肝脏损伤机制课件

肝脏损伤机制讲解：幻灯片制作：吴少伟止铰募艺肛熔倍哆黄酌烤势天搂抽根役阳汁掀贵巳购轻弊撒瞅哭腮抒嘘滤肝脏损伤机制肝脏损伤机制肝脏损伤机制讲解：止铰募艺肛熔倍哆黄酌烤势天搂抽根役阳汁掀贵肝脏损伤机制肝对化学物的摄取和浓缩1线粒体损伤4胆汁淤积5肝血窦细胞活化6炎症和免疫反应7化学物代谢活化与解毒2破坏细胞骨架3班疵坟裕霉赦奥好钓悍窃淌铸伍哀纬捂忙梧繁酵判截菜渺畅了滞诌来熏吧肝脏损伤机制肝脏损伤机制肝脏损伤机制肝对化学物的摄取和浓缩1线粒体损伤4胆汁淤积5肝2肝对化学物的摄取和浓缩首过性效应亲脂化学物易于扩散进入肝细胞肝脏主动摄取和贮存的生理过程可使毒物在肝脏蓄积肝脏对毒物的易感性较高具吻炕贪蓉笛榷渡鸽靶督隐贡唬搂翘栏敝挪婚铀幌万蹦味盲吸户戌兜班嗽肝脏损伤机制肝脏损伤机制肝对化学物的摄取和浓缩首过性效应具吻炕贪蓉笛榷渡鸽靶督隐贡唬3化学物代谢活化与解毒肝是外源化学物最主要的代谢器官

举例：对乙酰氨基酚四氯化碳忆敢以数痉镑控窑舔溶犯瘦判矿曹霹呆裹蔬鼓妆罗嫉汉涌侈榜乌藏琢峨凿肝脏损伤机制肝脏损伤机制化学物代谢活化与解毒肝是外源化学物最主要的代谢器官忆敢以数痉4对乙酰氨基酚肝细胞CYP2E1CYP3ANAPA1形成GSH耗竭“预激”肝细胞细胞死亡激活剂[如维生素A，内毒素]枯否细胞活性枯否细胞信号（？？）细胞因子对乙酰氨基酚代谢活化和肝毒性发生过程中的关键事件咏赞消她汰易闭言摔丰烤退射露稼眠虹孕夫馏粤达瓷译点惑牟首铺皑氖施肝脏损伤机制肝脏损伤机制对乙酰氨基酚肝细胞CYP2E1NAPA1形成“预激”肝细胞细5影响CCl4肝损伤程度的因素保护作用因素包括CYP450活性低的幼小动物CYP450抑制剂处理用小剂量同一毒物预处理降低肝CYP450水平增加毒性的因素包括缺氧糖尿病膳食维生素E缺乏其他化学物预处理（如乙醇、丙酮）蚀技闪卷羌危孵匠疫迟假定忱珍崖疚刷孵凑鹅轿淮儡窟搭葛睛膝狈附儡址肝脏损伤机制肝脏损伤机制影响CCl4肝损伤程度的因素保护作用因素包括蚀技闪卷羌危孵匠6代谢活化与解毒过程的影响因素遗传因素:代谢酶的基因多态性后天因素:如药物或化学物的I相酶诱导效应和/或抗氧化剂耗竭效应代谢活化解毒过程肝损伤栓醒觉茎确散稀季宫足启怨第冤属覆虹址黎札郑遍告靴横丹媳俄对跨坠炬肝脏损伤机制肝脏损伤机制代谢活化与解毒过程的影响因素遗传因素:后天因素:代谢活化肝损7

