防制药图文案例

山东则正医药技术有限公司成立于2016年1月。2月3日公司与山东一家大型制药企业签署了战略合作协议，承接其全部基药目录品种的一致性评价。3月31日又与江苏一家企业签署了战略合作协议，承接其十个品规的一致性评价。公司目前已开展了七个品种的实验工作，品种涵盖普通口服固体制剂、缓释片和肠溶制剂。公司目前与多家企业进入了商务签约阶段，包括一家大型跨国企业。本公司的最大特色就是参比制剂的“反向工程”研究。本文以公司目前进展最快的HQ-001片作为案例介绍我公司一致性评价的思路、流程，并介绍具体的实施成果。公司于今年3月份获得HQ-001的参比制剂，随后开展了涵盖溶出曲线和有关物质的预实验，继而对参比制剂进行了逆向剖析、小试处方工艺研究等，仅用了3-4个月的时间，即确定了HQ-001片的处方，特征溶出曲线f2最高达到了91。1、思路（1）采用“逆向工程”研究方法，对参比制剂处方、工艺进行详细剖析，提高仿制药与参比制剂体外溶出曲线的相似度，进而提高体内BE试验的一次通过率；（2）按照DoE理论进行实验设计，借鉴工程学中的量纲分析理论，采用“无量纲”

准数来描述制剂工艺放大过程，保证工艺放大的相似性；（3）基于品种的特点，处方完成初步研究和中试放大后，尽快开展预BE试验，如结果预示二者在正式人体BE中等效，则开展正式BE试验，提高研发效率与质量，降低风险并节约时间及成本。

2、逆向工程（1）文献调研与参比制剂选择HQ-001片的原研公司为辉瑞。本品在国内曾有生产及上市，规格：5mg，但供货不稳定，市场占有率很低。我们根据CFDA颁布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》，推荐客户选择了辉瑞美国生产的HQ-001片备案作为参比制剂。同时，我们购买了辉瑞美国生产的HQ-001片，用于一致性预评价实验、参比制剂逆向剖析和小试处方开发等non-GxP工作。。（2）生产企业所提供产品的体外一致性评价通过生产企业所提供产品与参比制剂体外溶出行为、有关物质等关键指标的对比，确定是否进行二次开发。参考CFDA《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》；《FDA口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》，日本厚生劳动省《仿制药生物等效性试验指导原则》选择合适溶出介质制定合适的体外溶出行为对比方法，对生产企业所提供产品与参比制剂的体外溶出行为进行对比，结果表明生产企业所提供产品即自制制剂与参比制剂体外溶出不一致，需对处方工艺进行二次开发。（3）参比制剂“逆向工程”研究参比制剂的辅料为乳糖、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸、二氧化硅，通过相应的分析检测手段对参比制剂进行逆向工程研究，测得各成份的含量。同时，采用X射线粉末衍射（XRPD）中的透射方法，对参比制剂中的原料药存在晶型进行剖析。l

晶型剖析采用X射线粉末衍射（XRPD）中的透射方法，对HQ-001参比制剂中原料药晶型定性分析，结果确认参比制剂中原料药的存在晶型为文献报道的晶型V。l

硬脂酸处方量剖析方法：气相色谱法线性范围：10.6-170.2μg/ml（r=0.9999）；检出限：2.128μg/mL；定量限：4.256μg/mL；系统精密度试验：RSD%≤0.86%；平均回收率：100.9%，RSD%=1.38%；重复性试验：RSD=0.48%；结论：适用于硬脂酸的检测。l

淀粉处方量剖析方法：碘显色法线性范围：12.0-14.0μg/ml（r=0.9999）；精密度试验：RSD%＜0.5%；平均回收率：82.8%；重复性试验：RSD=6.3%；结论：适用于淀粉的检测。l

乳糖处方量剖析方法：高效液相色谱法蒸发光检测器线性范围：0.33-1.67mg/ml（r=0.9998）；平均回收率：103.4%；重复性试验：RSD=1.7%；结论：适用于乳糖的检测。l

二氧化硅处方量剖析方法：电感耦合等离子体发射光谱法测定二氧化硅含量检测限0.0681μg/ml；定量限0.2271μg/ml；精密度试验：RSD%=4.84%；线性范围：0.0～8.0μg/ml（r=0.9989）；平均回收率：

91.7%，RSD%=3.12%；结论：适用于二氧化硅的检测。l

微晶纤维素处方量剖析总片重减去原料药、硬脂酸、乳糖、淀粉、二氧化硅后剩余量，即为微晶纤维素的处方量。

3、原料药理化性质分析（1）晶型一致性研究采用X射线粉末衍射（XRPD）的方法，对HQ-001仿制制剂中原料药晶型及其所用原料药定性分析，结果确认所选原料药及自制产品的晶型与参比制剂一致，均为文献报道的晶型V。（2）杂质谱比较选择欧洲药典、美国药典和中国药典方法对原料药有关物质情况进行分析，比较原料药与参比制剂的杂质谱，制定原料药内控标准。

4、原辅料相容性试验通过原辅料相容性试验选择合适的辅料型号及厂家，以降低产品出现稳定性问题的风险，提高处方开发成功率。同时考察不同来源的辅料（进口或国产）对产品稳定性的影响。

5、实验室处方工艺确定在参比制剂剖析所得的各辅料用量基础上，设计合适的用量范围，并采用均匀设计试验，以f2值为评价指标，确定最佳处方工艺。结果：用确定的处方工艺制备的样品体外5条溶出曲线相似度均高度重合，最有区分力的溶出介质的溶出曲线相似度f2达到了91。

6、小试处方工艺的确定在实验室处方工艺的基础上，采用小试生产设备，使用国产或进口辅料，连续生产1000-5000片，以f2值为评价指标，确定小试规模最佳处方工艺，并评估使用国产辅料的风险。选择粘合剂的用量、高剪切的速度和时间为关键参数，设计三因素两水平的正交试验，同时考察颗粒水分对压片过程的影响，建立了粘合剂用量和高剪切的速度与时间对颗粒粒度分布，流动性和可压性，以及f2值的影响。结果：用小试设备制备的样品体外5条溶出曲线相似度均高度重合，最有区分力的溶出介质的溶出曲线相似度f2最高达到了90。小试结果及随后的研究表明，淀粉，硬脂酸和二氧化硅可采用国产来源，乳糖和微晶纤维素推荐使用进口来源。以体外溶出实验结果作为最终评价依据，确定