2022年医学专题-肝性脑病-讲课幻灯2007.12

肝性脑病

2012（Hepaticencephalopathy，HE)第一页，共五十页。一、Concept

1.肝性脑病(HE）过去称肝性昏迷，是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能(gōngnéng)失调的综合病征，主要临床表现：意识障碍、行为失常和昏迷。2.门体分流性脑病(PSE)门脉高压导致门腔静脉侧支循环形成，大量门静脉血绕过肝脏流入体循环，引起的脑病。第二页，共五十页。3.亚临床/隐性肝性脑病/轻微肝性脑病（SHE/LHE/MHE）无明显临床表现和生化异常(yìcháng)，仅能用精细的智力试验和（或）电生理检测才可作出诊断的肝性脑病.第三页，共五十页。二、Etiology 1.肝硬化(HC)：肝炎后肝硬化最多见，其次是 血吸虫性肝硬化.(Schistosomiasis) 2.门静脉高压外科门体分流手术(PSS/TIPS)。 3.急性或暴发性肝功能衰竭(FHF):重症病毒(bìngdú) 性肝炎、中毒性肝炎和药物性肝病. 4.原发性肝癌(PHC)、妊娠期急性脂肪肝、严 重胆道感染等，更少见。第四页，共五十页。★肝性脑病常见(chánɡjiàn)的诱因（BADPASSICU） BBleeding上消化道出血 AAscities放腹水 DDiuretic大量排钾利尿 PProtein高蛋白饮食 AAnesthesia麻醉药 SSleepingpill安眠镇静药 SSurgicaloperation外科手术 IInfection感染 CConstipation便秘 UUremia尿毒症第五页，共五十页。

三、Pathogenesis

病理生理基础肝功衰竭门腔侧枝分流(fēnliú)

解毒作用下降肠道毒性代谢产物代谢毒物得不到有效解毒体循环肝生成维持正常功能血脑屏障的物质减少,影响大脑活动脑部功能紊乱.

第六页，共五十页。门腔侧枝(cèzhī)分流第七页，共五十页。（一）Ammoniapoisoning

氨中毒是肝性脑病，特别(tèbié)是门体分流性脑病重要发病机理，与氨中毒有关的脑病称氮性脑病。第八页，共五十页。 1.氨的形成和代谢(dàixiè)

肠肾骨骼肌心肌 尿素谷氨酰胺运动 NH3 pH＞6pH＜6

NH3入血NH4从血液转至肠腔/肾小管腔

肝肺脑肝肾 粪/尿排泄 尿素谷氨酸和谷氨酰胺

肾尿第九页，共五十页。2.肝性脑病时血氨增高的原因

（1）外源性：摄入过多含氮的食物或药物，在肠道转化为氨.（2）内源性：肾前性与肾性氮质血症时，血中的大量尿素弥散至肠腔，转变为氨，再进入血液。消化道出血后，停留肠内的血液分解为氨。总之，在肝功能衰竭时，肝合成尿素的能力减退；门体分流存在(cúnzài)时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，使血氨增高。

第十页，共五十页。3.影响氨中毒的因素（1）低钾性碱中毒

（2）摄入过多含氮物，或肠道出血时，产氨增多（3）低血容量与缺氧（4）便秘（5）感染

（6）低血糖

（7）其他镇静(zhènjìng)、安眠药、麻醉和手术。第十一页，共五十页。4.氨对中枢神经系统的毒性(dúxìnɡ)作用血氨过高刺激大脑摄取精氨酸抑制丙酮酸脱氢酶活性NO乙酰辅酶A生成抑制星形细胞干扰脑中三羧酸循环积聚谷氨酸盐α-酮戊二酸

谷氨酸缺乏能量供应不足大脑抑制增加大脑不能维持正常功能

第十二页，共五十页。（二）Pseudotransmitter1.兴奋性神经递质多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等。2.抑制性神经递质γ-氨基丁酸、5-HT、苯乙醇胺、谷氨酰胺，该理论(lǐlùn)还未得到完全证实。第十三页，共五十页。酪氨酸苯丙氨酸肠菌脱羧酶

