哮喘与遗传学

(monogenicin-heritance)的学说，但近年来大多数学者认为支气管哮喘以多基因遗传(polygenicinheritance)式与哮喘病的类型有密切关系。随着医学免疫学和细胞、分子生物学的发展，近20年来大多数研究则集中在支气管哮喘的免疫遗传学和哮喘遗传基因等方面的研究方面第一节哮喘家族史与遗传学的关系大量研究证实支气管哮喘具有明显的家族性遗传倾向>>三级亲属。如哮喘病人的亲属中，婴幼儿湿疹、异位性皮炎、荨麻疹等过敏性皮早在本世纪初就有人对此作过详尽的调查504例罹患支气管哮喘等特应性疾病的患者中，48.4%的病人有特应性疾病病史，而正常人群则仅有14.5%有特应性疾病的家族史。近o%～20%；父母任何一方有特应性疾病时，其子女的罹患特应性疾病的机率可升至30%～50%；父母双方均有特应性疾病时，患病的机率可高达60%～100%。某些研究表明母系对特应性疾病的遗传机率的影响比父系更大，在母系一方有特应性疾病时，其48%的子女可以遗传有特患有特应性疾罹患支气管哮喘。最近澳大利亚学者Duffy等(1991)通过对双胞胎的研究证实r单卵双胞胎比双卵双胞胎更容易同时罹患支气管哮喘，这项研究不仅进一步证实了以前瑞典学者Edforslubs等有关双胞胎与哮喘关系的结论IgEIgE水平cookson等(1988)的研究证实90%患有过敏性哮喘的儿童其父母至少有一人为特应性素质。在我国，上海医科大学华ft医院汪敏刚等对支气管哮喘的家族遗传史作过两次调查，首次是1964年对546例支气管哮喘患者作了家族史分析，结果证实50.9%的哮喘病人1979119949.12%的病人中有家族过敏病史。全国儿科哮喘协作组于1988～199027个省进行了952240个儿童进行了整群抽样调查，证实了儿童哮喘的首次发病年龄集中在3特应性素质在支气管哮喘的遗传中占据重要地位(atopy)IgE和特异性IgE些儿童的特应性素质使得支气管哮喘的遗传度高达77.4%甚至高达80%（60%以上即为高遗传度疾病。60%对双胞胎的研究也证实了家族遗传在哮喘发病中的重要性。第二节IgE的遗传调控研究已经证实，脐血IgE增高的新生儿其日后发生哮喘等过敏性疾病的机率明显增IgEIgE是由B淋巴细胞合成的一种可介导I年来采用遗传学研究方法在探索人类IgEIgE的遗传(recessiveinheritance，而有人则认为IgE遗传模式是显性遗传模式(dominantinberitancepattern)。虽然争议如此之大，但可以肯定的是，遗传因素在决定哮喘病人机体内总IgE水平和特异性IgE反应中均具有重要作用。一、体内总IgE水平的遗传调控体内总IgEIgE包括IgE(Cord和血清总IgE。有特应性素质的病人，其体内结合IgE水平和血清总IgEIgE的水平受到了单一位点上的等位基因所调IgEIgE0.74U/ml;lgE均值为0.30U/ml。Sears291IgE水平的调查，结果证实在无家族过敏史正常成年人血清总IgEIgEBazaral等(1970)Marsh等(1974)先后发现了人群中血清总IgE水平呈高、中、低三相分布，这种现象符合遗传学的Hardy-Weinbergs规律的，高相IgE的调节基因rrIgE的调节基因是RrIgE的调节基因是RR型。这些基因通常被称IgEOwn—by主持的一项通过哮喘病人自身对照的研究中进一步证实，哮喘病人体内IgE水平的高低与IgE(IgEregulating的调控有密切关系。二、体内特异性IgE的遗传调控人类对某一种变应原产生特异性IgE水平的高低决定着机体的特应性素质，可变应原一特异性IgEIgE是支气管哮喘病人体内针对各种不同的变应原而产生作用，如对尘螨过敏的哮喘病人的体内具有针对尘螨的特异性IgE病人体内具有针对蒿属花粉的特异性IgE，这些IgE的发病中显得尤为重要。(immuneresponsivenessgene)的发现为研究支气管哮喘的遗传学领域引进IgE遗传调控的主要基因IgE17MHC区域附近，主要控制着主要组织相IgE反应的遗传过程绝对需要免疫反应基因的调控。