恶性黑色素瘤诊疗规范（2021年版）

恶性黑色素瘤诊疗规范（2021年版）一、概述黑素瘤是恶性程度最高的皮肤癌。在美国，黑素瘤是第6大最常见的癌症；其发病率随年龄增长而增加，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一。黑素瘤患者的5年生存率取决于诊断时疾病分期。黑素瘤分为5期：0期是原位（上皮内）黑素瘤，Ⅰ期和Ⅱ期是局部侵袭性皮肤病变，Ⅲ期是区域淋巴结病变，Ⅳ期是远处转移病变。多数Ⅰ期薄层黑素瘤患者经过治疗后有望获得较长的无病生存期，并且很可能获得治愈；而Ⅱ-Ⅳ期的黑素瘤患者更可能发生转移。二、诊断（一）黑素瘤亚型皮肤黑素瘤有4种主要亚型：浅表扩散型黑素瘤、结节型黑素瘤、恶性雀斑样黑素瘤和肢端雀斑样黑素瘤。多数黑素瘤以局限于表皮的浅表肿瘤形式出现，可在此部位维持几年甚至多年不变。该阶段称为水平或“放射状”生长阶段，此时单用手术切除即可治愈黑素瘤。侵入真皮层的黑素瘤处于“垂直”生长阶段，具有转移性或“致瘤性”潜能。结节型黑素瘤没有明显的放射状生长或原位阶段，似乎从开始便进入了“垂直”生长阶段，因此诊断时肿瘤厚度较厚。测量肿瘤厚度（即Breslow厚度）能很好预测侵袭性垂直生长期黑素瘤转移概率，即测量从表皮颗粒细胞层（或溃疡区域上部）到真皮或皮下脂肪中最深处的肿瘤细胞的距离。其他组织学因素也能影响肿瘤局部复发风险和/或转移潜能，包括溃疡、有丝分裂率、淋巴血管浸润、微卫星灶、神经周浸润以及是否存在淋巴细胞浸润肿瘤。浅表扩散型黑素瘤：浅表扩散型黑素瘤是最常见的黑素瘤组织学亚型，约占所有黑素瘤的70%。超过60%的浅表扩散型黑素瘤经诊断为厚度≤1mm的薄层肿瘤，治愈几率很高。近2/3的黑素瘤为与痣无关的新发病变，但浅表扩散型黑素瘤是最可能与既存痣相关的亚型。浅表扩散型黑素瘤可发生在任何解剖部位，但好发于背部以及女性的下肢。浅表扩散型黑素瘤通常表现为着色不一、边界不规则的斑疹或薄斑块，直径从数毫米到数厘米不等。皮损颜色可能多样，包括红色、蓝色、黑色、灰色和白色。结节型黑素瘤：结节型黑素瘤是第二常见黑素瘤亚型，占所有黑素瘤的15%～30%。它们可表现为着色较深的带蒂或息肉样丘疹或结节，但常呈现均一颜色或无黑色素/粉红色调、边界对称且直径相对较小，故早期诊断较为困难。虽然多数浅表扩散型黑素瘤和恶性雀斑样黑素瘤在诊断时厚度＜1mm，但大多数结节型黑素瘤在诊断时厚度＞2mm。同样地，50%以上厚度＞2mm的黑素瘤为结节型。恶性雀斑样黑素瘤：恶性雀斑样黑素瘤最常见于老年人皮肤长期日晒区域，初始表现为棕褐色或褐色斑疹。皮损逐年增大，可能出现颜色变深、不对称的着色病变、颜色多样和隆起，这些变化表明前期原位黑素瘤内的垂直生长，称之为“恶性雀斑样痣”。恶性雀斑样黑素瘤占所有黑素瘤的10%～15%，但它在美国的发病率逐渐增高，尤其是在较年长者中。肢端雀斑样黑素瘤：肢端雀斑样黑素瘤亚型在所有黑素瘤中占比低于5%。然而，它在深肤色人群中是最常见的黑素瘤亚型，而这类人群发生与日晒更为相关的黑素瘤亚型的风险较低。肢端雀斑样黑素瘤最常出现在手掌、足底和指/趾甲下面（甲板下方）。其初始表现为深褐色至黑色、着色不规则的斑疹或斑片，若见隆起、溃疡、出血和/或直径较大，则常提示真皮层浸润较深。肢端黑素瘤偶可表现为类似良性病变的无黑色素性或黑色素减退性病变，例如疣、胼胝、足癣、不愈性溃疡或嵌趾甲。甲下黑素瘤源于甲母质，通常表现为指/趾甲中纵向的褐色或黑色条带，伴或不伴甲营养不良。甲下黑素瘤可能表现为甲板下方斑块（伴或不伴色素沉着），伴有溃疡和甲板破坏。