酪胺苯乙胺肝功能衰竭

正常肝脑组织

单胺氧化酶β羟化酶分解清除(qīngchú)β-羟酪胺苯乙醇胺

假性神经递质（类去甲肾上腺素）

神经传导发生障碍意识障碍与昏迷

第十四页，共五十页。 （三）γ-氨基丁酸/苯二氮卓复合体学说（GABA/Bz） 肠道细菌 γ-氨基丁酸 门体分流肝衰竭 体循环

GABA受体结合 氯离子传导进入突触后神经元，

神经(shénjīng)传导抑制 肝性脑病患者的血浆GABA浓度与脑病程度平行。肝性脑病是由于抑制性递质GABA增多所致。第十五页，共五十页。 （四）氨基酸代谢不平衡学说(色氨酸增多)

芳香族氨基酸支链氨基酸 分解减少肝功能衰竭胰岛素灭活 肌肉组织(jīròuzǔzhī) 脑内增多游离色氨酸增多 支链氨基酸 假神经递质5-羟色胺 神经传导障碍拮抗去甲肾上腺素 昏迷

第十六页，共五十页。(五)锰的毒性(dúxìnɡ)作用肝病时锰不能正常排出并流入体循环，在大脑中积聚产生神经(shénjīng)毒性。第十七页，共五十页。（六）氨、硫醇和短链脂肪酸协同毒性1.甲基硫醇及其衍变的二甲基亚砜实验动物引起意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷。抑制Na+、K+-ATP酶，干扰线粒体电子传递，抑制脑内氨解毒(jiědú)。2.短链脂肪酸诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显增高。抑制氧化磷酸化，抑制神经冲动传递。第十八页，共五十页。3.单独使用氨、硫醇和短链脂肪的任何一种，如用量较小，都不足以诱发肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状，为此有学者提出氨、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性(dúxìnɡ)作用，可能在肝性脑病的发病机理中有重要地位。第十九页，共五十页。四、Pathologicalchanges

1.急性肝功能衰竭肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常，但38～50％有脑水肿，可能是本症的继发性改变(gǎibiàn)。 2.慢性肝性脑病患者可能出现大脑和小脑灰质以及皮层下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程较长者则大脑皮层变薄，神经元及神经纤维消失，皮层深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及。第二十页，共五十页。★★五、Clinicalmanifestation

(一）急性肝性脑病常见于暴发性肝炎，有大量肝细胞坏死和急性肝功能衰竭，诱因不明显(míngxiǎn)，患者在起病数日内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状。第二十一页，共五十页。（二）慢性肝性脑病（门体分流性脑病）门体侧枝循环和慢性肝功能衰竭所致，多见于肝硬化患者和（或）门腔分流手术后，以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有进大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿等诱因。在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深(jiāshēn)，最后死亡。第二十二页，共五十页。（三）Stage根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期：一期（前驱期,Prodromalstage）（1）轻度性格(xìnggé)改变和行为失常（2）可有扑翼（击）样震颤，亦称肝震颤。（3）脑电图多数正常。此期历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。第二十三页，共五十页。二期（昏迷前期,PrecomaStage）（1）以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。（2）明显神经(shénjīng)体征，如腱反射亢进、肌张力 增高、踝痉挛阳性、Babinski征等。患 者可出现不随意运动及运动失调。

