脓毒症与抗生素应用-刘春峰教授-抗感染课堂20160511课件

1脓毒症与抗生素应用中国医科大学盛京医院PICU刘春峰主要内容脓毒症的认识-重症感染的认识

正常机体对感染的反应是一个复杂的过程：目的是控制病原入侵并使感染控制在局部，同时启动损伤组织的修复。机体的反应总的应该是有利的，在抵御微生物入侵及启动修复中发挥重要作用。当然，反应过度、反应不足对机体都有害。同样在这个过程中也可能会造成机体不同程度的损害，所谓“杀敌1000，自损500”病死率居高不下与其病理生理、发病机制并未完全阐明有直接关系过去的定义：脓毒症是机体针对病原微生物入侵的全身性炎症反应但按该学说采取的治疗措施并未给脓毒症治疗预后带来根本性变化，目前为止做了79项大的临床研究，其中72项为阴性结果，6项甚至得出有害的结论，仅一项活化蛋白C的试验最初证实有效，但后来又被否定，说明脓毒症的病理生理远比想象的复杂

脓毒症的2个要素经典：病原微生物主导病原微生物的载量和毒力越大，炎症反应和组织损伤越重病原微生物载量及毒力负荷与机体反应强度及细胞组织损害功能障碍成比例不能仅强调机体的反应而忽略病原的作用，病原的载量及毒力在一定程度上决定了预后，国际上关于重症脓毒症治疗指南很多内容不断在修订，但唯一不变的是以病原微生物清除为目标的治疗，包括抗生素使用和病灶清除，对降低病死率起到关键作用脓毒症的认识-病原作用脓毒症病理学的进展脓毒症是宿主对感染原的复杂反应，这种反应可能被许多内源性因素显著放大，在很多情况下所谓脓毒症或重症感染的器官损伤是单用病原导致的直接破坏不能解释的，内源性反应导致的损伤可能远大于感染直接的损害感染引起的损害包括：细菌、毒素、代谢产物的直接损害炎症反应损害（多系统多通路多层面）超敏反应？？？决定预后的因素：病原的毒力和载量机体的免疫状态和反应性治疗干预的合理性6122符合SIRS,81.6%急诊处理，不需静脉输液，72h内无再就诊，24h内住ICU仅23例，126（2.06%）住ICU,SIRS指标与30天病死率无关，预测需要重症监护的敏感性很低23.2%，其中体温和矫正心率关系更大。109663病人感染并有器官功能衰竭（重症脓毒症），87.9%符合SIRS2条以上，12.1%不符合新的定义更新欧洲危重病学会2014年1月起发起了19个相关组织的特别专家组。这个小组从2014年1月到2015年1月召开4次面对面的会议，并通过邮件联系及投票方式讨论并对相关问题作出决议，基于对脓毒症病理学的进一步加深认识及临床大数据分析，提出了脓毒症及脓毒性休克新的定义及诊断标准，结果发表于2016年JAMA杂志上SingerM,DeutschmanCS,SeymourCW,etal.TheThirdInternationalConsensusDefinitionsforSepsisandSepticShock(Sepsis-3).JAMA.2016;315(8):801-810.脓毒症新的定义及诊断标准脓毒症的新定义脓毒症定义为针对感染的失调的宿主反应引起的危及生命的器官功能障碍这个新定义强调感染引发的非稳态宿主反应的重要性，这种反应超出直接感染本身的可能致死性，也强调了及时诊断的必要性脓毒症：感染+SOFA≥2

附：新的名词和定义

脓毒症是感染引起的失调的宿主反应导致危及生命的器官功能障碍器官功能障碍可由感染引起的SOFA评分急性改变≥2分来确定，在不知是否有感染前的器官障碍的情况下，基础SOFA评分设定为0脓毒性休克定义为脓毒症的一种形式，其明显的循环和细胞代谢异常显著增加病死率脓毒性休克指脓毒症病人尽管充分的液体复苏仍存在持续的低血压需要用升压药维持平均动脉压在65mmHg以上，血乳酸在2mmol/l以上，符合这一标准临床病死率超过40%快速SOFA在脓毒症筛查意义qSOFA:意识；低血压；呼吸增快重症脓毒症的治疗指南≤严重感染与感染性休克治疗指南≥及Pediatricconsideration-Survivingsepsiscampaignguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock.IntensiveCareMed,2004,30:536–555.

Survivingsepsiscampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed2008,36:296-327.DellingerRP，LevyMM，RhodesA，etal.SurvivingSepsisCampaign:InternationalGuidelinesforManagementofSevereSepsisandSepticShock,2012.IntensiveCareMed.DOI10.1007/s00134-012-2769-8KregerBEetal.AmJMed1980;68:332-43.MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-4.OpalSMetal.CritCareMed1997;25:1115-24.PittetDetal.AmJRespirCritCareMed1996;153:684-93.SimonDetal.CritCareClin2000;16:215-31.CourtesyoftheNationalInitiativeinSepsisEducation.Copyright©2002ThomsonAdvancedTherapeuticsCommunications™(ATC)andVanderbiltUniversitySchoolofMedicine.Allrightsreserved.抗菌素在脓毒症治疗中的作用预后：阻断病情的进展适当的抗生素治疗使病死率下降10%-15%；病死率仍达28%-50%严重全身性感染(severesepsis)死亡(death)适当抗生素治疗可以使50%的患者避免发展为严重全身性感染（Sepsis）感染(infection)激活炎症/凝血系统(sepsis)不适当抗菌素治疗：抗生素未能有效抑制病原（未覆盖或耐药或未到达靶器官）治疗时机过晚疗程不够IbrahimChest2000挽救生命在ICU接受起始不适当治疗的重症感染患者的病死率*Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996起始适当治疗起始不适当治疗*病死率指总死亡率或感染相关死亡率Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.0%20%40%60%80%100%病死率*抗生素在脓毒症治疗中地位重症脓毒症治疗中，抗生素不是万能的但没有恰当的抗生素治疗是万万不能的国际上关于重症脓毒症治疗指南很多内容不断在修订，但唯一不变的是以病原微生物清除为目标的治疗，包括抗生素使用和病灶清除，对降低病死率起到关键作用恰当抗生素：病原评估（感染部位、年龄）最重要、危重度、PK/PD、耐药问题、副作用限制等抗生素治疗应考虑的因素抗生素治疗应考虑的因素抗生素治疗应考虑的因素抗生素治疗应考虑的因素抗生素治疗应考虑的因素抗生素治疗应考虑的因素细菌耐药是治疗失败的重要因素

抗生素的双刃剑效应肺炎链球菌等耐药问题日趋严重（β内酰胺类及大环内酯类）ESBLs-超广谱β内酰胺酶金属酶(碳氢霉烯酶)MDR-多重耐药不动杆菌及绿脓杆菌耐药及泛耐阳性球菌如肠球菌、葡萄球菌的耐药（MRSA)“坏孩子”愈来越坏，“好孩子”变成坏孩子（定植变为条件致病）细菌呈现普遍耐药KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.不适当治疗更容易发生在对抗生素耐药的情况下，而耐药微生物与不适当治疗之间关系密切（改编自Kollef）。不适当治疗是抗生素耐药造成的吗？0510152025303540

%VAP不适当治疗的比例肺炎克雷伯氏菌铜绿假单孢菌不动杆菌属其它金黄色葡萄球菌G-菌抗生素敏感率＞90%/非常好

60%－90%/尚可＜60%/较差

敏感率/抗菌活性王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845常见细菌敏感率（%）美罗培南亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦大肠埃希菌97.597.083.387.9肺炎克雷伯菌86.486.476.981.9奇异变形杆菌98.681.498.6100阴沟肠杆菌97.496.988.084.8弗劳地柠檬酸杆菌87.3黏质沙雷菌90.088.690.091.4摩根摩根菌10020.010097.8铜绿假单胞菌69.367.776.674.6洋葱伯克霍尔德菌91.1－－－鲍曼不动杆菌28.7大肠埃希菌对15种抗菌药物的药敏情况抗菌药物大肠埃希菌（n=198）R(%)S(%)MIC50MIC90MIC范围(mg/L)（mg/L）（mg/L）美罗培南2.597.50.0120.0320.016～32亚胺培南3970.1250.250.016～64厄他培南3.593.90.0120.250.016～64头孢吡肟22.751.52640.016～512头孢曲松66.233.832>2560.016～512头孢他啶27.863.621280.032～512头孢噻肟65.733.816>2560.016～512头孢哌酮/舒巴坦6.183.34320.064～512哌拉西林/他唑巴坦8.687.92640.032～512头孢西丁18.770.241280.5～512环丙沙星61.637.9161280.016～128左氧氟沙星57.139.48320.016～128阿米卡星5.694.4240.5～512米诺环素14.175.82160.25～64多粘菌素B2.595.50.1250.250.016～64王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845对大肠埃希菌，美罗培南的MIC90比亚胺培南低8倍，抗菌活性更强中国15家教学医院肺炎克雷伯菌敏感性十年变迁（CMSS）王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845美罗培南对肺炎克雷伯菌持续保持高敏感性中国ESBL的发生率变迁*数据来源CARES/CMSS（2003-2014）历年数据全部肠杆菌科细菌（964株）对美罗培南及亚胺培南的MIC分布情况王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845对肠杆菌科细菌,美罗培南的MIC更低，抗菌活性更优碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌

CRE（48株）王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845中国15家教学医院铜绿假单胞菌敏感性十年变迁（CMSS）王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845铜绿假单胞菌对11种抗菌药物的药敏情况抗菌药物铜绿假单胞菌（n=201）R（%）S（%）MIC50MIC90MIC范围（mg/L）（mg/L）（mg/L）美罗培南21.469.21160.032～64亚胺培南28.967.72160.032～64头孢吡肟1080.62160.016～512头孢他啶16.976.12640.016～512头孢哌酮/舒巴坦15.476.64640.064～512哌拉西林/他唑巴坦18.474.641280.016～512环丙沙星14.982.10.2580.016～64左氧氟沙星15.979.60.580.016～64阿米卡星692280.064～512米诺环素91416640.125～256多粘菌素B099.50.510.125～4王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845中国15家教学医院鲍曼不动杆菌敏感性十年变迁（CMSS）王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845鲍曼不动杆菌对11种抗菌药物的药敏情况抗菌药物鲍曼不动杆菌（n=209）R（%）S（%）MIC50MIC90MIC范围（mg/L）（mg/L）（mg/L）美罗培南70.828.232640.016～64亚胺培南70.329.232640.064～64头孢吡肟71.326.8642560.125～512头孢他啶71.826.8128>2561～512‑头孢哌酮/舒巴坦57.429.764640.5～256哌拉西林/他唑巴坦71.328.7>256>2560.016～512环丙沙星73.725.