甲下黑素瘤还可类似于甲真菌病或甲沟炎等疾病，这可导致诊断延误。由于许多良性甲病可见甲板内的纵向色素带，故诊断常需皮肤科医生会诊。其他变异型无色素性黑素瘤：所有黑素瘤亚型在临床上都有可能表现为无黑色素性或黑色素减退性病变，但此类病变最常见于结节型和促纤维增生型黑素瘤亚型。虽然无色素性黑素瘤比临床色素性黑素瘤更少见（占2%～8%），但它给患者和临床医生都带来了诊断难题。病变可能表现为粉色或红色斑疹、斑块或结节，边界通常清晰。一些肿瘤可能稍带浅褐色色素沉着。临床上经常混淆无色素性黑素瘤与良性病变，例如黑素细胞痣、炎症型脂溢性角化病、毛囊或囊肿破裂、血管瘤以及化脓性肉芽肿，而这常导致诊断严重延误，以及可能使预后变差。Spitz痣样黑素瘤：“Spitz痣样黑素瘤”用于描述临床及组织学形态类似于Spitz肿瘤的一类黑素瘤。此类病变通常表现为淡红色生长性丘疹或结节，其可以为无黑色素性病变，也可呈棕色、黑色或蓝色。虽然Spitz痣样黑素瘤的组织学异型性通常比非典型Spitz肿瘤更加严重，但这两者的组织学鉴别可能较难，常需借助其他分子学检测。促纤维增生型黑素瘤：促纤维增生型黑素瘤是组织学及临床特征独特的黑素瘤罕见变异型。其表现为缓慢生长的斑块、结节或瘢痕样增生物，通常无黑色素，位于老年人的长期日晒部位。促纤维增生型黑素瘤的临床表现可能类似于瘢痕、其他良性病变或非黑素瘤性皮肤癌（如，基底细胞癌和鳞状细胞癌），所以往往在肿瘤较厚时才被诊断。色素合成型（动物型）黑素瘤：色素合成型（动物型）黑素瘤（又称“黑素细胞瘤”）是罕见的黑素瘤亚型，由重度色素沉着的真皮上皮样和梭形黑素细胞构成。其表现为蓝黑色或蓝色的缓慢生长结节，最常位于四肢，少数情况下位于头/颈部和躯干。尽管动物型黑素瘤前哨淋巴结阳性率较高，但目前认为其是惰性黑素瘤，转移率和死亡率均较低。由于该型黑素瘤的特征与其他真皮黑素细胞增殖性病变存在重叠，例如常见的蓝痣、细胞型蓝痣、恶性蓝痣和Spitz痣，故其组织病理学诊断可能比较困难。（二）临床诊断即使对于经验丰富的皮肤科医生来说，临床识别黑素瘤（特别是早期黑素瘤）可能仍有困难。据估计，经验丰富的皮肤科医生进行临床诊断敏感性约为70%。然而，使用诊断性辅助工具，例如皮肤镜，可能会大幅提高临床诊断的敏感性和特异性。病史及危险因素：若就诊者的病变有问题或者需要对他们的痣进行一般检查，需要询问的关键问题包括：1.最早何时发现皮损（或原有皮损的改变）；2.有无黑素瘤或其他皮肤癌的个人史/家族史；3.既往有无过度日晒和/或使用日光浴床；4.在童年或青少年时期是否遭受了重度日晒伤；5.有无致癌倾向综合征，例如家族性非典型痣-黑素瘤综合征（familialatypicalmole-melanomasyndrome，FAMMS）或着色性干皮病；6.是否存在免疫抑制；7.是否接受过长时间的补骨脂素加紫外线A（PUVA）治疗；临床预测标准ABCDE标准：1985年，纽约大学皮肤病专家首次提出了首字母缩写为ABCD的标准：不对称（asymmetry），边界不规则（borderirregularity），颜色多样（colorvariegation）以及直径大于6mm（diameter>6mm），旨在教导初级保健临床医生和非专业人员如何识别早期黑素瘤。这些标准最常用于浅表扩散型黑素瘤亚型，不太适用于结节型和促纤维增生型黑素瘤亚型。2004年，该标准中加入了首字母缩写E（evolution）以便结合“改变”这一基本概念，其内涵包括既已存在的痣逐渐改变或出现新病变（尤其是40岁以上者）。