（3）扑翼样震颤存在。（4）脑电图有特征性异常，出现每秒4～7次 的θ波。第二十四页，共五十页。三期（昏睡期，StuporStage）（1）以昏睡和精神错乱为主。（2）各种神经体征持续或加重，大部分时间 呈昏睡状，但可唤醒。醒时尚可应答 问话，但常有神志不清和幻觉。（3）扑翼样震颤阳性。肌张力增加，四肢被 动运动有抵抗，锥体束征阳性。（4）脑电图有异常波形(bōxínɡ)，出现每秒4～7次的 θ波或三相波。第二十五页，共五十页。四期（昏迷(hūnmí)期,ComaStage）（1）神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，对痛刺激和不适体位(tǐwèi)尚有反应，腱反射和肌张力亢进。深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔散大，阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。（2）扑翼样震颤无法引出。（3）脑电图明显异常，出现高波幅每秒1～3次的δ波。第二十六页，共五十页。 少数慢性肝性脑病患者由于中枢神经不同部位有器质性损害而出现智能减退、共济失调、阳性锥体束征或截瘫，这些表现可能暂时存在，也有成为永久性的病变。 肝功能损害严重的肝性脑病常有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并发各种感染(gǎnrǎn)、肝肾综合征和脑水肿等情况，使临床表现更加复杂。第二十七页，共五十页。

六、Auxiliaryexamination

（一）血氨正常人空腹静脉血氨为40～70μg/dl，动脉血氨含量为静脉血氨的0.5～2倍。空腹动脉血氨比较稳定可靠。慢性肝性脑病患者多有血氨增高。在急性肝衰竭(shuāijié)所致的脑病，血氨多正常。（二）脑电图检查(EEG,electroencephalogram)典型的改变为节律变慢，主要出现普遍性每秒4～7次的θ波，有的也出现每秒1～3次的δ波。昏迷时两侧同时出现对称的高波幅δ波。第二十八页，共五十页。（三）诱发电位(EP)根据刺激的感官不同分为视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）和驱体感觉诱发电位（SEP）。初时认为VEP可对不同程度的肝性脑病包括亚临床脑病（轻微肝性脑病）作出客观准确的诊断，其敏感性超过任何其他方法。最近研究认为，VEP检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏感性，不如(bùrú)简单的心理或智力测试有效。轻微肝性脑病，P300事件相关电位潜伏期延长。

第二十九页，共五十页。（四）心理智能测验智力测验对于诊断早期肝性脑病包括亚临床(línchuánɡ)脑病最有用。测验内容包括木块图、数字连接、数字符号试验。还有划线及系列打点试验。（五）影像学检查（Imagingexamination)CT、MRI检查可发现脑水肿及锰沉积。MRS定量检测肝病患者大脑枕部灰质和顶部皮质胆碱、谷氨酰胺、肌酸含量。第三十页，共五十页。（六）临界视觉闪烁频率(CFFF)视网膜胶质细胞病变(bìngbiàn)可作为HE时大脑星形细胞病变(bìngbiàn)的标志，通过测定临界视觉闪烁频率可定量诊断HE。可用于发现和诊断轻微肝性脑病。第三十一页，共五十页。★★七、Diagnosis

肝性脑病的主要诊断依据（1）严重(yánzhòng)肝病和（或）广泛门体侧枝循环。（2）精神紊乱、昏睡或昏迷。（3）肝性脑病的诱因。（4）明显肝功能损害或血氨增高。（5）扑击样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。（6）对肝硬化患者进行常规的简易智力测验可发现亚临床肝性脑病。第三十二页，共五十页。★★Identification 1.精神错乱患者，应警惕肝性脑病。 2.肝性昏迷鉴别 （1）糖尿病 （2）低血糖 （3）尿毒症 （4）脑血管意外(yìwài) （5）脑部感染第三十三页，共五十页。（6）脑肿瘤（7）脑外伤（8）镇静剂过量（9）酒精中毒进一步追问肝病病史，检查肝脾大小、肝功能、血氨、脑电图等项将有助于诊断(zhěnduàn)与鉴别诊断(zhěnduàn)。第三十四页，共五十页。八、Treatment

