

D、分子饱和度➢

外源化学物结构与主动转运载体的底物如营养物和内源性物质类似，即可通过这些特异的载体系统吸收E、与营养物和内源性物质的相似性（2）化学结构与毒性大小❖研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义（3）化学结构与毒性的关系通过比较，预测新化学物同系物生物活性

推测化学物的毒作用机理按照人类要求生产高效低毒的化学物结构-活性关系研究，现已成为毒理学的一个重要分支溶解度电离度挥发度分散度纯度等2.理化性质均与其毒性或毒作用大小有关➢脂/水分配系数：是指化学物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。➢一种化学物的脂/水分配系数大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水，而表现出化学物的亲脂性或亲水性（疏脂性）。➢化学物的脂/水分配系数大小与其毒性密切相关，它涉及化学物的吸收、分布、转运、代谢和排泄（1）溶解度➢有毒化学物在水中特别是在体液中的溶解度越大，毒性越大：As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小；

➢

影响毒作用部位，某些有害气体由于水溶性不同，其作用部位与速度不同：刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。

➢

脂溶性物质易在脂肪中蓄积：如DDT和神经毒性（四乙基铅和甲基汞）。（1）溶解度分散度：是指物质被分散的程度，即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小（2）分散度➢影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关。❑大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留❑5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部❑小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出❑小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁➢影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解➢影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大，表面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白，引起发烧，而金属粉尘（锌尘和铜尘）则无此作用。（2）分散度➢

常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收。有些有机溶剂的LD50

值相似，即绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性相差较大。（3）挥发性

➢如苯与苯乙烯的半数致死浓度LC50

值均为45mg/L，即其绝对毒性相同；➢

但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性则低得多。➢

在密闭，长期空气不流通的环境，如沼气、矿井、地沟等，化学物因比重不同而分层，如下水沟H2S中毒事件。（4）比重烟雾杀手火灾中被烟熏呛死的，多于烧死的4倍至5倍。1995年唐山林西百货大楼正在装修时发生火灾，死亡83人，许多人被浓烟窒息死在二楼半的楼梯上。1995年12月8日，广州“广涛阁浴池”发生火灾，大火扑灭后，消防队员从浴室抬出18具尸体，衣着整齐，无烧伤痕迹，有的只是鼻孔发黑或有血迹，有的嘴唇或面部红润。2008年9月20日23时，深圳市舞王俱乐部发生一起特大火灾，44人死亡88人受伤。火灾中，明火不大，毒烟却非常浓烈。59名伤员中，48名均为吸入性损伤。俱乐部装修材料燃放排出毒性气体，可能是导致人员伤亡的最大原因。

谁是凶手？浓烟中致人死亡的“隐形杀手”：一氧化碳，在一氧化碳浓度达1.3%的空气里，人吸两三口气就会失去知觉，呼吸2分钟至3分钟就可能导致死亡。近年来火灾中，因为浓烟致死的人越来越多，浓烟中更厉害的杀手是一种比一氧化碳还厉害的氢氰酸气体，它与人们居住条件现代化有关。氢氰酸来源氢氰酸及其盐类：广泛用于化纤、电镀、合成橡胶、有机玻璃、制药、肥料、冶金、灭鼠及杀虫等。种子：如杏、李、桃仁。氢氰酸：具有氰化物的高毒性低浓度具有强烈催泪作用急性及迟发性肺部刺激作用导致肺水肿，与窒息性毒剂非常相似。不易被活性炭吸附而易穿透防毒面具。厉害的杀手毒烟：蔓延速度比火快5倍能量超过火的5倍至6倍烟气的流动方向就是火势蔓延途径美国：一次大楼火灾中，大火只烧到5层，由于浓烟升腾遥遥21层楼上已有人窒息丧命。防护喷水：有效地降低浓烟温度抑制浓烟蔓延的速度用湿毛巾或口罩蒙住口鼻头罩：头上套一个比较大的透明塑料口袋，防止烟雾刺激眼睛和呼吸道，尽量减少烟气吸入关闭与房间相通的门窗从烟处出逃，如烟不太浓，可俯身行走

