儿科围产期脑损伤与遗传代谢病培训课件

围产期脑损伤与遗传代谢病医院儿科2022-10决定新生命质量的关键因素：01请言简意赅的阐述您的观点。02目录出生缺陷（2012年报告5.6%）是危害儿童健康的严重疾病，病因复杂。据2003年统计，中国约有智力低下患者2000万，且每年约有20万智力低下新生儿出生，给家庭和社会带来巨大的负担。任何损害儿童神经系统发育或功能的先天或后天因素均可能导致智力低下的发生。对于后天因素（如：感染、出血、中毒、营养、代谢和变性等），可通过详细的临床调查、实验室检查和影像学分析获得线索。而对于发生在亲代或胚胎时期的疾病，则需要调查父母双方的健康状况、遗传背景、生活习惯和环境等多种因素，寻找病因。关于出生缺陷关于出生缺陷的研究迄今对于出生缺陷的病因研究，集中于出生前、出生时及出生后的临床与实验室分析，仅1/3病例可以获得病因诊断。2/3的患者原因不明。关于母亲相关因素：妊娠及分娩过程异常，只能解释部分患儿的病因。母亲慢性疾病（甲状腺功能低下、糖尿病、苯丙酮尿症）可导致胎儿流产、死胎、先天缺陷…）。母亲同型半胱氨酸血症是导致胚胎先天缺陷的高危因素之一，影响胎儿宫内发育，导致不育、流产、死产、神经管畸形…缺乏关于父亲健康状况与子代先天缺陷关系的报道。既往国内外研究显示同型半胱氨酸血症、肉碱缺乏与男性不育症关系密切。多数遗传病导致神经系统损害，患者常以智力运动障碍、癫痫、精神异常、脑病为主要表现。•小分子病氨基酸 苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症有机酸 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症尿素 先天性高氨血症脂肪酸 氧化异常碳水化合物半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症蛋白 家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症金属 肝豆状核变性、Menkes病嘌呤 雷-尼二氏综合症色素 高铁血红蛋白血症、卟啉病激素 克汀病、先天性肾上腺皮质增生症遗传代谢病的种类–已命名900多种遗传代谢病的种类细胞器病溶酶体贮积症 粘多糖病，神经节脑苷脂病，等过氧化物酶体病 肾上腺脑白质营养不良，等线粒体病 Leigh综合征，MELAS合成缺陷 蛋白糖基化异常综合征，等先天代谢异常的发病机理1. 前驱物质异常蓄积，旁路代谢增加， 引起代谢紊乱及脑、肝、肾、心脏、骨髓等脏器功能损害。2. 线粒体能量合成功能下降3. 肉碱等维生素因消耗增加而缺乏遗传代谢病的多脏器损害线粒体病导致智力运动障碍生物素酶缺乏症导致牛皮癣、瘫痪高胆固醇血症导致黄色瘤白化病弱视先天代谢异常的神经精神损害

智力运动落后或倒退 惊厥 精神行为异常：烦躁、多动、孤独症倾向 肌张力异常：低下、增高、强直、肌张力不全 意识障碍，严重时昏迷、死亡 小脑、椎体外系、脊髓或外周神经损害 可于各个年龄发病，婴幼儿期最多，也可见于成人。被诊断HIE的丙酸血症1例男，第一胎，足月顺产出生。生后3天嗜睡，口角抽动，低血糖，呕吐， 胸片疑“新生儿肺炎”。智力运动落后，“软”，8个月被诊为“脑瘫”。9个月起抽搐，多种发作形式，被诊为“癫痫”。服丙戊酸钠后加重。嗜睡，喂养困难，常呕吐,臀部尿布疹。1岁6个月来院，极重度智力损害，松软儿。遗传代谢病的临床表现2．代谢紊乱，每类疾患均有其特异的代谢改变 半乳糖血症、糖原累积症----酮症性低血糖 脂肪酸氧化障碍----非酮症性低血糖 有机酸血症----代谢性酸中毒，酮症 尿素循环障碍----高氨血症 3．肝功能损害或其他脏器受累 半乳糖血症、糖原累积症----肝损害 粘多糖病----骨骼畸形 同型胱氨酸尿症----晶体脱垂、血栓 先天性肾上腺皮质增生症----男性化异常 脂肪酸氧化障碍---代谢性肌肉病遗传代谢病的临床表现4．特殊气味 苯丙酮尿症 鼠尿味 异戊酸血症 汗脚味 枫糖尿症 烂白菜味遗传代谢病的临床表现5．皮肤、毛发异常： 白化病、苯丙酮尿症 皮肤白 先天性肾上腺皮质增生症 色素沉着 肾上腺脑白质营养不良 色素沉着 生物素酶缺乏症 湿疹 家族性高胆固醇血症 黄色瘤

