恶性肿瘤分子靶向治疗课件

恶性肿瘤分子靶向治疗恶性肿瘤分子靶向治疗Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向药物存在的问题4结语5Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2解剖学十六世纪推进分子解剖学21世纪推进解剖学分子解剖学抗癌药物的历史和发展

二十世纪下半叶细胞毒性药物，新药不断涌现从20世纪末到21世纪细胞毒性药物持续发展分子靶向的药物研制免疫相关疗法和基因治疗抗癌药物的历史和发展二十世纪下半叶分子靶向治疗高选择性广泛的目标来源独特的疗效，并有检测目标一般耐受性良好AntisenseDNACytoplasmmRNADNAprotein分子靶向治疗AntisenseDNACytoplasmmRONOFFTumorCellSurvivaland

Growth增长停滞，

肿瘤消退

thekeyswithofthetumorONOFFTumorCell增长停滞，thekeysw靶向治疗在癌症治疗方式的根本性转变。分子靶向治疗是肿瘤治疗的方向靶向治疗在癌症治疗方式的根本性转变。分子靶向治疗是肿瘤治疗的癌症研究迅速发展

从经验到机制

-新策略比比皆是

-广受关注癌症研究迅速发展针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。

是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。概念针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基狭义的定义:

肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。靶向治疗狭义的定义:靶向治疗肿瘤分子靶向治疗策略

癌基因、抑癌基因

生长因子及其受体

肿瘤血管生成因子

蛋白激酶及信号传导通路

法尼基蛋白转移酶

端粒及端粒酶DNA拓扑异构酶

泛素化途径调控因子DNA引物酶

组蛋白去乙酰化细胞周期调控激酶等等酶等找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点肿瘤分子靶向治疗策略癌基因、抑癌基因找到正常细胞与癌细胞分子靶向治疗的靶点选择高度特异性---选择性有重要的生物学功能不容易产生变异容易被阻断分子靶向治疗的靶点选择高度特异性---选择性靶向治疗和传统细胞毒药物对比：

靶向治疗细胞毒药物1靶向性：高度特异性靶向性差高度选择性高度亲和作用2非细胞毒性，副反应轻细胞毒性，副反应重3疗效/毒性比高疗效/毒性比低4个体化程度高个体化治疗较难实施5对肿瘤细胞起调有杀伤和抑制作用节和稳定作用靶向治疗和传统细胞毒药物对比：潜在的治疗靶点潜在的治疗靶点肿瘤分子靶向治疗策略

设计理想的靶向抗肿瘤药物

*与靶分子高特异结合；

*高亲合力；

*分子量小易在瘤组织内通透；

*稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期;

*与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。

肿瘤分子靶向治疗策略Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向药物存在的问题4结语5Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的分类大分子药物常用：利妥昔单抗，赫赛汀，爱必妥和阿瓦斯丁其他：少量脂肪酸，多肽，反义寡核苷酸，天然

海洋生物提取物小分子药物

格列卫、易瑞沙、特罗凯、索拉菲尼、索坦等分子靶向治疗药物的分类分子靶向治疗药物的分类(1)按作用机制分类：1.信号转导途径抑制剂；2.新生血管抑制剂；3.环氧合酶抑制剂；4.叶酸抑制剂；等等按药物特点可分为二类：小分子化合物()smartdrugs)：格列卫、易瑞沙、特罗凯、索拉菲尼、索坦等单克隆抗体（Mab）利妥昔单抗，赫赛汀，爱必妥

和阿瓦斯丁分子靶向治疗药物的分类(1)按作用机制分类：小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物；目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质

小分子化合物（Smartdrugs）1.表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂3.血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑剂制4.多激酶抑制剂5.细胞周期激酶抑制剂小分子化合物（Smartdrugs）1.表皮生长因子受单克隆抗体（monoclonalantibodies）1.抗EGFR单抗：西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux爱必妥）

2.抗HER-2单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）3.抗CD20单抗：利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）4.抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗：贝伐单抗Bevacizumab（Avastin）5.免疫靶向治疗类药物：PD-1单抗，PD-L1单抗单克隆抗体（monoclonalantibodies）2.