免疫反应基因决定着人类T淋巴细胞对各种抗原反应性的调控，并涉及IgGIgM的免疫反应参与支气管哮喘的调节，对这些免疫球蛋白调控能力的遗传也与免疫反应基因有密切关系。第三节哮喘基因的研究遗传因素赋予人体的仅仅是对包括支气管哮喘在内的特应性疾病的易感性哮喘基因是位于人类的第1l号染色体上的基因群，是一组决定哮喘遗传方式和涉及哮100Yong等(1992)发现在人体的第11对染色体的q13区有与特应性素质发生相关的哮喘遗传基因，以上可以出现不同表现的过敏症状，提示了该等(1994)通过对一个日本家族的连11号染色体q13Fcε-Rl-β基因与人类的特应性素质的遗传有关；Cookson等(1995)Fcε-Rl-β基因的突变进行了较为详细的描述，证实了该基因在IgE反应方式的遗传中具有重要作用，同时还发现62%的特应性素质患儿体内有着与母体内相11区的q13基因。虽然目前Fcε-R1-βStafford等(1994)研11号染色体llq12-q13上的CD20基因也与IgE基因也是哮喘病的重要易感基因。近年来的研究还发现支气管哮喘患者的第5对染色体上的31区的控制白细胞介素合成的基因与正常人有较大差异。英国学者Hopkinson等(1993)的研究证实，哮喘儿童的1号基因的蛋白分子顺序的排列紊乱是造成英国数百万哮喘儿童的高发病率和接近2000例哮喘儿童死亡的主要原因，由此他提出了通过在体外DNA探针纠正哮喘患儿体内的淋巴细胞中排列紊乱的1复正常的淋巴细胞培养繁殖至lolo个以上时回输患儿体内。Hopkinson等试图通过这种基因修正疗法来治愈哮喘，但要达到突破性进展目前仍有较多的技术问题需要解决。(系统是迄今发现的人类最富有多态性的基因群66P21.332OOKD，含有人类全部1/1000HLA基因群包括HLA-I关系密切的主要是HLA-2区的基因，这些基因是一组免疫应答调节基因，如HLA-DR类在等用标准微量细胞毒性试验检测了研究了20例尘螨特异性IgE增高的过敏性哮喘患者基因和血清ABCDRDQHLA2个、1OHLA单倍型的哮喘病人的比例分别为14:5:1，与研究前的预计值1：2:1有显著差异，并提示哮喘的8了与HLA相关的隐性遗传基因控制了尘螨特异性IgE的遗传免疫反应，并造成患者对变应原的易感性。Perichon等采用体外DNA扩增和等基因特异性限制酶技术研究哮喘者DQDPB位点的特异性结合在阿司匹林性哮喘中极为多见，这种结合对过敏性素质的遗传相对危险度RR为54Caraballo等采用聚合酶链反应和寡核苷酸DNA显示DPDPBI*0401主要存在于非过敏(P<0.008IgE对抗原起免疫反应(IS)存在于HLA区，是哮喘病因学上的重要遗传因子之一。组胺、血小板激活因子等是引起哮喘的主要炎性介质，而蛋白酶抑制系统系统）及蛋白酶抑制物(a1PIPi70多个表型，呈常染色体共显性遗传，常见基因为M、、Z。最常见为MMa1PIa1PI10%～20Gaillard等发现哮喘病人的血清a1PI水平正常而对血浆弹力纤维酶的抑制力下降，并认为哮喘病人的aiPI功能处于正常的低限水平，在过敏性素质时机体对炎症介质的调节和灭活能力下降，可以促进气道炎症的发展。第四节气道高反应性与遗传Young等(1991)的研究证实在有支气管哮喘家族史的无症状的正常儿童Hopp等(1990)研究证实在单卵双胞胎的气道高反应性的发Toun-ley等发现体内的MST淋巴细胞在气道高反应性哮喘发病中起重要作用，气道高反应性的发生机制的基础是以T淋巴细胞激活和气道内嗜酸性细胞浸润为特征的气道变应性炎症Marini等还T细胞激活和单核细胞增多，细胞因子产量增加，使气道炎症持续存在，导致气道高反应性。lgE反应方式和炎性介质和免疫细胞的基因调控，还与气道平滑肌类型的遗传、第五节对支气管哮喘遗传学研究的瞻望在支气管哮喘的遗传过程中共涉及到哪些基因？