Menkes病 结节性脆发先天代谢异常的临床表现先天代谢异常的临床表现6．容貌及五官畸型：例如 粘多糖病、甲低、糖原病 容貌异常 粘多糖病、某些鞘脂病 听力障碍 半乳糖血症 白内障7．其他： 部分疾患可有腹泻、呕吐、烦躁、嗜睡、 喂养困难、湿疹等非特异性症状。1. 临床调查，发现高危儿2. 一般检查 尿常规、血常规、 电解质、肝肾功能、心肌酶谱、血气分析、 脑电图、肌电图、脑CT、磁共振成像、 骨骼X片3. 一般代谢检查 血糖、血氨、血乳酸、丙酮酸、酮体、 尿氨基酸、粘多糖过筛遗传代谢病的筛查与诊断程序4. 特殊生化检查 血、尿、脑脊液氨基酸分析 GC/MS尿有机酸、氨基酸、脂肪酸分析 血液肉碱、酯酰肉碱谱分析 血液脂肪酸分析

脑脊液5-甲基四氢叶酸、神经递质测定 尿蝶呤谱分析、血二氢喋呤还原酶测定 组织活检、酶活性测定、DNA分析氨基酸代谢病苯丙酮尿症枫糖尿症酪氨酸血症同型半胱氨酸血症…女，21岁，14岁时确诊为BH4

缺乏症（异型PKU）自幼智力运动落后，瘫痪，“软”，发作性肌张力不全，疲劳时加重。1岁时被诊为“脑瘫，癫痫”，抗癫痫治疗、训练十余年，无效。一般血液/尿液生化检查未见异常，脑CT、MRI正常。14岁时就诊，尿液3-羟基苯乙酸增高，血液苯丙氨酸浓度稍高（3mg/dl），尿生物蝶呤比例显著下降，新蝶呤增高，符合6-丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症。四氢生物蝶呤、美多巴、5羟色氨酸疗效显著，运动功能逐渐恢复，半年后入学，18岁小学毕业。有机酸代谢异常有机酸血症 organicacidemia有机酸尿症 organicaciduria脑性有机酸尿症 cerebralorganicaciduria有机酸血症的种类1. 氨基酸代谢障碍： 如：甲基丙二酸血症、丙酸血症2.氨基酸以外的代谢异常，即糖、脂肪的中间代谢异常

如：氧合脯氨酸尿症、甘油酸尿症3.线粒体脂肪酸氧化障碍 如：肉碱缺乏症4.其他类型：

如：4-羟丁酸尿症

甲基丙二酸尿症的病因

（Methylmalonicaciduria,MMA）遗传性甲基丙二酸尿症MUT，MMAA，MMAB，MMACHC，MMADHC，LMBRD1，ABCD4，HCFC1……继发性甲基丙二酸尿症维生素B12摄取或吸收障碍线粒体DNA耗竭等严格素食母亲恶性贫血等诊断方法血液酯酰肉碱谱：丙酰肉碱（C3）>5.0mol/L,C3/C0比值增高（串联质谱分析法，MSMS）尿有机酸检测–甲基丙二酸显著增高（气相色谱质谱联用分析法，GCMS）血清、尿液总同型半胱氨酸增高：（免疫荧光偏振法，化学发光法）基因诊断变位酶基因CblA,CblB,CblC,CblD,CblE,CblF,CblXHoriD,HasegawaY,KimuraM,etal.ClinicalonsetandprognosisofAsianchildrenwithorganicacidemias,asdetectedbyanalysisofurinaryorganicacidsusingGC/MS,insteadofmassscreening.BrainDev,2005,27:39-45.