疑难黑素瘤：少见的黑素瘤亚型缺乏黑素瘤常有的临床特征，并且通常类似于良性皮肤病变，因此可能很难通过临床和皮肤镜检查确定诊断，这些亚型包括：结节型黑素瘤、促纤维增生型黑素瘤、无色素性和黑色素减少性黑素瘤、甲单元黑素瘤以及儿童黑素瘤。现已提出数种其他临床标准来帮助临床医生，以便在评估持续性粉色或红色病变时保持高度警惕。结节型黑素瘤的诊断常有延误，特别是色素很少或无色素的皮损（“粉色皮损”），这强调了识别皮损变化（“E”进展标准）或“丑小鸭”征的重要性。鉴于ABCDE标准很可能遗漏早期结节型黑素瘤，故又提出了EFG准则来帮助临床诊断看似良性皮损的黑素瘤：E：隆起（Elevation）；F：触感坚实（Firmonpalpation）；G：1个月内持续生长（Continuousgrowthforonemonth）ABCDE准则并不适用于甲单元黑素瘤，其常表现为甲板纵向褐色或黑色条带，伴或不伴甲营养不良。大约1/3的此类病变缺乏临床明显的色素沉着。已提出另一种用于诊断甲下黑素瘤且便于记忆的ABCDEF标准：A：年龄、非洲裔美国人、亚洲人和美国印第安人（Age，African-Americans，Asians，andNativeAmericans）；B：褐色至黑色条带（Browntoblackband）；C：指/趾甲色带变化（Changeinthenailband）；D：最常累及的指/趾（拇指/拇趾）（Digitmostcommonlyinvolved）；E：色素侵及近侧和/或侧部甲襞（Extensionofthepigmentontotheproximaland/orlateralnailfold）；F：黑素瘤家族史或个人史（Familyorpersonalhistoryofmelanoma）；若出现伴有下列任何特征的指/趾甲色带时，可能需要做甲母质活检：患者年龄>50岁、色深、单发性、宽度>3mm、色素沉着不均、形状/着色改变或者边缘不规则。另一个诊断线索是存在甲周色素沉着（Hutchinson征）。（三）皮肤影像辅助诊断皮肤镜检查：一切可疑色素性皮损都应接受皮肤镜检查。该技术在皮肤科广泛用于临床诊断色素性和非色素性皮损，操作者需接受训练方可发挥该技术较裸眼临床检查的优势。由熟练的操作者实施皮肤镜检查时，可以提高临床诊断黑素瘤的敏感性和特异性。最为重要的是，皮肤镜检查可以提高诊断良性色素性皮损的信心，减少了不必要的活检次数。反射式共聚焦显微镜：反射式共聚焦显微镜（reflectanceconfocalmicroscopy，RCM）成像技术可达到近乎组织学的分辨率，能在体识别表皮及真皮浅层的细胞和组织。RCM使用低能量激光发出近红外光（830nm），近红外光在表皮结构上反射，进而生成三维图像，其分辨率约为1um，相当于标准组织学放大约30倍。黑色素颗粒的折射率较高，致使更多的光线反射回到共聚焦显微镜中。因此，黑色素浓度较高区域的共聚焦图像较亮。临床实践中，对于临床特征和/或皮肤镜检查特征不明确的皮损，可在临床检查和皮肤镜检查基础上加用RCM。RCM特别有助于识别无黑色素性或黑色素减退性黑素瘤，并有助于在手术切除前确定恶性雀斑样痣边界。RCM可对多个皮损进行相对快速地成像，并可用于数字化监测不明确的皮损随时间推移的变化。（四）组织病理学诊断确诊黑素瘤需要进行组织病理学检查。由于并无单一的病理学特征可用于诊断黑素瘤，所以需要根据结构特征、细胞学特征和宿主反应特征联合做出组织病理学诊断。诊断的必需条件包括：存在非典型黑素细胞（即，黑素细胞比正常情况大且有浓染的大核、细胞核形状不规则和细胞核多形性、染色质表现异常及核仁显著），以及存在结构异常（即，不对称、界限不清、在表皮下层和真皮层中存在大小和形状各异的黑素细胞巢）。