烟较浓，须匍匐爬行扑救火灾时，应尽量站在上风方向。高楼着火，……？火场逃生要迅速：千万不要轻易乘坐普通电梯断电而造成电梯“卡壳”烟气涌入电梯井极易形成“烟囱效应”关闭与房间相通的门窗，能减少浓烟的侵入；从烟处出逃，如烟不太浓，可俯身行走；如烟较浓，须匍匐爬行，在贴近地面的空气层中烟害往往比较轻。不可钻床底、衣橱、阁楼。

…

➢

电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2为非电离型时的pH值，即为该外源化学物的pKa值；❑化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运：如pKa值不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，从而影响跨膜转运；➢

荷电性影响空气化学物的沉降和在呼吸道的阻留率。

（5）电离度与荷电性3、不纯物和化学物的稳定性■工业品往往混有溶剂，未参加反应的原料、杂质、合成副产品等；■商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化学物的毒性或毒性效应。举例1除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)

夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。因此，即使2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性：有机磷酸酯杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的毒性增加。所以在进行毒理学试验研究之前，应获得使用情况下的稳定性资料。举例2二、机体方面的因素种属和品种差异个体差异年龄脏器和组织器官发育、酶系统性别激素、酶活性体重营养状况

脂肪酸、磷脂、蛋白质、维生素、微量元素生理和病理状况

妊娠、肝肾功能环境因素机体防御基因损伤蛋白损伤细胞功能紊乱器官功能紊乱

防御交互作用人类、动物的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果损伤代谢解毒修复核查控制免疫主要包括

➢物种间遗传学差异➢个体遗传学差异➢机体其他因素机体内环境的许多因素都可能影响化学物的毒作用物种间遗传学的差异➢不同物种(species)、品系(strain)的动物其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异。

➢解剖、生理差异➢代谢差异

➢遗传因素

各种动物对同一毒物的反应不一动物对于不同毒物的敏感性有明显差异。

154种化合物的毒性试验所用动物有3～6种小鼠敏感者有38种家兔敏感者28种狗敏感者44种人对毒物的作用一般比动物敏感

260种化合物人与动物致死量的比较大多数毒物对动物的致死量要比人高l～10倍，约有3％高出25～450倍，仅有8％左右人的致死量要比动物高多数情况人对毒物的敏感性要比动物高，少数情况动物敏感性高于人。

鸡是使人免遭化学武器伤害的哨兵90年代初的海湾战争为防备伊拉克军队可能使用化学武器，多国部队除了大量装备化学侦测和报警器材以外，还有相当数量的鸡。对于有害气体，鸡比人或其他动物要敏感的多，甚至有人说，鸡是使人免遭化学武器伤害的哨兵。

➢2-乙酰氨基芴（wu）在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N－羟化，故不致癌。➢stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。

例子➢是指化学物在接触条件完全相同情况下，对某种(些)生命物质的毒性较大，而对另一种（些）生命物质的毒性较小的现象➢生命物质是指不同生物、不同健康状态或不同组织器官、细胞、亚细胞等➢大多数工业毒物、农药及医药产品都具有选择毒性，如麻醉药、化学治疗药选择毒性➢给毒理学中用某一种属（实验动物）来预测化学物对另一种属（人类）毒性效应时，造成一定困难或障碍➢人们又利用生物的多样性和选择毒性，研究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质无损害作用的新产品，如农药、抗生素选择毒性的意义个体间遗传学的差异➢

同一物种，同一品系的不同群体动物，在相同条件下，接触相同外源化学物均存在不同的剂量-反应关系，说明实验动物存在个体差异

❖个体差异：是指同一种属（品系）之内，不同个体对外源化学物的反应方面存在的差异环境化学污染物基因多态性疾病易感基因？易感人群？高敏感性是指对一般人不引起毒作用的剂量，对某些人却发生极为严重的毒性反应。耐受是指机体反复接触某一化学物或结构类似物，诱导解毒酶活性升高或抑制活化酶，从而到达靶部位的化学物或其活性代谢物量减少。即长期接触某一化学物的个体（群体）对其毒作用的敏感性逐渐降低的现象。高敏感性和耐受基因多态性基因多态性（geneticpolymorphism）指一个基因座位最常见的等位基因频率不超过99%，该基因即具有多态性；群体中有大于1%的个体存在不同的等位基因形式，其基因产物的结构和活性可能不同；遗传因素表现为基因多态性，是个体易感性差异的决定因素。基因多态性分类（1）单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNPs)

