注射九价HPV疫苗与四价HPV疫苗在年轻女性中的不良反应的meta分析

注射九价HPV疫苗与四价HPV疫苗在年轻女性中的不良反响的meta分析〔〕:

摘要：目的比拟注射九价HPV疫苗和四价HPV疫苗在年轻女性中的不良反响。方法计算机检索Cochranelibrary、PubMed、EMBASE、WebofScience中国知网、中国生物医学数据库与万方数据库，纳入所有关于九价HPV疫苗和四价HPV疫苗的随机对照试验，由两名研究者独立提取数据并进展方法学质量评估。数据的统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进展。结果共纳入3个随机对照试验(RCT)，包括15558例女性。meta分析结果显示：女性在注射九价HPV疫苗后后与注射四价HPV疫苗后更容易出现疼痛，肿胀等一般不良反响和严重不良反响。结论注射九价HPV疫苗比注射四价HPV疫苗在年轻女性中更易发生不良反响。

关键词：九价HPV疫苗；四价HPV疫苗；宫颈癌；不良反响；Meta分析

本文引用格式：黄涛,李道宽,霍礼超,等.注射九价HPV疫苗与四价HPV疫苗在年轻女性中的不良反响的meta分析[J].世界最新医学信息文摘,2022,18(72):48-50.

AMeta-analysisoftheAdverseReactionsofInjectionof9-valentHPVVaccineand4-valentHPVVaccineinYoungWomen

HUANGTao,LIDao-kuan,HUOLi-chao,ZHANGKui,YANGYong-xiu*

(1.FirstClinicalMedicalCollege,LanzhouUniversity,LanzhouGansu)

ABSTRACT:ObjectiveToparetheadversereactionsoftheinjectionofthenine-valentHPVvaccineandthetetravalentHPVvaccineinyoungwomen.MethodsTheputersearchCochraneLibrary,MEDLINE,EMBASE,CBMChinaKnowledgeNetwork,ChinaBiomedicalDatabaseandWanfangDatabaseincludedallrandomizedcontrolledtrialsonthe9-valentHPVvaccineandthe4-valentHPVvaccine.Tworesearchersindependentlyextracteddata.Andconductmethodologicalqualityassessment.StatisticalanalysisofthedatawasperformedusingRevMan5.3softwareprovidedbytheCochraneCollaboration.ResultsAtotalof3randomizedcontrolledtrials(RCTs)wereincluded,including15558women.Metaanalysisresultsshow:Womenweremorepronetopain,swellingandothermonadversereactionsandseriousadversereactionsaftertheinjectionofthe9-valentHPVvaccineandaftertheinjectionofthe4-valentHPVvaccine.ConclusionInjectionofa9-valentHPVvaccineismorepronetoadversereactionsthana4-valentHPVvaccineinyoungwomen.

KEYWORDS:The9-valentHPVvaccine;The4-valentHPVvaccine;Cervicalcancer;Adversereactions;Metaanalysis

0引言

子宫颈癌是起源于子宫颈转化区的恶性肿瘤，最常见于鳞状细胞。这是全球女性中第四大常见癌症，也是女性癌症死亡的第三大常见原因。生殖器人类乳头状瘤病毒〔HPV〕主要通过性传播，全球约有630万人感染。据报道有200多种基因型，亚型和变异型，其中13-15种是致癌型，可能子宫颈上皮内瘤变〔CIN〕或癌症【1】。高危型HPV感染是宫颈癌的主要危险因素，90%以上的CIN和99%的以上的宫颈癌伴有高危型HPV的感染，其中约70%与HPV16和18型相关。目前上市的宫颈癌疫苗有二价、四价、和九价剂型。二价HPV疫苗覆盖HPV16和HPV18型，四价HPV〔qHPV〕疫苗覆盖HPV6、11、16、18型，而9价人乳头瘤病毒〔9vHPV〕疫苗覆盖HPV6,11,16,18,31,33,45,52,58型。流行病学研究说明，9vHPV疫苗可预防约90％的宫颈癌，70-85％的高度宫颈发育不良〔前癌〕，85-95％的HPV相关的外阴癌，阴道癌和肛门癌，以及90％的锋利湿疣【2】。