放射状生长期—放射状生长期黑素瘤较薄，主要局限于表皮，呈惰性表现。这些黑素瘤以两种组织病理学模式为代表–原位黑素瘤和微浸润黑素瘤。原位黑素瘤：原位恶性黑素瘤（malignantmelanomainsitu，MMIS）是一种放射状生长期黑素瘤，其恶性黑素细胞增殖局限于表皮。在黑素瘤的4个主要亚型中，浅表扩散型黑素瘤、肢端雀斑样黑素瘤和恶性雀斑样黑素瘤存在原位病变形式，但结节型黑素瘤没有。在浅表扩散型MMIS中，恶性黑素细胞从其正常位置沿基底层在整个表皮扩散，甚至会扩散入角质层，这种现象被称为“Paget样扩散”。肢端雀斑样MMIS的特征是：均匀的不典型树突状黑素细胞沿真表皮交界处以一种连续排列方式整齐排列。恶性雀斑样MMIS的定义是，一种以不典型细胞连续雀斑样痣性增殖的原位黑素瘤，且伴侵及表皮全层的Paget样扩散。相比之下，恶性雀斑样痣则是指一种以不太连续的雀斑样痣性增殖、肿瘤细胞较少和Paget样扩散未深达全层为特征的癌前病变。一旦肿瘤具有浸润性，该病变则被认为是恶性雀斑样黑素瘤。因此，恶性雀斑样痣、恶性雀斑样MMIS和恶性雀斑样黑素瘤应被视为连续恶性进展的不同阶段。微浸润放射状生长期黑素瘤：除了表皮受累，微浸润黑素瘤在显微镜下还可见真皮乳头层扩展，并且往往呈惰性表现。根据定义，最大的真皮细胞“巢”不能大于最大的表皮细胞巢，且无真皮内核分裂。与更具浸润性的侵及真皮的黑素瘤相比，真皮痣性黑素细胞与表皮黑素细胞形态相似。通常情况下，微浸润黑素瘤可看到以淋巴细胞为主的炎性浸润。垂直生长期—大多数垂直生长期黑素瘤具有明确的浸润性，深入真皮。垂直生长期黑素瘤中包括与贯穿真皮乳头层和/或侵入真皮网状层或脂肪的膨胀性结节有关的病变。这些特征分别与Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ级浸润的组织学水平（Clark分级）相对应。如果真皮细胞巢大于最大的表皮细胞巢，或真皮中存在核分裂，部分Clark分级为Ⅱ级的病变也可被看作是垂直生长期病变。黑素瘤一旦进入垂直生长期，便具有了转移的潜能。根据定义，垂直生长期黑素瘤应至少存在一个真皮内的核分裂或至少一个比最大表皮细胞巢更大的真皮细胞巢。这些特征是从非转移性病变进展为潜在转移性病变的初始组织学证据。垂直生长期黑素瘤可能为原发瘤，也可能源自放射状生长期黑素瘤。某些黑素瘤可能需要数十年才达到垂直生长期，有的黑素瘤可能很早即达到垂直生长期。结节型黑素瘤没有可识别的放射状生长期，它们几乎从一开始便进入了垂直生长期。在最初Breslow的描述中，浸润性垂直生长期黑素瘤发生转移的概率，可通过测量表皮颗粒层下方垂直生长期结节的浸润深度（以毫米计）来预测。浸润性黑素瘤的主要亚型：恶性黑素瘤以显著的形态多样性为特征，目前已报道了4种不同的组织学类型。按发生频率递减的顺序，其分别是浅表扩散型黑素瘤、结节型黑素瘤、恶性雀斑样黑素瘤和肢端雀斑样黑素瘤。虽然组织学亚型并不与临床行为直接相关，但这种细分对于组织病理学层面的识别和诊断具有重要意义。浅表扩散型黑素瘤：浅表扩散型黑素瘤是最常见的亚型，在所有恶性黑素瘤中约占75%。研究发现浅表扩散型黑素瘤中约有30%与之前存在的痣有关，如发育不良性痣或先天性痣，而其他大多数都是新发的。这类黑素瘤的得名原因是组织学证据显示肿瘤在垂直（浸润性）生长前先有一段时间的水平（放射状）生长。组织学上，浅表扩散型黑素瘤不对称，边界不清，且缺乏细胞成熟（即，细胞巢和细胞在向下进入真皮网状层时没有变得更小）。通常情况下，表皮内黑素瘤会超出真皮黑素瘤界限侧向扩展3个以上的表皮突。