指基因组中散在的单个碱基的不同，包括置换、缺失、插入。单个碱基置换：较普遍和较重要，即单核苷酸多态性，单碱基变异的频率在0.1%-0.2%，绝大多数位于非编码区。SNPs的广泛性最常见的形式，约占所有多态性的90%；广泛分布于人类基因组中稳定的多态性位点；在人群中发生的频率大于或等于1%。...CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG...基因多态性分类（2）小卫星DNA重复序列(minisatellite)

由15-65bp的基本单位串联组成的重复序列，总长度不超过20kb，表现出重复次数在人群中的高度变异。这种数目变异的串联重复决定了小卫星DNA长度的多态性。微卫星DNA重复序列（microsatellite）由重复序列串联构成，但基本序列只有1-8bp，重复10-60次，重复次数在个体间高度变异。现已知并定位的微卫星DNA重复序列位点多达8000多个。微卫星三种标准类型重复GTATATATATACCTCATATATATATGGAGTCGTCGTCGCCTCAGCAGCAGCGGAGTAGCTAGCTAGCTCATCGATCGATCGA2个碱基的重复3个碱基的重复4个碱基的重复与1945年日本广岛、长崎的原子弹爆炸有着千丝万缕的关系

原子弹爆炸、强烈辐射

人群（DNA损伤）

死亡

诱发病症

幸存者无明显病症

白血病

但基因发生了突变可遗传给后代

人类基因组计划的缘起科学家在讨论中提出一个问题1984年12月9-13日美国犹他州阿尔他（Alta）美国能源部环境诱变物和致癌物防护国际会议科学家在讨论中提出一个问题：有什么新方法可以非常有效地、直接检出人类基因的突变？有没有新方法可在日本广岛、长崎原子弹爆炸的幸存者及其子女的群体中直接测定基因突变的增加？从理论上计算

幸存者后代的基因突变频率比对照人群高3倍实际调查

同正常的对照人群中的基因突变频率相差无几

于是有科学家提出：只有测定人基因的全序列，通过比较分析以检出所有突变，才能精确地测定突变频率。美国科学家Dulbecco

1986年3月

《Science》

科学家在讨论中提出一个问题人类基因组计划的开始HumanGenomeProject,HGP1990年首先在美国开始实施。中国：1994年国家自然科学基金资助的重大项目“中华民族基因组若干位点基因结构的研究”1999年9月：中国科学院遗传研究所人类基因组中心获准参加HGP，负责测定人类基因组全部序列的1%－－3号染色体上的3000万个碱基对。夏家辉教授：神经性耳聋的致病基因GJB3克隆，定位于11号染色体1990年10月，国际人类基因组计划启动。

1999年9月，中国获准加入人类基因组计划。

1999年12月1日，人类首次成功地完成人体染色体基因完整序列的测定。

2000年4月底，中国科学家完成1％人类基因组的工作框架图。

2000年5月8日，由德国和日本等国科学家组成的国际科研小组宣布，他们已基本完成了人体第21对染色体的测序工作。

2000年6月26日，六国科学家公布人类基因组工作框架图。

2001年2月12日，人类基因组图谱及初步分析结果首次公布。

2001年8月26日，中国提前两年完成1％人类基因组测序任务。

2003年4月15日，六个国家共同宣布人类基因组序列图完成。

(美、英、德、日、法、中)人类基因组计划大事记

返回过敏乐乐为过敏体质，可乐中的某些成分经过日光照射后，会在皮肤上引起“光敏反应”，导致皮肤颜色改变，即“黑变病”。医生提醒过敏体质者，不要过量喝可乐类饮料，夏日也要避免阳光直接暴晒。奶牛青霉素过敏：向乳区注入青霉素80万单位，1分钟后，奶牛出现吼叫，呼吸粗厉，口吐白沫，倒地，四肢强直，眼球突起，直肠外翻，汗出如雨等症状。

机体其他因素对毒作用易感性的影响■遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关➢着色性干皮病（XP）

➢共济失调性毛细血管扩张（AP）

➢先天性全血细胞减少症（FA）均系常染色体隐性遗传病，存在DNA损伤的修复缺陷（一）健康状况■当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感

■免疫过高或过低■不利的环境条件或刺激作用：如过度噪声引起的应激，可增加芳香烃的羟基化作用■妊娠与哺乳期的雌性动物（一）健康状况■新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高3倍