HPV相关疾病仍然是开展中国家和兴隆国家发病率和死亡率的重要来源，这突显了人口覆盖率高的HPV疫苗接种方案的必要性【3】。人乳头状瘤病毒〔HPV〕疫苗现已纳入71个国家的免疫方案【4】。但有报道称，在丹麦注射HPV疫苗后会出现一些不良反响，如体位性心动过速综合征〔POTS〕，坐位或站立后心率异常增快，产生病症如头晕、昏厥、头痛、胸痛、虚弱等【5】。更为常见的不良反响是注射部位的疼痛、红斑、瘙痒和水肿的发生【6】。因此注射后青少年偶尔会出现头晕或晕厥，所以在接种疫苗后应该观察15分钟【7】。由于对于HPV疫苗注射后的不良反响研究较少，本文旨在通过循证医学手段为临床疫苗选择提供有力证据，本研究采用meta分析的方法对九价HPV疫苗和四价HPV疫苗的不良反响进展评价。

1资料及方法

1.1纳入标准与排除标准

1.1.1研究类型

随机对照试验(RCT)。

1.1.2研究对象

安康女性，9到26岁，注册时对相关类型HPV呈血清反响阴性和聚合酶链反响〔PCR〕阴性。

1.1.3干预措施

试验组接种九价HPV疫苗，对照组使用四价HPV疫苗。

1.1.4结局指标

①注射后疼痛

②注射后肿胀

③注射后瘙痒

④注射后系统事件

⑤注射后严重不良反响

1.2检索策略

文献检索与研究选择方法计算机检索计算机检索计算机检索Cochranelibrary、PubMed、EMBASE、WebofScience中国知网、中国生物医学数据库与万方数据库，纳入所有关于九价HPV疫苗和四价HPV疫苗的随机对照试验。检索时间为建库至2022年4月。根据不同的数据库，采取主题词+自由词检索相结合的方式。英文检索词为PapillomavirusVaccines、HumanPapillomavirusVaccines、HumanPapillomaVirusVaccines、HPVVaccines、the9-valentvaccine、Cervarix、Gardasil。中文检索词为：人乳头瘤病毒、HPV疫苗、宫颈癌、子宫颈癌。

1.3文献评价

由两名研究者用统一的表格独立进展纳入文献质量评估和穿插核对。如遇分歧通过讨论或咨询第三人解决。各研究的方法学质量分析按照：

①是否正确采用随机分配方法

②是否采用盲法，盲法是否正确施行

③是否报道失访情况

④分配隐藏情况

⑤是否采用意向性分析进展质量评价

1.4统计学处理

纳入研究有足够相似性时，采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进展Meta分析，否那么采用描绘性分析。采用卡方检验分析各试验结果间的统计学异质性，以Ple;0.05为检验水准；当各研究间无统计学异质性时采用固定效应模型做合并分析；如研究间存在统计学异质性时，尽可能找出异质性来源；如不存在临床异质性和方法学异质性，那么采用随机效应模型做合并分析。

2结果

2.1研究选择与描绘

纳入文献的检索流程图见图1，文献检索产生114篇，查重、剔除题目差异后获得106篇，剩下的查看摘要和全文，最终纳入3篇文献，最终进展Meta分析。所有研究对象的一般情况见表1，3项研究均为随机对照、双盲、多中心临床试验。

2.2风险偏倚评估

纳入文献质量评价结果见图2。纳入研究的评定质量包括分配隐藏，盲法，结果数据不全，选择报告较好，所有纳入研究皆为高质量研究，发生偏移风险低。

2.3结果分析

2.3.1注射后疼痛

本研究纳入3篇文献[8-10]报道了注射后疼痛的结果，结果如图3所示，异质性检验I2=44%，P>0.1，说明各研究间不存在异质性，采用固定效应模型进展合合并效应量OR值为1.73[95%CI(1.17,2.26)]，P

2.3.2注射后肿胀

3项研究[8-10]报道了注射后肿胀的结果，结果如图4所示，异质性检验I2=0，P>0.1说明各研究间不存在异质性，采用固定效应模型进展合并分析合并效应量OR值为1.73[95%CI(1.58,1.90)]，P

3.3.1注射后严重不良反响

3项研究[8-10]报道了注射后严重不良反响的结果，结果如图5所示，异质性检验I2=0，P>0.1，说明各研究间不存在异质性，采用固定效应模型进展合并分析合并效应量OR值为1.27[95%CI(1.05,1.55)]，P