1974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进行两种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外培养条件下生长繁殖，又能分泌抗SRBC抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)。该项科学成就获得了1984年的诺贝尔生理或医学奖。

单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。

健康细胞基本不受影响。大分子单克隆抗体（Mab）1974年，英国剑桥大学博士将小

单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化，从而最大限度降低由于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答，在提供有效治疗的同时减少毒副反应。

单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合TextTextTextText实体瘤的代表性分子靶点药物(已上市)实体瘤的代表性分子靶点药物(已上市)Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向药物存在的问题4结语5Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2靶向治疗药物的作用机制及常见药物举例恶性肿瘤分子靶向治疗课件肿瘤发展的机制肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子----生长因子(GF)肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白----生长因子受体(GFR)的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。肿瘤发展的机制肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子----生⑴基因调控与肿瘤转移⑵粘附分子与肿瘤转移细胞与细胞外基质的粘附整合素粘附因子的种类和作用钙连接素

免疫球蛋白粘附因子

选择素⑶血管生成和肿瘤转移：VEGF、EGF、和FGF通过促进血管生长增加肿瘤转移的几率⑷纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移肿瘤侵袭转移的分子机制

两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。⑴基因调控与肿瘤转移肿瘤侵袭转移的分子机制

两种过程表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发展中的作用受体、配体结合受体活化，构象改变激发MAPK、PI3K通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移刺激血管生成丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinasePI3K）表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发展中的作用受体、配体结合TKTKEGFRsignaltransductionintumourcellsSurvival

(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscriptionMAPKProliferation/

maturationChemotherapy/

radiotherapy

resistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2TKTKEGFRsignaltransductioni恶性肿瘤分子靶向治疗课件EGFR单克隆抗体如:C-225（爱必妥）小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂如:特罗凯及吉非替尼，泰瑞莎两种EGFR拮抗剂已成功经过3期临床验证

并广泛应用于临床EGFR单克隆抗体两种EGFR拮抗剂已成功经过3期临床验证

吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）作用机制：口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗剂，是信号传导干预治疗药物(属小分子化合物)。临床应用：主要被批准用于治疗NSCLC。主要毒副作用

消化道反应和痤疮样皮疹

。

Text吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）作用机制Iressa（吉非替尼）单药治疗非小细胞肺癌

IDEAL1既往接受1个含铂方案化疗的局部晚期NSCLC

（n＝209）IDEAL2既往接21个以上含铂和泰索帝方案化疗的局部晚期NSCLC

（n＝209）

随机Iressa250mg/每天Iressa500mg/每天

ResponserateSafetyprofile直至疾病进展或不能耐受的毒性Iressa（吉非替尼）单药治疗非小细胞肺癌IDEAL1随IDEAL:tumourresponserateZD1839

250mg/dayZD1839

500mg/day18.411.819.08.8PatientswithCRorPR(%)CR,completeresponse;PR,partialresponseIDEAL:tumourresponserateZD1Iressa获益病人女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BACIdeal2250mg500mgTotalMen3%3%3%

Woman24%16%19%Adeno14%12%13%

Non-adeno6%2%4%Total12%9%10%

Iressa获益病人女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BACEGFR的突变可预测对Iressa的疗效ThomasJ.etal,NEnglJMED350;21May20,2004SomaticmutationintheTKdomainoftheEGFRGeneSmall,in-framedeletionoraminoacidsubstitutionsclusteredaroundtheATP-BindingpocketoftheTKdomainEGFRmutationdemonstratedenhancedTKactivityinresponsetoEGFandincreasedsensitivitytoinhibitionbygefitinibEGFR的突变可预测对Iressa的疗效ThomasJ.恶性肿瘤分子靶向治疗课件作用机制：

针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。抑制癌细胞的增殖诱导癌细胞的凋亡减少基质金属蛋白酶抑制血管内皮生长因子的产生。

西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）作用机制：西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）EGFR在人类癌症中的表达Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

结直肠癌参考文献肿瘤的EGFR表达百分比肿瘤类型EGFR在人类癌症中的表达Salomon(1995);

西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）临床应用：

单用西妥昔单抗伊立替康(irinotecan)/乐沙定/CF+西妥昔单抗治疗转移性直肠癌

西妥昔爱必妥联合化疗一线治疗的幻灯爱必妥联合化疗一线治疗的幻灯恶性肿瘤分子靶向治疗课件恶性肿瘤分子靶向治疗课件恶性肿瘤分子靶向治疗课件恶性肿瘤分子靶向治疗课件恶性肿瘤分子靶向治疗课件恶性肿瘤分子靶向治疗课件Erb-B1HER1EGFRErb-B2HER2neuErb-B3HER3HER受体家族TyrosinekinasedomainLigand-bindingdomainErb-B4HER4TGF-αEGFEpiregulinBetacellulinHB-EGFAmphiregulinHeregulinHeregulin(neuregulin-1)EpiregulinHB-EGFNeuregulins-3,-4Noligand-bindingactivity*Ligands*HER2dimerizeswithothermembersoftheHERfamily.Roskoski.BiochemBiophysResCommun.2004;319:1.Rowinsky.AnnuRevMed.2004;55:433.Erb-B1Erb-B2Erb-B3HER受体家族TyroHER2geneamplificationtestedbyFISHPathVysion®PI.RevisedMay2004.Chromosome17centromereHER2geneHER2-normal