在放射状生长期，可见肿瘤性黑素细胞无序生长伴单个细胞扩散贯穿整个表皮层。肿瘤性黑素细胞的这种Paget样扩散使得病变外观呈铅弹样分布。黑素细胞在细胞形态学方面往往呈上皮样，细胞核大且呈圆形或椭圆形，核仁呈明显嗜酸性，细胞质丰富并呈嗜酸性或双嗜性且充满细小黑素颗粒。肿瘤性黑素细胞巢往往形成不良，缺乏聚合性。真皮乳头层下方有时可见淋巴细胞浸润；最早期阶段存在这种浸润可能提示向微浸润肿瘤的初始转化。在浅表扩散型黑素瘤的微浸润放射状生长期，真皮乳头层中既可见单个细胞扩散，也可见肿瘤性黑素细胞巢。在微浸润放射状生长期，这些细胞与完全表皮内生长的细胞具有相似的形态，不过其细胞质通常更为丰富且呈嗜酸性。真皮层内最大细胞巢在大小上不应超过最大的表皮层内细胞巢，且应该没有真皮内核分裂。当真皮最大细胞巢的大小超过表皮最大细胞巢，或真皮内发现核分裂时，意味着肿瘤细胞向垂直生长期发生了过渡。垂直生长期的浅表扩散型黑素瘤可能会与结节型恶性黑素瘤相混淆。表皮内黑素瘤超出真皮内黑素瘤3个表皮突可用来鉴别垂直生长期浅表扩散型黑素瘤与结节型恶性黑素瘤。恶性雀斑样黑素瘤：组织学上，肿瘤性黑素细胞在表皮萎缩和日光性弹性组织变性的背景下，沿真表皮交界处以雀斑样模式排列。在放射状生长期，不典型黑素细胞通常呈多边形，伴细胞核浓染且呈多边形，沿真表皮交界处，以及小汗腺导管和外毛根鞘上皮散在分布。表皮基底层可见到多核巨型黑素细胞（“星爆样巨型细胞”）。这些多核巨型细胞可含有多达30个细胞核，其不典型形态类似于那些呈雀斑样痣排列的细胞。随着病变进展，沿真表皮交界处可见聚合性差或非聚合性的细胞巢，且与表皮的长轴呈平行排列，形成“燕巢”征。Paget样扩散、黑素细胞沿基底层汇合和巢状改变均预示着进入了初始浸润期。垂直生长期的标志是形成大于表皮内肿瘤的真皮小结节和细胞簇。这类黑素细胞往往呈现多形性，并具有不同程度浓染的细胞核。肿瘤细胞的胞质皱缩，围绕着一个具有小核仁的苍白细胞核。常可见到许多核分裂和明显的Paget样扩散。雀斑样增殖沿外毛根鞘向下扩展，这一特征是这些病变被浅表去除后复发率较高的原因。其他伴随特征包括淋巴细胞浸润和存在噬黑素细胞。恶性雀斑样黑素瘤的真皮内瘤细胞可能具有梭形外观，背景为促结缔组织增生性基质。肢端雀斑样黑素瘤：组织学上，早期肢端雀斑样黑素瘤的特征是不典型黑素细胞沿真表皮交界处呈雀斑样排列，伴黑素细胞的融合性生长。随着病变进展，出现由不典型黑素细胞构成的大型交界区细胞巢，并且不典型的单个细胞可不依赖交界区细胞巢而扩展入表皮（Paget样扩散）。在放射状生长期，交界区细胞巢的融合往往预示着单个细胞向真皮乳头层内的微浸润。浸润性病变的特征是真皮层存在肿瘤性单个细胞或细胞巢。细胞学上，呈雀斑样排列的不典型细胞由细胞质稀少的巨大、浓染、成角的黑素细胞组成。树突可延伸到棘层，并因细小黑素颗粒的存在而更加明显。以Paget样形式向上扩散至表皮的单个细胞呈上皮样表现，与浅表扩散型黑素瘤中所见单个细胞相似。交界区细胞巢很大且明显缺乏聚合，可包含上皮样或纺锤形细胞，并有严重的细胞核异型性。在浸润性病变中，肿瘤性单个细胞或细胞巢除了细胞质有更为丰富的细小色素沉着外，其他形态学方面与表皮内肿瘤相似。以下两个有用的组织学特征可帮助将肢端雀斑样黑素瘤与良性肢端痣相鉴别：1、单个细胞模式多于细胞巢模式，而良性肢端痣则相反；2、存在淋巴细胞夹杂噬黑素细胞引起的苔藓样炎性浸润，而良性肢端痣中几乎没有这一表现。结节型黑素瘤：按照定义，结节型黑素瘤是垂直生长期的黑素瘤，占所有黑素瘤的15%～30%。