（一）一般治疗（消除诱因) 1.饮食 (1)三、四期患者开始数日内禁食蛋白质。 (2)每日供给热量5.0～6.7kJ,足量维生素， 以碳水化合物为主要食物，昏迷不能进食(jìnshí) 者可经鼻胃管供食。 (3)脂肪可延缓胃的排空宜少用。 (4)鼻饲液最好用25％的蔗糖或葡萄糖溶液.第三十五页，共五十页。(5)每日可进3～6g必需氨基酸。(6)胃不能排空时应停鼻饲，改用深静脉插管滴注25％葡萄糖溶液维持营养。(7)在大量输注葡萄糖的过程中，警惕低钾血症、心力衰竭和脑水肿。(8)神志清楚(qīngchu)后，逐步增加蛋白质至40~60g/d。以植物蛋白为主。第三十六页，共五十页。2.慎用镇静药肝硬化时，脑病多数不能耐受麻醉(mázuì)、止痛、安眠、镇静等药物，使用不当，可出现昏睡，昏迷。狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥类。安定、东莨菪碱可减量使用（常量的1/2或1/3），并减少给药次数。非乃更、扑尔敏等抗组胺药有时可作安定药代用。第三十七页，共五十页。3.止血和清除肠道积血上消化道出血是HE重要诱因，出血者应尽快止血。清除肠道积血可用生理盐水或弱酸性溶液（例如稀醋酸液）灌肠，或口服或鼻饲25％硫酸镁80～100ml导泻，乳果糖(guǒtáng)稀释致33.3％进行灌肠。4.纠正水、电解质和酸碱平衡失调避免快速和大量的排钾利尿和放腹水，注意补充水、电解质，纠正酸碱平衡失调。5.控制感染、纠正缺氧和低血糖第三十八页，共五十页。(二）药物治疗1.减少肠道氨的生产和吸收（1）灌肠或导泻口服或鼻饲25％硫酸镁、乳果糖、乳梨醇、乳糖导泻。急性门体分流性脑病昏迷用乳果糖500ml加水500ml灌肠作为首选治疗，禁用碱性肥皂液。（2）抑制细菌生长新霉素或选服巴龙霉素、卡那霉素、氨苄青霉素均有良效。长期服新霉素的患者中少数出现耳毒性和肾毒性，故服用新霉素不宜超过一个月。口服甲硝唑0.2g，每日4次，适用于肾功能不良者。利福昔明1.2g/d,疗效(liáoxiào)和新霉素相等，第三十九页，共五十页。（3）口服有益菌 粪肠球菌(qiújūn)SF68服四周，停2周，可反复使用，无毒副作用。2.促进体内氨的代谢(1)L-鸟氨酸-L-天冬氨酸（OA)20g/div.(2)鸟氨酸-α-酮戊二酸作用同OA.(3)苯甲酸钠治疗急性门体分流性脑病，剂量日二次，每次口服5g。第四十页，共五十页。(4)谷氨酸钾和谷氨酸钠 每次用4支，加入葡萄糖液中静滴，每日1～2次。尿少时少用钾剂，明显腹水和水肿(shuǐzhǒng)时慎用钠剂，碱血症禁用。(5)精氨酸10～20g加入葡萄糖液中每日静滴一次，药呈酸性，适用pH偏高的患者。对门体分流性脑病疗效较好，对重症肝炎所致的急性肝性昏迷无效。第四十一页，共五十页。3.GABA/BZ复合受体拮抗药

GABA受体的拮抗剂有荷包牡丹碱，弱安定(āndìng)类药受体的拮抗剂为氟马西尼。氟马西尼15mg静脉滴入3小时以上，45％的暴发性肝衰竭脑病、78％的肝硬化患者的症状和躯体诱发电位（SEP）有明显改善，但停药数小时后症状复发。剂量为0.5mg－1mg加0.9％生理盐水10ml在5分钟内推注完毕，再用1.0mg加入250ml生理盐水中滴注30分钟，对肝硬化伴发肝性脑病者的症状有很大改善。或1mg/h持续静点。第四十二页，共五十页。4.减少或拮抗假神经递质口服或静脉输注支链氨基酸液，理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效有争议。支链氨基酸比一般食用蛋白质的致昏迷作用较小，如不能耐受蛋白食物，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者(huànzhě)的正氮平衡是有效和安全的。250ml,2/d,与10%GS串联后静点。第四十三页，共五