Ratio<2.0HER2-amplified

Ratio≥2.0HER2geneamplificationtested曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）作用机制：是一种针对HER2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗（95%人源化,5%鼠源）,能特异地作用于HER2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年9月美国FDA批准上市临床应用，是第一个以癌基因为靶点的针对HER2阳性的转移性乳腺癌患者

曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）作用机制：是一种针对Disease-FreeSurvival87%85%67%75%

N EventsACT 1679 261ACTH 1672 134%HR=0.48,2P=3x10-12ACTHACTYearsFromRandomizationB31/N9831Disease-FreeSurvival87%85%67%CMF无化疗19704.2%获益蒽环类药物19804.3%获益紫杉类药物20005.1%获益HistroyOfBreastCancerTreatmentAndTheBenefitBringByMedicalOncologyHer2+:化疗＋曲妥珠单抗6%获益2006内科治疗的进步不断改善早期乳腺癌患者总生存率CMF无化疗19704.2%获益蒽环类药物19804.3%HER2/neu基因扩增的病人单药有效率RR15%与化疗联合RR

80%晚期：与化疗联合，可作为HER2/neu过度表达晚期乳腺癌的一、二、后线治疗方案。赫赛汀耐药后依然可以在更换化疗方案的前提下继续使用。主要的毒副作用寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）HER2/neu基因扩增的病人曲妥珠单抗（Hercepti恶性肿瘤分子靶向治疗课件作用机制：利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结合，导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）作用机制：利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）临床应用：1997年11月美国FDA批准

CD20阳性的B细胞性NHLCLL及毛细胞性白血病利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）临床应用：利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）

肿瘤血管生成的机制-VEGFVEGF旁分泌、自分泌方式主要与flt-1及flk-1/KDR）结合激活酪氨酸激酶导致DNA合成和细胞分化血管内皮细胞增殖和迁移VEGF强表达肿瘤:乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿瘤等。肿VEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移VEGF4种cDNA克隆:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及VEGF-D。VEGF受体有VEGFR-1（c-fms样酪氨酸激酶，flt-1）、VEGFR-2(胎儿肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3（flt-4）VEGFR-1.VEGF-A、B，主要分布于肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成并影响微血管的数量；VEGFR-2，相应配体为VEGF-A、D，主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面，调节肿瘤血管的生成VEGFR-3，相应配体为VEGF-C、D，分布于淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。（二）VEGF在肿瘤发展中的作用VEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移常见靶向治疗药物ConceptTextText常见靶向治疗药物ConceptTextText第1个被美国FDA批准通过的抗血管生成抑制剂bevacizumab:与化疗联合一线治疗转移性结直肠癌。与化疗方案联合一线治疗晚期非小细胞肺癌其它：分子受体酪氨激酶抑制剂（RTKIs）sorafenib和sunitinib批准单药治疗转移性肾细胞癌sorafenib单药被美国FDA批准用于治疗原发性肝癌。抗血管生成抑制剂第1个被美国FDA批准通过的抗血管生成抑制剂bevacizu举例：Bevacizumab（

Avastin贝伐单抗）作用机制：

Avastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应

举例：Bevacizumab（Avastin贝伐单抗）作临床应用：2004年2月FDA批准的首个血管生成抑制剂。主要用于一线治疗晚期结直肠癌。不良反应：高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃肠穿孔。

Bevacizumab（贝伐单抗）临床应用：Bevacizumab（贝伐单抗）举例：Endostar，恩度作用机制：

一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生成。Endostar作用机制包括作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，直接阻断VEGF；能结合MMP-2的催化活性区，阻断其作用；可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。

举例：Endostar，恩度作用机制：多吉美靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制剂。阻断野生型和突变型B-Raf的活性。在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK抑制肿瘤细胞的增殖通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成多吉美靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制剂。阻断野生型和1、治疗复发转移的或者Ⅳ期且由于内科疾病、外科原因无法手术切除的中晚期肾细胞癌。2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。索拉菲尼适应症索拉菲尼适应症安慰剂组进展后进入治疗组安慰剂索拉非尼400mgbid1:1随机化N=903