组织学上，真皮内肿瘤生长一般是孤立发生的，或偶尔与表皮内肿瘤一同发生。当存在表皮内肿瘤时，其范围不应超出真皮内肿瘤3个表皮突。真皮内生长的肿瘤细胞可能表现为上皮样或梭形。常可见到核分裂，并且往往不典型。罕见变异型痣样黑素瘤：痣样黑素瘤常被误认为是良性真皮痣，因为无论是临床上还是病理上，两者从表面看都很相似。然而，从行为上看，痣样黑素瘤是一种具有转移潜能的恶性黑素瘤变异型。临床上，这些病变表现为疣状或圆顶状小结节，常见于年轻成人的躯干或近端肢体。组织学上，痣样黑素瘤类似于皮内痣，缺少明显的表皮内肿瘤成分，仅有相当“温和”的真皮内肿瘤。但仔细观察可发现，该真皮内肿瘤具有明确的垂直生长期黑素瘤的特点。中倍视野下，可见真皮内肿瘤有显著的XX度肿瘤细胞及浓染，其肿瘤性痣样细胞没有真正成熟，而是呈现出一种称为“假性成熟”的现象。在更高倍视野下，痣样细胞越深入真皮似乎就变得越小（与良性痣中黑素细胞真正成熟时的表现一致），但细胞非常浓染并呈恶性表现，且有明显核分裂。使用增殖抗原和HMB-45的免疫组织化学检查可帮助诊断痣样黑素瘤。荧光原位杂交（fluorescentinsituhybridization，FISH）也可能有助于鉴别这种黑素瘤变异型和良性痣。目前已发现了两种痣样黑素瘤变异型：一种是由与Spitz痣细胞相似的巨大上皮细胞构成，Spitz痣是一种常见于幼儿的粉红至红色、孤立性、圆顶状丘疹或结节，由细胞质呈粉蓝色的巨大而饱满的细胞构成；Spitz样黑素瘤应与BAP-1突变相关的黑素瘤相鉴别，后者是由小的痣样细胞构成。促结缔组织增生性黑素瘤：促结缔组织增生性黑素瘤在临床上常被误认为是瘢痕、纤维瘤、纤维瘤病或基底细胞癌，因为其常表现为无色素、苍白或肉色结节或斑块，易让人联想到瘢痕。病变内存在黏蛋白可能会造成一种沼泽样表现。如果发现真皮结节上之皮肤有色素沉着，可作为临床诊断的一个重要线索。促结缔组织增生性黑素瘤往往发生在年龄较大患者的头颈和上背部阳光暴露区域，在这些患者中，该肿瘤有时是在伴有恶性雀斑样痣的情况下发生的。组织学检查可见边界不清的垂直生长期肿瘤。梭形恶性细胞与明显的纤维发生性（黏液性）基质反应有关，在这种反应中，反应性成纤维细胞与恶性黑素细胞密切相关。恶性细胞包含有浓染、伸长的细胞核，并且与瘢痕或纤维瘤中所见的成纤维细胞形态非常相似。这种浓染的梭形细胞可形成长的细胞束，在与表皮水平轴呈锐角方向排列；偶尔也可观察到散在的单个梭形细胞。相关的病理检查结果可能有助于确定诊断：1.表皮可能包含雀斑样痣性黑素细胞增生甚或恶性雀斑样痣；2.梭形恶性黑素细胞可能有亲神经性；3.真皮中可能存在淋巴细胞聚集和黏蛋白；4.S-100免疫组化染色结果阳性，而HMB-45免疫组化染色通常阴性。一些促结缔组织增生性黑素瘤在S-100染色下不会呈阳性或仅为弱阳性。p75神经生长因子受体（p75nervegrowthfactorreceptor，P75NGF-R）的表达比例不等。因为促结缔组织增生性黑素瘤的细胞形态学与良性成纤维细胞相似，手术时可能切除不充分，导致复发率较高。存在亲神经性也会增加疾病复发，可能原因是肿瘤细胞沿神经扩展而超出了局部扩大切除的切缘。透明细胞肉瘤：虽然从定义上来说透明细胞肉瘤（clearcellsarcoma，CCS）是一种肉瘤而非黑素瘤变异型，但因其组织病理学特征与黑素瘤相似，这里仍纳入在本专题讨论。CCS或“软组织黑素瘤”最早报道于1965年。多年来，由于偶尔可见黑色素和黑素体，CCS曾被认为在组织发生上与黑素瘤有关。然而，CCS只有在表型上与恶性黑素瘤相似。