原因可能是不同年龄动物的酶活力、解毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透性以及肾脏清除率等方面的差别造成的■新生动物血脑屏障未发育完善，因此对某些神经毒物较敏感■幼龄鼠对DDT由于受体敏感性低，故相对不敏感（二）年龄➢品系相同的动物对某些外源化学物在毒性反应上表现出性别差异。

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成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠■

性别差异可能主要与性激素和代谢转化功能不同有关（三）性别男性基础代谢速度快，更易成为癌症易感人群

2008年4月13日，最新癌症统计数字：中国每年癌症新发病例为220万人，死亡160万。每4个人就有1个罹患癌症。20年来，中国癌症发病率上升30%；20年后，这个数字将翻一番。男性死于癌症的比率高出女性56%。美国密西根州立大学研究者：男性基础代谢的速度比女性高57%，吃得太多，因此器官衰老的速度更快；男性吸烟、喝酒、从不防晒，因此胃癌、直肠癌和皮肤癌的患病率远高于女性；最主要的是，女性承受的社会压力更小。➢营养成分失调不仅影响健康，而且也将影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应，如：动物饲喂含蛋白量为5％与20％相比，微粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非结合化学物的血浆水平增加，酶活性显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌减少，但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性增加。此外，脂类（亚油酸）、维生素、金属离子等（四）营养状态（五）健康状况

肝、肾功能状态可明显影响化学毒物的代谢转化。肝脏是化学毒物转化的主要器官细胞色素P450氨基比林N-脱甲基酶对硝基茴香醚O－脱甲基酶葡萄糖醛酸和硫酸的结合力活力肝功能损害肾脏是化学毒物的主要排泄器官肾功能不良时，排泄水溶性代谢产物的速度减慢，导致化学毒物在体内淤留：如：硫喷妥、环己巴比妥和氯霉素的半衰期延长，毒性增加。心肺疾病严重的可影响肌体对大气污染的反应，它们减弱肝、肾的循环，影响其功能，使毒性增强。

（五）健康状况机体因素与毒性的关系年龄幼龄组织器官的未发育成熟机体因素种属、品系和敏感性遗传因素先天性代谢异常、特异性体质营养抵抗力、代谢酶活性代谢差异结构差异性别体内性激素水平影响代谢酶活性老龄代谢解毒能力和排泄降低健康状况肝脏疾病-毒性增强肾脏疾病-毒物排泄能力下降精神心理因素三、环境和管理因素光照昼夜节律、光敏季节如苯巴比妥温度如五氯酚、氯丙嗪湿度出汗管理单养与群养季节或昼夜节律■一般动物（包括人）24小时内的生理状况不完全相同，存在生物节律■外源化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异■时间毒理学(Chronotoxicology)死亡率农药对动物各种生物节律的影响原因：气温、气湿、气压和光照等➢

在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速，从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物，吸收速度加快

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如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气温升高增加，尤其在30℃以上➢高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增多，胃液分泌减少、胃酸降低，影响化学物经胃肠吸收➢同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾脏随尿排出的化学物或其代谢产物在体内存留时间延长（一）温度➢高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快

➢因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化学物也易吸收➢此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长接触时间（二）气湿➢高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源化学物的毒性改变➢例如在低气压(如高原)条件，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强（三）气压管理因素动物的管理如抓捉、笼养、垫料等均可影响毒物的毒性。单独笼养的大鼠，异丙肾上腺素的LD50<50mg/kg；

10只为一组笼养，LD50约800mg/kg。环境污染物

2,3,7,8-四氯二苯二噁英（TCDD）诱导多环芳烃类的生物转化及UDP-葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽-S转移酶等。➢

外源化学物在机体内往往呈现十分复杂的交互作用➢或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性■

联合作用：是指同时或先后接触两种或两种以上的外源化学物对机体产生的毒作用四、联合作用联合作用的类型相加作用联合作用等于各单独毒物作用之和。协同作用联合作用大于各毒物作用之和。拮抗作用联合作用小于各毒物作用之和。化学性拮抗功能性拮抗转运拮抗受体拮抗独立作用➢是指各种化学物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化学物单独效应的总和■

如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用■

具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用（一）相加作用➢是指化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强➢多个化学物之间发生协同作用的机理复杂而多样。可能与化学物之间影响吸收速率、促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的改变等有关（二）协同作用➢如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