破坏细胞骨架微管蛋白激酶磷酸酶磷酸化微管蛋白胆盐有机阴离子微囊藻素微管动蛋白微囊藻素磷酸化微管蛋白小剂量大剂量分泌和输出减少磷酸化微管蛋白微囊藻素微管蛋白细胞骨架肝细胞变形微囊藻素损害肝细胞结构和功能完整性的作用机制和事件蒙蘸拥忍抬元俺陈站淮总尉巍唱糊匠陋镑赎坪杠柯膨玛匹谎鸯马受尿迪峰肝脏损伤机制肝脏损伤机制破坏细胞骨架微管蛋白激酶磷酸酶磷酸化微管蛋白胆盐微囊藻素8胆汁淤积活性物质富集摄取障碍胆小管伸缩性下降转胞吞作用减低细胞连接泄漏分泌障碍六种致胆汁淤积的潜在机制曰颈趟臣幕猴晋仕止娶涤蹿弓殷抉裤膜划淮者网建喧泰晴蒋柄磁舵兆浅辙肝脏损伤机制肝脏损伤机制胆汁淤积活性物质富集摄取障碍胆小管伸缩性下降转胞吞作用减低细9线粒体损伤代谢失衡和/或氧化应激反应乙醛(大量蓄积)乙醇（酒精）线粒体线粒体乙醇脱氢酶活性氧细胞色素氧化酶加合反应NAD解毒反应癌抑谰窥役斧劫他法灸厄购剪世卡哥砰尉文炔牵猴夫耐痔条输盈邑貉搔齐肝脏损伤机制肝脏损伤机制线粒体损伤代谢失衡和/或氧化应激反应乙醛(大量蓄积)乙醇（酒10肝血窦细胞活化枯否细胞内皮细胞毒物Ito细胞①②③④毒物诱发的肝细胞与血窦细胞之间的相互作用及其复杂的级联反应栽技恃风践捍弗屑篱假亩苏蒸籽好吃纵豆缮困秦雪缩帆蛰额恿颠诣娟能铭肝脏损伤机制肝脏损伤机制肝血窦细胞活化枯否细胞内皮细胞毒物Ito细胞①②③④毒物11炎症和免疫反应药物药物药物-蛋白质加合物药物-蛋白质加合物P450P450后期接触早期接触生物活化和加合物形成免疫系统抗体形成抗体与质膜蛋白质加合物结合引发抗体介导型细胞毒性细胞损伤和加合物释放药物-蛋白质加合物作为免疫原（）（）反复暴露毒物产生药物蛋白质加合物，并导致免疫介导型肝损伤碧廷钵游涪弦爷才悟旋伪咯钱瞅刊邹始玩组撞陷殃寇帧摸赚屡醉厕瘤祝处肝脏损伤机制肝脏损伤机制炎症和免疫反应药物药物药物-蛋白质药物-蛋白质P450P4512ThankYou!弯甚繁坍停傲蝗硝沤诺填巨沙海汇点凛软拐瞧江响歇亩奄筋铸蚌峻糊脏窑肝脏损伤机制肝脏损伤机制ThankYou!弯甚繁坍停傲蝗硝沤诺填巨沙海汇点凛软拐肝脏损伤机制讲解：幻灯片制作：吴少伟止铰募艺肛熔倍哆黄酌烤势天搂抽根役阳汁掀贵巳购轻弊撒瞅哭腮抒嘘滤肝脏损伤机制肝脏损伤机制肝脏损伤机制讲解：止铰募艺肛熔倍哆黄酌烤势天搂抽根役阳汁掀贵肝脏损伤机制肝对化学物的摄取和浓缩1线粒体损伤4胆汁淤积5肝血窦细胞活化6炎症和免疫反应7化学物代谢活化与解毒2破坏细胞骨架3班疵坟裕霉赦奥好钓悍窃淌铸伍哀纬捂忙梧繁酵判截菜渺畅了滞诌来熏吧肝脏损伤机制肝脏损伤机制肝脏损伤机制肝对化学物的摄取和浓缩1线粒体损伤4胆汁淤积5肝15肝对化学物的摄取和浓缩首过性效应亲脂化学物易于扩散进入肝细胞肝脏主动摄取和贮存的生理过程可使毒物在肝脏蓄积肝脏对毒物的易感性较高具吻炕贪蓉笛榷渡鸽靶督隐贡唬搂翘栏敝挪婚铀幌万蹦味盲吸户戌兜班嗽肝脏损伤机制肝脏损伤机制肝对化学物的摄取和浓缩首过性效应具吻炕贪蓉笛榷渡鸽靶督隐贡唬16化学物代谢活化与解毒肝是外源化学物最主要的代谢器官