早发型- 多于1岁内起病，1/3于新生儿期发病；- 神经系统症状严重，精神萎靡、嗜睡，易激惹，惊厥，精神运动发育迟缓，肌张力低下，共济失调，视神经萎缩等；- 血液系统异常：大细胞性贫血，血栓性血小板减少，溶血尿毒综合症；- 消化道症状：喂养困难、呕吐，腹泻，便秘等；预后差，死亡率高，存活者多留有中、重度神经系统后遗症。Mut0型最重，半数于生后1周内发病。临床诊断的病例514（98.6%）自发病至确诊所经历的时间：3天-17年发病年龄：生后2小时-25岁确诊年龄：生后3天-27岁新生儿筛查发现的病例：7例（1.34%）生化表型：合并型MMA：395例（75.8%）单纯型MMA：126例（24.2%）521例甲基丙二酸尿症患者的诊断经过与生化表型160例甲基丙二酸尿症患儿的新生儿期异常表现晚发型自婴幼儿期–成人发病；初发症状多为喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力异常；常因发热、饥饿、高蛋白饮食、感染等诱发代谢性酸中毒急性发作，出现呕吐、呼吸困难、意识障碍；随着筛查的普及，尚发现了一些发育良好、无症状的“良性”甲基丙二酸血症。

甲基丙二酸尿症的治疗单独型甲基丙二酸尿症维生素B12反应型维生素B12左卡尼汀维生素B12无反应型低蛋白饮食;特殊配方奶粉左卡尼汀甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症维生素B12叶酸或亚叶酸左卡尼汀甜菜碱正常饮食生物素缺乏---原因原发性生物素酶缺乏 生物素吸收、转运障碍全羧酶合成酶缺乏 消耗增加继发性慢性胃肠疾患，如：短肠综合征肠道外营养长期摄入生蛋清生物素缺乏---症状皮肤粘膜损害口腔炎结膜炎湿疹、牛皮癣脱发神经系统损害脱髓鞘病变 共济失调、智力损害、视听损害癫痫诊断与治疗诊断：生物素酶活性测定 （血清、淋巴细胞、皮肤成纤维细胞）尿有机酸分析： 乳酸、丙酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸、异戊酰甘氨酸等代谢物增高。血液酯酰肉碱谱：丙酰肉碱、羟异戊酰肉碱增高治疗： 生物素10–40mg/d辅助： 营养、康复生物素酶缺乏症1例第2胎，足月顺产，生后轻度窒息，新生儿期嗜睡、便秘，有时吐，被诊断“HIE”；5个月起惊厥，智力运动落后，1岁后倒退，被诊断“脑瘫”，训练...4个月后头发稀黄，脱发，常口角糜烂，喂养困难，1岁半后肛周糜烂家族史：哥哥7个月发病，症状类似，2岁死亡，临床诊断“松软儿，脑性瘫痪？脊肌萎缩症？”松软儿，营养不良口角、肛周糜烂，脱发肌张力低下，腱反射亢进肝大（肋下3cm）尿蛋白+，酮体+脑MRI未见异常，上段颈髓呈低T1信号，脊髓空洞？有机酸尿症：乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸明显增高白细胞：生物素酶缺乏生物素酶缺乏症：治疗生物素 10mg/d营养干预、康复训练疗效 三日后皮肤好转 一周后会坐 2周后可扶走 2个月后会独走 语言逐渐进步 现在12岁，全身情况良好溶酶体病类型：神经类脂增多症:糖脂类的蓄积 -戈谢氏病-Fabry病-Krabbe病粘多糖贮积病:粘多糖的蓄积(MPS) -Hurler病-Hunter病-Morquio病粘多糖症:糖蛋白的蓄积 -I-细胞病-涎酸贮积症-岩藻糖苷贮积症糖原累积病: -Pompe病诊断方法：酶学及基因分析临床诊断困难–类似常见病形式起病女，第一胎，经剖宫产出生。