216例安慰剂组病人揭盲，转服索拉非尼索拉非尼400mgbid19个国家的117个中心，903例晚期肾细胞癌患者先前曾经接受过一种抗癌治疗（必须在治疗结束后至少30天，且不超过8个月，

方可进入研究）T.Eisen,etal.ProASC0,2006,42:abstr4524入选标准不可切除性和/或转移性疾病细胞组织透明可测量性疾病最近8个月内系统性治疗失败

ECOG体力状况0或1索拉非尼

治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床：(TARGETstrial)安慰剂组进展后安慰剂索拉非尼1:1 216例安慰剂组病人揭盲索拉非尼

治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床(TARGETstrial)

EscudierBetal.ECCO,2005.CompleteResponse1(<1%)0(0%)PartialResponse43(10%)8(2%)StableDisease333(74%)239(53%)ProgressiveDisease56(12%)167(37%)Missing18(4%)38(8%)*Patientsrandomizedatleast6weeksbeforedatacut-offofMay31,2005Sorafenib(n=451)*Placebo(n=452)*RR索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床*Independentlyassessed06054484236302418126随

机

入

组

时

间(周)

无

疾

病

进

展

患

者

百

分

数00.250.500.751.00中位无进展生存期索拉非尼=24weeks安慰剂=12weeks危险比(S/P)=0.44p-value<0.000001索拉非尼

治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床：(TARGETstrial)安慰剂(n=452)索拉非尼(n=451)CensoredobservationPFS显著延长两倍*Independentlyassessed0605448Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival*安慰剂(n=452)索拉非尼(n=451)Censoredobservation中位生存期索拉非尼=尚未达到安慰剂=14.7月危险比(N/P)=0.72p=0.018**Resultsarefromaplannedinterimanalysisasperprotocol(220events)andareconsideredpreliminary.

†ThresholdforsignificanceofinterimanalysiswasP<.0005.DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.索拉非尼

治疗晚期肾细胞癌(TARGETstrial)

总体生存期延长39%Timefromrandomization(month索拉非尼治疗肝细胞癌疗效索拉非尼治疗肝细胞癌疗效恶性肿瘤分子靶向治疗课件TARGETs研究安全性主要不良反应：腹泻

乏力

手足皮肤反应TARGETs研究安全性主要不良反应：腹泻

Gliveec（STI571，imatinib，格列卫）临床应用：慢性粒细胞白血病（CML）恶性胃肠间质瘤（GIST）特发性嗜酸粒细胞增多综合征

胃肠间质瘤（GIST）

指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。特点:CD117阳性

CD34阳性胃肠间质瘤（GIST）胃肠间质瘤2特异的表达c-kit；CD117阳性CD34阳性3超过30％是恶性的（即转移性或浸润性）4对常规化疗和放疗抗拒5能手术切除的病人占很小一部分STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.

特点1指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。占胃肠道肿瘤10%胃肠间质瘤2特异的表达c-kit；3超过30％是恶性的（即转伊马替尼治疗GIST的作用机制PPPPATP表达伊马替尼激酶区抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等酪氨酸激酶，属小分子化合物。伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点，阻止底物磷酸化及信号转导，抑制了细胞的增殖和存活SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.伊马替尼治疗GIST的作用机制PPPPATP表达激酶区抑制酪确认的客观缓解率伊马替尼治疗GIST：

随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善01020304050607049589(Demetrietal)626515(vonMehrenetal)400mg/d(n=73)600mg/d(n=74)%患者33437

(Imatinibmesylate处方信息)676634(Blankeetal)格列卫®(伊马替尼)处方信息Demetrietal.NEnglJMed.2002;347:472.

vonMehrenetal.ProcAmSocClinOncol.2002;21:403a.Abstract1608.Blankeetal.ASCO2004GastrointestinalCancersSymposium.Abstract2.中位随访时间(月)确认的客观缓解率伊马替尼治疗GIST：

随着时间的进展肿瘤缓Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突变细胞膜细胞质外显子11(67.5%)外显子9(11%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)外显子12(0.9%)外显子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突变,7.5%PDGFRA突变。总突变率:87.4%外显子14(0.3%)Heinrichetal.HumPathol.20GIST的突变类型与患者对格列卫治疗的反应（1）KIT外显子11突变患者：受益率（SD＋PR）>90%,其中PR为87%（2）KIT外显子9突变患者：受益率>70%，其中PR48%（3）无KIT和PDGFR突变患者：受益率近40%，没有PR和CR病人

