磺脲类药物选择和适用人群探讨ppt参考课件

磺脲类降糖药物的选择和

适用人群探讨126/10/2022内容提要T2DM的胰岛细胞损害及其与血糖的关系磺脲类药物加重β细胞功能衰竭？磺脲类药物不同病程应用的临床证据226/10/2022β细胞与2型糖尿病发病机制1.WangZ.CellMetab.2014,6;19(5):872-8782.ClarkA,WellsCA,BuleyID,etal.DiabetesResearch,1988,9(4):151-9.3.ButlerPC,MeierJJ,BhushanBA.NatureClinicalPractice.Endocrinology&Metabolism,2007,3(3):758-68..β细胞凋亡导致细胞数量的减少及功能异常3，从而引起2型糖尿病患者体内胰岛素分泌减少传统观点β细胞功能衰竭胰岛素抵抗胰岛β细胞数量减少胰岛β细胞功能异常糖尿病发病过程中，胰岛β细胞数量呈进行性减少22型糖尿病的病理基础12型糖尿病患者的β细胞量减少Butleretal.Diabetes2003;52:102–10；健康对照

肥胖糖耐量受损2型糖尿病健康对照2型糖尿病0123β细胞的量

(%)p<0.05p=0.05p<0.05p<0.01消瘦糖尿病患者无论是肥胖还是体型偏瘦，其β细胞复制能力均较低，且ND与TTDM之间无显著差异与非糖尿病患者相比，糖尿病患者胰岛β细胞凋亡显著增加（肥胖人群：3倍，偏瘦人群：10倍）β细胞凋亡增加是其数目减少的主要原因Zhiyu

Wang,etal,Cell

Metab.2014May6;19(5):872–882细胞凋亡理论未能完全解释相关现象KATP-GOF：他莫西芬诱导的胰岛素分泌缺陷小鼠模型Control：对照组，非糖尿病小鼠Untreated：未接受胰岛素疗的糖尿病小鼠Treated：接受胰岛素治疗的糖尿病小鼠糖尿病小鼠治疗：采取的是植入延时释放胰岛素微丸TUNEL染色：细胞凋亡情况三组无显著差异Cleaved-caspase3法：细胞凋亡情况对照组和胰岛素治疗组无显著差异TUNEL染色法检测细胞凋亡：Cleaved-caspase3（活化的凋亡蛋白质酶-3）测定细胞凋亡：胰岛β细胞去分化(dedifferentiation)——

是导致β细胞总量减少和功能下降的一个重要机制β细胞去分化学说TalchaiC,XuanS,AcciliD,etal.Cell,2012,150(6):1223-34.Poster:Beta-CellDedifferentiationPlaysaCentralRoleinBeta-CellFailureinaModelofWolframSyndrome,IsletBiology-Apoptosis,June13,201612:00PMβ细胞去分化的诱导1.TalchaiC,XuanS,LinHV,etal.Cell,2012,150(6):1223-34.2.刘婵,郑晓雅,等.中国生物化学与分子生物学报,2016,32(1):74-79.3.PuriS,AkiyamaH,HebrokM.Genes&Development,2013,27(23):2563-75.β细胞去分化：是细胞对环境损伤因素自发的保护性反应，以保存自身恢复正常功能的物质基础多产次1高血糖1，2：高糖可诱导胰岛β细胞去分化，其机制可能是通过FoxO1介导缺氧3：缺氧条件使成熟的β细胞去分化，失去生产胰岛素的能力老龄化1诱导条件对照组糖尿病组Syn，突触素(一种神经内分泌标志物)；Gcg，胰高血糖素(胰岛α细胞分泌)；Ssn，生长抑素(胰岛δ细胞分泌)；Pp，胰多肽(胰岛PP细胞分泌)；islet，胰岛；dediffβ，去分化胰岛β细胞Syn+/islet%Ins+/Syn+%(α,δ,PP)+/Syn+%4h-/Syn+%dediffβ细胞数量***************：P<0.0012型糖尿病患者β细胞去分化增加CintiF,BouchiR,Kim-MullerJY,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2015.对15例糖尿病和15例非糖尿病器官捐献者的胰岛进行分析，显示与非糖尿病胰岛相比，糖尿病胰岛的β细胞去分化更显著（31.9vs.8.7%；P<0.001）2型糖尿病患者的胰岛中，不含胰岛素分泌颗粒的β细胞增加4倍去分化分数：Syn+/hormone-细胞（Synaptophysin-positive/hormone-negativecells）与Syn+（Synaptophysin-positive）细胞的比值2型糖尿病患者的胰岛素分泌与去分化分数显著相关（r=0.55，P<0.05）β细胞去分化情况下胰岛素分泌减少CintiF,BouchiR,Kim-MullerJY,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2015.**P<0.01空细胞对照组糖尿病胰岛素分泌去分化分数（%）Zhiyu