无异常家族史。新生儿期常呕吐，反应差。3个月时发现智力运动落后，不会抬头，不注视，不追光，易惊。4个月时因“智力、运动落后”首次来院就诊。体格检查：头围43cm，前囟2x2cm，身长68cm，体重6.3kg，营养不良貌，四肢及驱干肌张力低下，跟、膝腱反射对称活跃，双侧巴氏征阳性，肝肋下3cm。实验室检查：血液WBC7.1x109/L，Hb99g/L，轻度贫血;血清ALT133IU/L，AST146IU/L，ALP3034IU/L，糖5.39mmol/L，碳酸氢根21.5mmol/L，血氨126.0mol/L，乳酸2.6mmol/L，丙酮酸164mol/L，3-羟丁酸0.35mmol/L，肾功能、电解质正常;血浆氨基酸分析、尿有机酸分析未见异常。头颅CT：未见异常MRI：脑白质发育不良初诊：智力运动落后，肝损害，高氨血症， 活动性佝偻病？治疗：保肝、营养、功能训练。患儿病情进行性加重，全身软瘫，食欲差，4～9个月期间患“上呼吸道感染”3次。9个月时第2次来院体重7kg，头围47cm，前囟1x1cm，精神萎靡，松软儿状态，眼底检查未见樱桃红斑，铃声刺激时有惊跳样反应。骨骼无畸形，双肺散在痰鸣音及喘鸣音，肝肋下3cm，质稍韧，脾脏肋下未及，四肢及躯干肌张力低下，腱反射亢进，双侧巴氏征阴性。血清ALT67IU/L，AST94IU/L，ALP1686IU/L，血氨91mol/L。尿液：甲苯胺兰试验阳性，酸性白蛋白试验阳性，溴代16烷基三甲胺试验阳性。左手X片：指骨骨质疏松，呈子弹头样改变；脊柱侧位X片：胸锥椎体前缘尖突畸形，脊柱后突。 外周血白细胞β-半乳糖苷酶活性减低，1.4nmol/h/mg蛋白（正常对照为88～204nmol/h/mg蛋白）诊断：GM1神经节苷脂沉积病结局：2岁时死于多脏器衰竭弟弟：经羊水细胞基因分析证实未携带相同缺陷，生后确认，发育正常。遗传代谢病的预防避免出生，减少出生

1） 遗传咨询：明确先症者的诊断，避免近亲结婚。 杂合子检出 如：黑朦性痴呆

2） 产前诊断：

孕8-12周 胎盘绒毛细胞酶活性测定

胎盘绒毛细胞基因分析

孕16-20周 羊水生化检测

羊水细胞的酶活性测定

羊水细胞基因分析

母亲尿液分析 如：甲基丙二酸血症出生前治疗了解父母亲健康状况，针对性干预：父母亲同型半胱氨酸血症–叶酸母亲甲状腺疾病–相关治疗 母亲苯丙酮尿症–严格饮食治疗父母患肉碱缺乏症–左卡尼汀胎儿治疗：针对病因治疗 甲基丙二酸尿症–维生素B122. 早期筛查新生儿筛查 苯丙酮尿症 四氢生物蝶呤缺乏症 先天性甲状腺功能减退症2)高危筛查 尿有机酸分析 血氨基酸肉碱谱分析 基因筛查流脑疫苗接种后4天死亡女，4岁，智力运动及体格发育正常；4岁多时注射流脑疫苗，随后精神萎靡，10小时后昏迷，送当地医院急诊入院，代谢性酸中毒，贫血，血小板减少，