（4）PDGFR突变患者（病理诊断为CD117阴性）：PR>40%ASCO2005GIST的突变类型与（1）KIT外显子11突变患者：受益率（基因型可指导Glivec的治疗剂量外显子9突变的患者应用Glivec治疗的剂量应为每日800mg。而外显子11突变的患者可为每日400mg。Heinrichetal,ASCO2005,Abs0007基因型可指导Glivec的治疗剂量外显子9突变的患者应用Gl恶性肿瘤分子靶向治疗课件恶性肿瘤分子靶向治疗课件恶性肿瘤分子靶向治疗课件Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向药物存在的问题4结语5Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）免疫组化：检测方法的稳定性病理学为主的形态学诊断免疫学细胞遗传学分子基因学诊断（一）治疗靶点的确定？（一）治疗靶点的确定？最佳的治疗模式？

常用分子靶向治疗模式及举例

（联合或序贯的常用模式）分子靶向+免疫治疗

PD-1/PDL-1分子靶向+内分泌治疗

Herceptin+TAM分子靶向+中医药治疗

Iressa+中医辩证施治

分子靶向+放疗

IMC-225+放疗

分子靶向+化疗

Avastin+IFL或CPT11(单药)Avastin+Gemzar

IMC-C225+IFL或CPT11(单药)、

Herceptin+Taxol或NVB

CD20McAb+CHOP

最佳的治疗模式？

常用分子靶向治疗模式及举例

（联合或序贯化学治疗：追求肿瘤缩小和生存率的提高，以WHO实体瘤疗效评价标准为核心的肿瘤疗效评价体系存在着明显的局限性。靶向治疗：改善症状，提高生活质量，延长寿命。目标可能是长期带瘤存活。（三）疗效的评价标准

（三）疗效的评价标准

影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，不断调整和探索更合理的疗效评价体系。疗效的评价标准影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查变态反应或者其他过敏反应。过敏反应：静脉输注开始几分钟。尤其于首次输液时发生率较高预防发生严重过敏反应：给药前口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、糖皮质激素、支气管扩张剂和吸氧治疗。（四）靶向治疗的不良反应变态反应或者其他过敏反应。（四）靶向治疗的不良反应在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体（HAMA）反应，通过基因工程技术制备嵌合体的HAMA反应率较鼠源性单抗低，完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。单克隆抗体的人源化问题单克隆抗体的人源化问题单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。针对多基因突变开发不同的靶向药物联合应用针对耐药机制开发新型靶向治疗药物五.疗效仍有待提高单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖五.疗效仍有待提高寻找新的特异性分子靶点提高分子靶向药物的特异性靶向药物合理应用疗效评价标准降低治疗费用五.疗效仍有待提高寻找新的特异性分子靶点五.疗效仍有待提高利用分子靶向治疗的耐药机制开发新药利用分子靶向治疗的耐药机制开发新药EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变NSCLC患者

8-14个月后发生获得性耐药96LangerCJ.JClinOncol.2013Sep20;31(27):3303-6.PFS(月)第一/二代EGFR-TKI

III期研究结果：无疾病进展生存（PFS）为8-14

个月获得性耐药EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变NSCLC患者

约2/3使用EGFR-TKIs后进展的患者

伴EGFRT790M耐药突变TKI耐药患者中约2/3出现T790M突变晚期EGFR敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗134679582月份111213141516171819疾病进展51%68%疾病进展后检测EGFRT790M状态超过2/3的患者EGFR-T790M阳性YuHA,etal.ClinCancerRes2013;19:2240–2247.OxnardGR,etal.ClinCancerRes2011;17:1616–1622.SunJM,etal.LungCancer2013;82:294-298.ArcilaME,etal.ClinCancerRes2011;17:1169–1180.KuiperJL,etal.LungCancer2014;85:19–24.LiW,etal.LungCancer2014;84:295-300.约2/3使用EGFR-TKIs后进展的患者

伴EGFRT7泰瑞沙®作用机制

精准靶向EGFR敏感和T790M耐药突变位点98PRODUCTMONOGRAPH.Tagrisso.ASTRAZENECACANADAINC.2016.EGFR-TKI一线治疗EGFRT790M获得性突变耐药泰瑞沙®EGFRmEGFRT790MEGFRT790M泰瑞沙®第一/二代TKI可结合EGFR敏感突变抑制EGFR信号通路T790M突变第一/二代TKI无法有效结合导致获得性耐药泰瑞沙®能与EGFR敏感突变和T790M突变位点结合TKITKI泰瑞沙®作用机制