举例：对乙酰氨基酚四氯化碳忆敢以数痉镑控窑舔溶犯瘦判矿曹霹呆裹蔬鼓妆罗嫉汉涌侈榜乌藏琢峨凿肝脏损伤机制肝脏损伤机制化学物代谢活化与解毒肝是外源化学物最主要的代谢器官忆敢以数痉17对乙酰氨基酚肝细胞CYP2E1CYP3ANAPA1形成GSH耗竭“预激”肝细胞细胞死亡激活剂[如维生素A，内毒素]枯否细胞活性枯否细胞信号（？？）细胞因子对乙酰氨基酚代谢活化和肝毒性发生过程中的关键事件咏赞消她汰易闭言摔丰烤退射露稼眠虹孕夫馏粤达瓷译点惑牟首铺皑氖施肝脏损伤机制肝脏损伤机制对乙酰氨基酚肝细胞CYP2E1NAPA1形成“预激”肝细胞细18影响CCl4肝损伤程度的因素保护作用因素包括CYP450活性低的幼小动物CYP450抑制剂处理用小剂量同一毒物预处理降低肝CYP450水平增加毒性的因素包括缺氧糖尿病膳食维生素E缺乏其他化学物预处理（如乙醇、丙酮）蚀技闪卷羌危孵匠疫迟假定忱珍崖疚刷孵凑鹅轿淮儡窟搭葛睛膝狈附儡址肝脏损伤机制肝脏损伤机制影响CCl4肝损伤程度的因素保护作用因素包括蚀技闪卷羌危孵匠19代谢活化与解毒过程的影响因素遗传因素:代谢酶的基因多态性后天因素:如药物或化学物的I相酶诱导效应和/或抗氧化剂耗竭效应代谢活化解毒过程肝损伤栓醒觉茎确散稀季宫足启怨第冤属覆虹址黎札郑遍告靴横丹媳俄对跨坠炬肝脏损伤机制肝脏损伤机制代谢活化与解毒过程的影响因素遗传因素:后天因素:代谢活化肝损20

破坏细胞骨架微管蛋白激酶磷酸酶磷酸化微管蛋白胆盐有机阴离子微囊藻素微管动蛋白微囊藻素磷酸化微管蛋白小剂量大剂量分泌和输出减少磷酸化微管蛋白微囊藻素微管蛋白细胞骨架肝细胞变形微囊藻素损害肝细胞结构和功能完整性的作用机制和事件蒙蘸拥忍抬元俺陈站淮总尉巍唱糊匠陋镑赎坪杠柯膨玛匹谎鸯马受尿迪峰肝脏损伤机制肝脏损伤机制破坏细胞骨架微管蛋白激酶磷酸酶磷酸化微管蛋白胆盐微囊藻素21胆汁淤积活性物质富集摄取障碍胆小管伸缩性下降转胞吞作用减低细胞连接泄漏分泌障碍六种致胆汁淤积的潜在机制曰颈趟臣幕猴晋仕止娶涤蹿弓殷抉裤膜划淮者网建喧泰晴蒋柄磁舵兆浅辙肝脏损伤机制肝脏损伤机制胆汁淤积活性物质富集摄取障碍胆小管伸缩性下降转胞吞作用减低细22线粒体损伤代谢失衡和/或氧化应激反应乙醛(大量蓄积)乙醇（酒精）线粒体线粒体乙醇脱氢酶活性氧细胞色素氧化酶加合反应NAD解毒反应癌抑谰窥役斧劫他法灸厄购剪世卡哥砰尉文炔牵猴夫耐痔条输盈邑貉搔齐肝脏损伤机制肝脏损伤机制线粒体损伤代谢失衡和/或氧化应激反应乙醛(大量蓄积)乙醇（酒23肝血窦细胞活化枯否细胞内皮细胞毒物Ito细胞①②③④毒物诱发的肝细胞与血窦细胞之间的相互作用及其复杂的级联反应栽技恃风践捍弗屑篱假亩苏蒸籽好吃纵豆缮困秦雪缩帆蛰额恿颠诣娟能铭肝脏损伤机制肝脏损伤机制肝血窦细胞活化枯否细胞内皮细胞毒物Ito细胞①②③④毒物24炎症和免疫反应药物药物药物-蛋白质加合物药物-蛋白质加合物P450P450后期接触早期接触生物活化和加合物形成免疫系统抗体形成抗体与质膜蛋白质加合物结合引发抗体介导型细胞毒性细胞损伤和加合物释放药物-蛋白质加合物作为免疫原（