随后的遗传学研究发现了一种特征性易位[t（12;22）（q13;q12）]，可产生一种独特融合基因（EWSR1/ATF1），且这种基因未见于皮肤或葡萄膜恶性黑素瘤，而是与某些肉瘤中所见表现相关。大体上，CCS常表现为肉色和白色，更类似于软组织肉瘤而非黑素瘤。组织学检查显示有巨大的多边形细胞，其细胞质透明或呈嗜酸性，核仁明显。细胞内常有一个偏心位置的细胞核，呈“浆细胞样”外观；有时也能观察到双细胞核。虽然通过特殊染色可在多数CCS病例中证明黑色素的存在，但苏木精-伊红（HE）染色中则极少能见到黑色素。确认黑色素的存在有利于将CCS与其他软组织肉瘤相鉴别，尤其是纤维肉瘤和滑膜肉瘤。免疫组化方面，80%的CCS会表达S-100，而HMB-45阳性率为78%，MITF阳性率为75%，细胞角蛋白染色呈阴性。孤立性真皮黑素瘤：孤立性真皮黑素瘤是指一种局限于真皮和/或皮下组织的病变，不侵犯表皮。目前尚不清楚这些病变是一种真正的原发性病变，还是一种来自未知原发性病灶的真皮转移瘤，或是表皮内肿瘤成分已发生退缩的病变。第7版（2010年）美国癌症联合会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）分期将孤立性真皮黑素瘤归为Ⅲ期病变。皮肤黑素瘤转移人们认为，恶性黑素瘤首先转移至区域淋巴结，然后到下一部位，最常见的是皮肤、皮下软组织、肺和脑。临床上，累及皮肤的转移性黑素瘤表现为真皮小结节或斑块样病变，往往邻近原发肿瘤。组织学上，皮肤转移瘤表现为与表皮不相连的真皮或皮下脂肪内结节。组成真皮结节的细胞常具有上皮样细胞形态伴浓染。细胞异型性的程度不一，并常与原发性黑素瘤相似。患者通常没有明显的炎症反应。虽然大部分皮肤转移瘤与表皮不相连，但极少数情况下也能看到表皮受累，这种现象被称为亲表皮性转移。亲表皮性转移与原发性恶性黑素瘤之间的鉴别可能具有挑战性。联系临床资料，尤其是仔细寻找是否有原发性黑素瘤具有重要意义。更常见于表皮转移瘤的某些组织学特征可帮助鉴别其与原发性皮肤黑素瘤：1.表皮转移瘤的真皮内肿瘤成分会向侧面扩展而超出表皮受累边界，原发性黑素瘤则通常相反。转移性黑素瘤中表皮也倾向于萎缩。2.虽然在转移病变中，表皮和真皮内恶性黑素细胞的形态相似，但若是原发肿瘤，表皮和真皮内恶性黑素细胞的形态往往有很大不同。3.苔藓样炎症反应在原发肿瘤中常可见到，在未接受免疫治疗的转移性肿瘤中则极少出现。4.血管内肿瘤细胞在原发性黑素瘤中极少见到，却是转移性黑素瘤的一个特征。黑素瘤的诊断组织病理学是诊断的金标准。在诊断困难的情况下，免疫组织化学或FISH可能有所帮助。病理报告的内容：除了证实诊断，病理评估还可提供重要的预后信息以帮助指导治疗，临床医生必须获知这一信息。一旦确立了恶性黑素瘤的诊断，病理报告还必须包括具体肿瘤亚型及细胞形态和组织结构的描述。其他重要的预后因素也应包括在内，XX最大厚度、解剖或Clark分级、是否存在溃疡、切缘状态，而对于垂直生长期病变，还需包括是否存在核分裂、淋巴细胞浸润、微卫星灶和神经或血管侵犯。免疫组织化学：在诊断困难或有淋巴结转移时，免疫组化可有帮助。使用最广泛的标志物是S-100、MART-1和HMB-45。SOX10也是具有辨别意义的免疫标志物。荧光原位杂交：早期研究表明，FISH对于黑素瘤的病理诊断可能是一项有用的技术。该操作涉及通过检测染色体畸变来对黑素细胞性肿瘤进行细胞遗传学分析。FISH在黑素瘤诊断不确定的情况下可能尤为有用。三、治疗黑素瘤及时合理的个体化治疗是一项重要研究课题与挑战。传统的手术治疗、化疗、放疗、免疫治疗以及快速发展的分子靶向治疗已经明显改善黑素瘤患者的预后。