精准靶向EGFR敏感和T790M耐药突变泰瑞沙®80mgqdN=419R2:1Cobas:突变检测v2（罗氏分子系统）铂类+培美曲塞（Q3W*6个周期：培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC5或顺铂75mg/m2）。4个周期后未出现疾病进展的患者可继续按照批准继续维持培美曲塞治疗。患者出现临床获益并且经过研究者评估，可在疾病进展后继续使用研究治疗方案。铂类+培美曲塞组中，有60%的患者（n=82）交叉至泰瑞沙组治疗。铂类+培美曲塞组的患者在出现BICR确认的进展后可交叉至泰瑞沙组治疗。EGFRm+NSCLC患者接受一线EGFR-TKI治疗后出现疾病进展中心实验室确认EGFRT790M突变*铂类+培美曲塞Q3W╳6周期直至发生疾病客观进展每6周进行一次疗效评价评价标准:RECIST1.1每6周随访一次记录总生存期（OS）[交叉]接受铂类+培美曲塞的患者可在疾病进展后交叉至泰瑞沙组（开放性）AURA3全球III期临床研究

泰瑞沙®治疗T790M突变患者疗效新高度研究设计：III期、随机、多中心、开放研究纳入人群：EGFRmNSCLC患者一线EGFR-TKI治疗后出现进展随访时间：中位8.3个月主要终点：PFS次要终点：ORR、DoR、OS、DCR、肿瘤缩小、HRQoL和安全性研究设计MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.泰瑞沙®80mgqdN=419Cobas:突变检测v2（罗泰瑞沙®

显著延长T790M突变NSCLC患者PFS泰瑞沙®显著延长无疾病进展生存时间：化疗的2倍泰瑞沙®显著降低疾病进展风险达：70%中位PFS（研究者评估）无疾病进展生存概率（%）5010000369121518（月）4.4月mPFS(95%CI:

9.6,12.4)10.1月mPFS(95%CI:

9.6,12.4)疾病进展风险显著降低70%HR=0.30;95%CI:

0.23,

0.41P<0.001泰瑞沙®（n=279）铂类+培美曲塞（n=140）MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.泰瑞沙®显著延长T790M突变NSCLC患者PFS泰瑞101疗效所有预设亚组：泰瑞沙®显著降低疾病进展风险获益一致所有预设亚组：泰瑞沙®显著降低疾病进展风险超过50%中位PFS（亚组分析）种族性别筛选期年龄EGFR-TKI敏感性突变状态既往EGFR-TKI使用时长是否有中枢转移吸烟史亚裔（n=274）非亚裔（n=145）男（n=150）女（n=269）<65（n=242）≥65（n=177）19外显子删失（n=279）L858R（n=128）<6（n=24）≥6（n=395）是（n=144）否（n=275）是（n=136）否（n=283）0.32（0.24-0.44）0.48（0.32-0.75）0.43（0.28-0.65）0.34（0.25-0.47）0.32（0.28-0.54）0.48（0.23-0.50）0.34（0.24-0.46）0.46（0.30-0.71）NC#0.39（0.30-0.51）0.32（0.21-0.49）0.40（0.29-0.55）0.40（0.27-0.62）0.36（0.26-0.49）亚组HR（95%CI）0.91.0支持泰瑞沙®*圆的大小与事件的数目成比例#NC：当亚组的n<20时，无法进行分析泰瑞沙®

显著延长T790M突变NSCLC患者PFSMokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.101疗效所有预设亚组：泰瑞沙®显著降低疾病进展风险获益一102ORR/DCRORR(客观缓解率)DCR(疾病控制率)71%31%93%74%泰瑞沙®（n=279）（95%CI：65%，76%）铂类+培美曲塞（n=140）（95%CI：24%，40%）泰瑞沙®（n=279）（95%CI：90%，96%）铂类+培美曲塞（n=140）（95%CI：66%，81%）P<0.001oddsratio,5.39;95%CI,3.47to8.48P<0.001oddsratio,4.76;95%CI,2.64to8.84泰瑞沙®显著提高客观缓解率：化疗的2倍泰瑞沙®显著提高疾病控制率：达93%泰瑞沙®

显著提高T790M突变NSCLC患者ORRMokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.102ORR/DCRORR(客观缓解率)DCR(疾病控制脑转移患者疗效（可评估疗效集）泰瑞沙®