Wang,etal,Cell

Metab.2014May6;19(5):872–882降低血糖，去分化细胞可再生为成熟的β细胞KATP-GOF小鼠接受胰岛素治疗后，去分化的β细胞可再生为分泌胰岛素的成熟β细胞ADA2017班廷科学成就奖（Banting奖）“ADA班廷科学成就奖（BantingMedalforScientificAchievementAward）”是ADA最高科学奖项，以胰岛素发现者之一，诺贝尔奖得主FrederickBanting之名命名。该奖颁发给在糖尿病的机制、治疗或预防等领域具有重要、长期贡献的优秀科学工作者

ADA2017

Ban

ting奖获得者

Domenico

Accili

教授表彰他在2型糖尿病的病因及发病机制研究的卓越成果β细胞去分化和转化机制贯穿糖尿病发病进程糖尿病进展过程中的不同阶段，β细胞可能出现去分化现象β细胞去分化的同时，具有α细胞特征的细胞增加，即β细胞向α细胞转化Banting奖临床2型糖尿病患者：β细胞去分化是重要发病机制对临床患者的研究表明：β细胞去分化和转化为其他内分泌细胞是2型糖尿病的重要特征Banting奖图3

细胞示踪结果证实糖尿病的发生是由β细胞去分化所致，而非丢失（上）和人T2DM患者胰岛β细胞去分化的证据（下）。Syn阳性，激素阴性细胞比例小结在T2DM病理生理基础中，β细胞凋亡和β细胞去分化共同导致β细胞的功能衰竭；β细胞去分化是细胞对环境损伤因素自发的保护性反应，以保存自身恢复正常功能的物质基础；糖尿病中的高血糖是导致β细胞去分化的重要因素，解除高糖毒性可逆转β细胞的去分化；内容提要T2DM的胰岛细胞损害及其与血糖的关系磺脲类药物加重β细胞功能衰竭？磺脲类药物不同病程应用的临床证据1526/10/2022DiabetMed1998;15(4):290--296-cell功能与2型糖尿病病程（BelfastStudy）胰岛功能与2型糖尿病进展1626/10/2022UKPDS研究——磺脲类药物/二甲双胍UKPDS研究6年随访结果表明，磺脲类药物未加速患者β细胞功能衰竭使用磺脲类、二甲双胍或单纯饮食治疗，β细胞功能都会随病程进展呈进行性衰竭但使用磺脲类药物治疗的患者保留的β细胞功能显著更多UKPDSStudy16.Diabetes.1995;44:1249-1258.UKPDS研究6年随访时不同治疗组患者的β细胞功能0123456（年）n=511细胞功能(%)0255075100††n=376（年）饮食磺脲二甲双胍细胞功能(%)0255075100肥胖病人0123456††n=110n=159†P<0.00011726/10/2022ADOPT研究：磺脲类药物/二甲双胍/TZD类药物809070600随访时间（年）100543210格列本脲二甲双胍罗格列酮Β细胞功能（%）（n=1456）（n=1454）（n=1441）患者数：36523227279623531918776治疗差异（95%CI）罗格列酮

vs

二甲双胍5.8（1.9to9.8）,P=0.003罗格列酮

vs

格列本脲-0.8（-4.7to3.1）,P=0.67ADOPT研究结果显示，与TZD和二甲双胍相比，磺脲类药物未加速β细胞功能的衰竭。KahnSEetal.NEnglJMed.2006;355:2427-43.1826/10/2022M.A.Pfeiferetal.AmJMed70:579-588,19812型糖尿病患者早期的胰岛素分泌反应缺失健康对照（n=9）2型糖尿病患者（n=9）血浆胰岛素（μU/ml）时间（分）20g葡萄糖推注1926/10/20222型糖尿病患者的β细胞功能仍可被充分利用RahierJ,etal.DiabetesObesMetab.2008Nov;10Suppl4:32-42.U.K.ProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes.1995Nov;44(11)1249-58.100806040200100806040200-6