3讨论

宫颈癌是女性生殖系统最常见的肿瘤，人乳头瘤病毒(HPV)是引起生殖道感染最常见的病毒之一,高危型HPV持续感染可诱发宫颈癌及癌前病变,预防性接种HPV疫苗是宫颈癌一级预防的重要措施。HPV16、HPV18、HPV58、HPV33、HPV52、HPV31、HPV45和HPV59是我国宫颈癌中最主要的8个高危HPV型别。在所有地区HPV16均为最主要感染型别,HPV18在多数地区为第二主要感染型别2022年,Merck公司开发的四价HPV疫苗Gardasil获美国食品和药物管理局〔FDA〕批准上市，2022年4月28日，我国药品监视管理局有条件批准用于预防宫颈癌的九价人乳头状瘤病毒疫苗，九价HPV疫苗也正式上市。因此预防性承受HPV疫苗在我国有着广阔的前景和迫切的需求。

本研究纳入3个随机对照实验，meta分析结果说明：女性在注射九价HPV疫苗后后与注射四价HPV疫苗后更容易出现疼痛，肿胀等一般不良反响和严重不良反响。九价HPV疫苗涵盖的HPV亚型多，但不良反响较四价HPV疫苗更为普遍。虽然HPV疫苗存在一局部不良反响，但多数为轻度的，严重不良反响可能与被注射者体质有关。人乳头瘤病毒〔HPV〕是美国最常见的性传播感染，每年新发病例超过1400万，大多数感染是亚临床和未确诊的[11]。因此我们应该鼓励更多的女性，特别是年轻女性，承受HPV疫苗。2022年12月，世卫组织全球疫苗平安委员会报告说，它没有发现任何会改变其使用HPV疫苗的平安性问题[12]。四价HPV疫苗和九价HPV疫苗具有高度的免疫原性，并且普遍耐受良好。同时由9vHPV引起的HPV6/11/16/18免疫应答疫苗与qHPV疫苗引发的疫苗相当[13]。因此在疫苗种类选择上根据自己的实际情况选择不同的HPV疫苗。

总之，降低宫颈癌发生率的关键在于"在开展中国家施行HPV疫苗接种方案";。上市的宫颈癌疫苗的平安性和有效性均得到充分认证。本研究也存在以下问题：①疫苗接种的覆盖率在不同的国家或同一国家不同地区间存在显著的差异。因此在经济根底不同的国家疫苗的覆盖程度不同。②纳入研究接种的女性年龄不同，因此在体质上对疫苗的反响不同，可能会对本研究产生偏倚。③纳入研究的对象为年轻安康女性，目的人群外的人群是否适宜接种，其平安性和不良反响本文未做研究。

参考文献：

【1】Aleksioska-PapestievI,ChibishevaV,MicevskaM,etal.PrevalenceofSpecificTypesofHumanPapilomaVirusinCervicalIntraepithelialLesionsandCervicalCancerinMacedonianWomen[J].MedicalArchives,2022,72(1):26.

【2】LuxembourgA,MoellerE.9-Valenthumanpapillomavirusvaccine:Areviewoftheclinicaldevelopmentprogram[J].ExpertReviewofVaccines,2022,16(11).

【3】GarlandSM,KjaerSK,Muntilde;ozN,etal.ImpactandEffectivenessoftheQuadrivalentHumanPapillomavirusVaccine:A,SystematicReviewof10YearsofReal-worldExperience[J].ClinicalInfectiousDiseasesAnOfficialPublicationoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,2022,63(4):519-527.

【4】PhillipsA,PatelC,PillsburyA,etal.SafetyofHumanPapillomavirusVaccines:AnUpdatedReview[J].DrugSafety,2022,41(4):329-346.

【5】Karing;reM,DalumHN,PalleVB.Pre-VaccinationCare-SeekinginFemalesReportingSevereAdverseReactionstoHPVVaccine.ARegistryBasedCase-ControlStudy[J].PlosOne,2022,11(9):e0162520.

【6】CrawfordNW,HodgsonK,GoldM,etal.AdverseEventsFollowingHPVImmunisationinAustralia:EstablishmentofaClinicalNetwork[J].HumanVaccines,2022,12(10):2662-2665.

【7】EliscuA.HumanPapillomavirusandHPVVaccines[J].PediatricsinReview,2022,38(9):443.

[8]JouraEA,GiulianoAR,IversenOE,etal.A9-valentHPVvaccineagainstinfectionandintraepithelialneoplasiainwomen[J].NEnglJMed,2022,372(8):711-723.

[9]VanDP,MeijerCJ,KieningerD,etal.AphaseIIIclinicalstudytoparetheimmunogenicityandsafetyofthe9-valentan