具有更高的ORR中位基线CNS靶病灶大小:16.3mm(10–60mm)中位CNS靶病灶最佳缓解百分比:-43%(-100%至+20%)中位基线CNS靶病灶大小:16.2mm(11–56mm)中位CNS靶病灶最佳缓解百分比:-16%(-100%至+20%)泰瑞沙®组80mg*DCR=93%化疗组#DCR=63%

100806040200-20-40-60-80-100靶病灶最佳缓解

(%)CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseNotevaluble靶病灶最佳缓解(%)100806040200-20-40-60-80-100CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseNotevaluble与基线相比，靶病灶最佳缓解百分比*一个患者由于没有进行随访期评价而无法评估.#由于未达到任何归责标准，3个疾病稳定患者的CNS靶病灶最佳缓解百分比无法归责，2个患者由于死亡（n=1）和疾病进展退出研究（n=1）而无法评估与基线相比，靶病灶最佳缓解百分比Presentedby:TonyMok,AbsOral9005.脑转移患者疗效（可评估疗效集）中位基线CNS靶病灶大小:117.A.Yver.AnnalsofOncology00:1–6,201618.FDA/EMA/CFDAWebsite.104泰瑞沙®：T790M突变NSCLC患者疗效新标杆

引领耐药精准治疗20132014201520162017FDA批准美国上市从临床研究开展到FDA批准仅2.5年EMA批准欧盟上市第一个通过EMA快速审批程序获批的新药CFDA优先审评药物CFDA批准中国上市AURA3III期临床研究NEJM发表AURA/AURAEXII期临床研究NEJM发表AURA2II期临床研究LancetOncol发表FDA快速审评药物FDA重大突破药物FDA罕见病药物泰瑞沙首次启动I期临床研究

17.A.Yver.AnnalsofOncolNCCNguidelinesNSCLC2017NICEguideline.OsimertinibfortreatinglocallyadvancedormetastaticEGFRT790Mmutationpositivenon-small-celllungcancer.2016.NovelloS,etal.AnnOncol.2016Sep;27(suppl5):v1-v27.TanDS,etal.JThoracOncol.2016Jul;11(7):946-63.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2016.V1105泰瑞沙®：T790M突变NSCLC患者疗效新标杆

权威指南一致推荐局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC易瑞沙®、厄洛替尼、阿法替尼疾病进展后，取血浆或组织标本检测EGFRT790M突变EGFRT790M-EGFRT790M+其他治疗方案泰瑞沙®NCCNguidelinesNSCLC2017105泰分子靶向治疗的定义分子靶向治疗与常规细胞毒治疗的差异（幻灯片10）分子靶向治疗在临床应用上已经取得了巨大的成功，成为肿瘤治疗的支柱之一分子靶向治疗的疗效部分患者可以预测分子靶向治疗还存在许多问题结语针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。

治疗靶点确定最佳的治疗模式疗效评价不良反应疗效仍有待提高，逆转耐药分子靶向治疗的定义结语针对可能导致细胞癌变的环节（如细

ThankYou!

恶性肿瘤分子靶向治疗恶性肿瘤分子靶向治疗Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向药物存在的问题4结语5Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2解剖学十六世纪推进分子解剖学21世纪推进解剖学分子解剖学抗癌药物的历史和发展

二十世纪下半叶细胞毒性药物，新药不断涌现从20世纪末到21世纪细胞毒性药物持续发展分子靶向的药物研制免疫相关疗法和基因治疗抗癌药物的历史和发展二十世纪下半叶分子靶向治疗高选择性广泛的目标来源独特的疗效，并有检测目标一般耐受性良好AntisenseDNACytoplasmmRNADNAprotein分子靶向治疗AntisenseDNACytoplasmmRONOFFTumorCellSurvivaland

Growth增长停滞，

肿瘤消退

thekeyswithofthetumorONOFFTumorCell增长停滞，thekeysw靶向治疗在癌症治疗方式的根本性转变。分子靶向治疗是肿瘤治疗的方向靶向治疗在癌症治疗方式的根本性转变。分子靶向治疗是肿瘤治疗的癌症研究迅速发展

从经验到机制

-新策略比比皆是

-广受关注癌症研究迅速发展针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。

是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。概念针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基狭义的定义:

肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。靶向治疗狭义的定义:靶向治疗肿瘤分子靶向治疗策略

癌基因、抑癌基因

生长因子及其受体

肿瘤血管生成因子

蛋白激酶及信号传导通路

法尼基蛋白转移酶

端粒及端粒酶DNA拓扑异构酶

泛素化途径调控因子DNA引物酶

组蛋白去乙酰化细胞周期调控激酶等等酶等找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点肿瘤分子靶向治疗策略癌基因、抑癌基因找到正常细胞与癌细胞分子靶向治疗的靶点选择高度特异性---选择性有重要的生物学功能不容易产生变异容易被阻断分子靶向治疗的靶点选择高度特异性---选择性靶向治疗和传统细胞毒药物对比：

靶向治疗细胞毒药物1靶向性：高度特异性靶向性差高度选择性高度亲和作用2非细胞毒性，副反应轻细胞毒性，副反应重3疗效/毒性比高疗效/毒性比低4个体化程度高个体化治疗较难实施5对肿瘤细胞起调有杀伤和抑制作用节和稳定作用靶向治疗和传统细胞毒药物对比：潜在的治疗靶点潜在的治疗靶点肿瘤分子靶向治疗策略

设计理想的靶向抗肿瘤药物

*与靶分子高特异结合；

*高亲合力；

*分子量小易在瘤组织内通透；

*稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期;

*与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。

肿瘤分子靶向治疗策略Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向药物存在的问题4结语5Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的分类大分子药物常用：利妥昔单抗，赫赛汀，爱必妥和阿瓦斯丁其他：少量脂肪酸，多肽，反义寡核苷酸，天然

海洋生物提取物小分子药物

格列卫、易瑞沙、特罗凯、索拉菲尼、索坦等分子靶向治疗药物的分类分子靶向治疗药物的分类(1)按作用机制分类：1.信号转导途径抑制剂；2.新生血管抑制剂；3.环氧合酶抑制剂；4.叶酸抑制剂；等等按药物特点可分为二类：小分子化合物()smartdrugs)：格列卫、易瑞沙、特罗凯、索拉菲尼、索坦等单克隆抗体（Mab）利妥昔单抗，赫赛汀，爱必妥

和阿瓦斯丁分子靶向治疗药物的分类(1)按作用机制分类：小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物；目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质

小分子化合物（Smartdrugs）1.表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂3.血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑剂制4.多激酶抑制剂5.细胞周期激酶抑制剂小分子化合物（Smartdrugs）1.表皮生长因子受单克隆抗体（monoclonalantibodies）1.抗EGFR单抗：西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux爱必妥）

2.抗HER-2单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）3.抗CD20单抗：利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）4.抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗：贝伐单抗Bevacizumab（Avastin）5.免疫靶向治疗类药物：PD-1单抗，PD-L1单抗单克隆抗体（monoclonalantibodies）2.

1974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进行两种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外培养条件下生长繁殖，又能分泌抗SRBC抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)。该项科学成就获得了1984年的诺贝尔生理或医学奖。

单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。

健康细胞基本不受影响。大分子单克隆抗体（Mab）1974年，英国剑桥大学博士将小

单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化，从而最大限度降低由于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答，在提供有效治疗的同时减少毒副反应。

单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合TextTextTextText实体瘤的代表性分子靶点药物(已上市)实体瘤的代表性分子靶点药物(已上市)Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向药物存在的问题4结语5Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2靶向治疗药物的作用机制及常见药物举例恶性肿瘤分子靶向治疗课件肿瘤发展的机制肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子----生长因子(GF)肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白----生长因子受体(GFR)的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。肿瘤发展的机制肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子----生⑴基因调控与肿瘤转移⑵粘附分子与肿瘤转移细胞与细胞外基质的粘附整合素粘附因子的种类和作用钙连接素

免疫球蛋白粘附因子

选择素⑶血管生成和肿瘤转移：VEGF、EGF、和FGF通过促进血管生长增加肿瘤转移的几率⑷纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移肿瘤侵袭转移的分子机制

两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。⑴基因调控与肿瘤转移肿瘤侵袭转移的分子机制

两种过程表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发展中的作用受体、配体结合受体活化，构象改变激发MAPK、PI3K通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移刺激血管生成丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinasePI3K）表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发展中的作用受体、配体结合TKTKEGFRsignaltransductionintumourcellsSurvival

(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscriptionMAPKProliferation/

maturationChemotherapy/

radiotherapy

resistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2TKTKEGFRsignaltransductioni恶性肿瘤分子靶向治疗课件EGFR单克隆抗体如:C-225（爱必妥）小分子EGFR