-4

-2

0

2

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6

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10

12131415诊断后的年数——

表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势β细胞功能(%)相比正常受试者，平均β细胞量的百分比(%)相比正常受试者，平均β细胞量的百分比β细胞功能>50%β细胞功能尚存20%β细胞功能尚存20%-50%病程1-5年，相比正常受试者，平均β细胞量的百分比为76%病程6-15年，相比正常受试者，平均β细胞量的百分比为65%病程>15年，相比正常受试者，平均β细胞量的百分比为46%2026/10/2022小结随着2型糖尿病病程的延长，胰岛β细胞数量逐渐减少，胰岛β细胞功能也随着血糖的控制变差逐渐减退大型临床研究证实：磺脲类药物并未加速患者β细胞功能衰竭T2DM患者的β细胞量的减少速度低于功能的减退，因此在不同病程的糖尿病患者，β细胞的功能仍然是可以被充分利用的2126/10/2022内容提要T2DM的胰岛细胞损害及其与血糖的关系磺脲类药物加重β细胞功能衰竭？磺脲类药物不同病程应用的临床证据2226/10/20228年0年*格列齐特普通片160根据患者血糖水平及病程

及早优化格列齐特缓释片剂量，高效达标5年基线HbA1c平均病程ADVANCE37.5%70%患者服用120mg达标率为81%翁建平研究19.5%60-120mg*达标率为83.5%8.4%50%患者服用90-120mgHbA1c终点7.2%GUIDE21.

WengJP,etal.Lancet2008;371:1753–60.2.SchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-423.TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.2326/10/2022

早期强化，延缓疾病进展2426/10/2022早期强化治疗后Homa-β值显著改善治疗前后比较各组P均小于0.05翁建平,李延兵.等.Lancet.2008;371(9626):1753-60早期强化治疗有效改善AIR翁建平,李延兵.等.Lancet.2008;371(9626):1753-60新诊断患者优化剂量，格列齐特降糖疗效与胰岛素相当HbA1c变化：三组均较基线显著降低(P<0.05)，组间无差异(P≥0.05)HbA1c(%)CSIIMDIOHA组*基线治疗后*单用格列齐特160-320mg/d，或单用二甲双胍1000-2000mg/d，或两者联合治疗翁建平,李延兵.等.Lancet.2008;371(9626):1753-60格列齐特普通片160-320mg/日相当于缓释片60~120mg/日三种干预方式对血糖的控制一致FPG******PPG*：与治疗前比较P<0.05翁建平,李延兵.等.Lancet.2008;371(9626):1753-60入组68例新诊断糖尿病患者，随机分为甘精胰岛素联合OADs和CSII组甘精胰岛素联合口服降糖药（格列齐特+二甲双胍）与CSII对2型糖尿病患者的HbA1c的控制无显著差异CSII甘精胰岛素+口服降糖药CSII甘精胰岛素+口服降糖药HbA1c(%)HbA1c变化(%)之前之后-0.94±0.50-0.80±0.35曾龙驿，2016ADAposter新诊断2型糖尿病患者格列齐特缓释片联合基础

胰岛素强化治疗同胰岛素泵降糖疗效相似甘精胰岛素联合口服降糖药（格列齐特+二甲双胍）与CSII治疗相比，患者的血糖波动性指标无显著差异MAGE（mmol/L）SDBG（mmol/L）24h-MBG（mmol/L）CSII甘精胰岛素+口服降糖药3.40±1.403.16±1.381.41±0.531.21±0.537.49±0.967.02±1.03新诊断2型糖尿病患者格列齐特缓释片联合基础