（一）手术治疗

手术对于黑色瘤的治疗意义重大，不管是对于早期黑素瘤患者还是局部进展期，甚至远处转移患者来说，如通过手术有可能完全切除所有病灶的患者都应该尽量手术。1.I期和II期根据病理报告中肿瘤Breslow厚度决定扩大切除范围。病灶厚度≤1.0mm时，安全切缘为1cm;厚度在1.01mm～2.0mm时，安全切缘为1-2cm;厚度在>2mm时，安全切缘为2cm。当厚度>4mm时，有学者认为安全切缘应为3cm，但目前的循证医学证据还是支持安全切缘为2cm就足够。特殊部位的黑素瘤（如颜面部、足跟、足趾等）应在按要求扩大切除肿瘤的前提下，再考虑美容及功能需求。在扩大切除充分的前提下，手术时应尽量避免植皮，切除病灶后游离附近皮肤形成皮瓣，然后旋转皮肤及皮下脂肪至伤口处，最后缝合皮肤。对于厚度≥1mm或有溃疡的患者推荐做前哨淋巴结活检，可与完整切除的同时或分次进行。前哨淋巴结活检有助于准确获得N分期，如果发现前哨淋巴结阳性，一般应及时进行淋巴结清扫。

2.III期原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清扫术。III期中的移行转移患者表现为一侧肢体原发灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下和软组织内的肿瘤多发广泛转移，手术难以切除干净。这种类型的转移国际上推荐采用肢体隔离热灌注化疗ILP（Isolated

limb

perfusion或者Conventional

hyperthermic

isolated

limb

perfusion）或者肢体隔离热输注化疗ILI（Isolated

limb

infusion）），ILP需借助外科手段来实现，但因为操作和设备复杂，重复性差，近年来有被ILI取代的趋势。ILP是一种治疗肢体皮肤黑素瘤的局部治疗手段，通过外科手段分离肢体血管来建立化疗通路灌注马法兰和TNF-a，需要体外循环机来进行加温、氧和等措施。ILI实质是一种低流量ILP，无氧和过程，通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注马法兰，要求设备简单，且有效率不低于ILP，故近年来ILI得到了广泛应用。

3.IV期患者如果表现为孤立的转移灶，也可以考虑手术切除。

（二）辅助治疗

黑色素瘤术后患者的预后根据危险因素不同而不同。根据病灶浸润深度、有无溃疡、淋巴结转移情况等危险因素，一般将术后患者分为四类:Ia期（低危）;Ib-IIA期（中危）;IIB-IIIA期（高危）;IIIB-IV期（极高危）。低危患者有可能长期存活，5年生存率95%左右。中危患者术后5年生存率80%左右，高危和极高危患者的5年生存率10～50%不等。不同危险度的患者应选择不同的辅助治疗。目前，对于低、中、高危患者的辅助治疗，已达成广泛共识，极高危患者的辅助治疗还存在争议。某些特殊类型的黑色素瘤应区别对待。

1.低危患者:对于低危黑色素瘤，未进行相关的临床试验。目前无推荐的辅助治疗方案，更倾向于预防新的原发灶的出现，以观察为主。

2.中高危患者:中高危黑色素瘤复发与死亡的危险明显升高，超过25%。已进行了多个相关辅助治疗的临床试验，如黑色素瘤疫苗（包括全细胞疫苗、树突状细胞疫苗、肽疫苗、神经节苷脂疫苗、DNA疫苗和病毒性疫苗等）、低中剂量干扰素、化疗、生物化疗、大剂量干扰素等，除大剂量干扰素（a-2b）以外，上述所有其他治疗均与安慰剂无显著差异。3.极高危患者:极高危患者的辅助治疗模式仍然在进一步尝试中，尚无标准治疗方案，但仍以高剂量干扰素治疗为主。

4.中国黑色素瘤患者使用大剂量IFNa-2b剂量推荐:采用300万U-600万～900万U剂量爬坡，常规每日剂量1800万U～2200万U，每周五天，共四周。之后改为900万U，3次/周，共11个月。

（三）放射治疗

一般认为黑色素瘤对放疗不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段，黑色素瘤的放疗分为辅助放疗和姑息放疗，前者主要用于淋巴结清扫和某些头颈部黑色素瘤（尤其是鼻腔）的术后补充治疗，可进一步提高局部控制率;后者主要用于骨转移和脑转移。

（四）