胰岛素强化治疗同胰岛素泵血糖波动无差异曾龙驿，2016ADAposter单药或联合其他口服降糖药3126/10/2022EASYDia研究

平均病程2-5年，治疗6个月后均显著降低HbA1cFirst组:平均病程2.3年;ADD组和SWICH组：平均病程5.4年90%的患者使用格列齐特缓释片60-120mg(1-2片)LeiterLA,etal.Diabetes

ResClinPract.2016Feb;112:50-6.HbA1c自基线的降幅(%)(n=2023)(n=3136)(n=1834)基线HbA1c8.9%8.8%8.8%*与基线相比，p<0.018.8%Xrise研究

平均病程4年，81.9%患者血糖达标VMohan,et

al.JournalofTheAssociationofPhysiciansofIndia.2015;63:26-9.77.5%的患者使用60-120mgGuide研究

平均病程5年，格列齐特缓释片显著降低HbA1c和FPG10.5`HbA1c

(%)8.58.07.57.0基线9周18周27周格列美脲(n=439)FPG

(mmol/L)9.09.58.0基线9周18周27周10.08.5格列齐特缓释片(n=403)与基线相比第9周时两组均显著降低HbA1c和FPG(P＜0.0001)，组间无差别与基线相比治疗27周后两组均显著降低HbA1c和FPG(P＜0.0001)，组间无差别SchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-42.Guide研究

平均病程5年，约50%使用格列齐特缓释片90-120mg治疗27周，格列齐特缓释片平均剂量76.2mg与格列美脲平均剂量2.9mg的疗效相当格列齐特缓释片60mg与格列美脲2.3mg疗效相当SchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-42.格列齐特缓释片格列美脲Guide研究

平均病程5年，格列齐特缓释片低血糖发生率低于格列美脲的一半低血糖发生率(%)格列美脲(n=439)格列齐特缓释片(n=403)P=0.003低血糖发生率*低血糖定义为血糖水平<3mmol/LSchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-42.优化剂量，或与基础胰岛素联用3726/10/2022长病程患者应特别注意平稳降糖Snell-BergeonJK,etal.DiabetesTechnolTher.2012;14Suppl1:S51-8.病程越长低血糖与大血管风险的叠加效应越明显糖尿病病程(年)大血管并发症发生率低血糖暴露下的额外风险增加0510β细胞功能的可恢复性，使长病程患者

有更多机会充分利用内源性胰岛素WeyerC,etal.JClinInvest.1999Sep;104(6):787-94.WeirGC,etal.AnnNYAcadSci.2013Apr;1281:92-105.122ADVANCE研究中以格列齐特缓释片为

基础治疗长期控制HbA1c达标6.5%ADVANCENEnglJMed.2008;358:2560-2572.ADVANCE研究

平均病程8年，优化剂量，实现81%患者达标ZoungasS,etal.DiabetResClin

Pract2010;126-13311010090807060500.512346912151821242730333639424548T169T2平均日剂量(mg)随访时间(月)超过70%的患者服用最大剂量120mg研究结束时平均剂量102mg81%实现控糖达标一针一片研究：平均病程8-9年，格列齐特联合基础胰岛素治疗比预混组更有效降低HbA1c和FPGA1c降幅(%)-1.23%P＜0.001-1.02%P＜0.001-0.21%P=0.0308FPG(mmol/L)P=0.003格列齐特缓释片+基础胰岛素预混胰岛素基线第12周***P<0.001vs基线

DiabetesMetabResRev2015Oct;31(7):725-33.doi:10.1002/dmrr.2661.Epub2015Jun16.

CGMS检测低血糖诊断标准：

轻微低血糖：血糖监测值≤3.9mmol/L严重低血糖：血糖监测值≤2.8mmol/L一针一片研究：平均病程8-9年，格列齐特联合基础

胰岛素治疗比预混组低血糖发生相对少（CGMS）

平均事件数联合治疗组预混胰岛素组P均>0.05DiabetesMetabResRev2015Oct;31(7):725-33.doi:10.1002/dmrr.2661.Epub2015Jun16.

格列齐特缓释片60-120mg剂量优化，助力高效达标1.

ZoungasS，etal.Diabe