接受高致吐性化疗(HEC)患者的止吐治疗策略

接受高致吐性化疗(HEC)患者的止吐治疗策略12-2015-ONCO-1103544-0005

高致吐性化疗(HEC)的止吐治疗现状1NK-1受体拮抗剂在CINV调控中的重要地位2阿瑞匹坦与其他药物的相互作用4阿瑞匹坦三联止吐方案的疗效及安全性32014年NCCN止吐临床实践指南：

化疗的致吐风险分级1呕吐发生率高致吐风险>90%中致吐风险30%-90%低致吐风险10%-30%极低致吐风险<10%1.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp2014年NCCN止吐临床实践指南：

临床中应用的高致吐性化疗药物/方案1高致吐性化疗药物/方案（呕吐发生率>90%）顺铂多柔比星>60mg/m2AC方案*表柔比星>90mg/m2卡莫司汀>250mg/m2异环磷酰胺≥2g/m2每次环磷酰胺>1500mg/m2氮芥达卡巴嗪链脲霉素*AC方案：多柔比星/表柔比星+环磷酰胺1.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp目前二联止吐方案（5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）

尚不能满足顺铂化疗患者的需求2接受高度致吐化疗患者在止吐治疗后仍有33%发生急性恶心，60%发生迟发性恶心。出现恶心、呕吐的高致吐性化疗患者比例（%）迟发性第2－5天急性第1天N＝67可评估患者2.GrunbergSM,etal.Incidenceofchemotherapy-inducednauseaandemesisaftermodernantiemetics.Cancer.2004May15;100(10):2261-8.一项关于首次接受中高致吐性化疗患者的前瞻性观察性临床研究。研究目的为明确接受中高致吐性化疗患者的急性CINV和迟发性CINV发生率。共纳入298例接受化疗的合格患者（其中HEC67例）；97%患者接受5-HT3受体拮抗剂治疗，78%患者接受糖皮质激素治疗。患者予以止吐治疗后完成持续6天的日志（包括呕吐发作、恶心评估及止吐药物应用）。研究终点为：急性和迟发性恶心呕吐发生率。HEC：高致吐性化疗目前高致吐性化疗患者的迟发性CINV*控制不佳思考：原因？如何解决？*CINV：化疗引起的恶心和呕吐

高致吐性化疗(HEC)的止吐治疗现状1NK-1受体拮抗剂在CINV调控中的重要地位2阿瑞匹坦与其他药物的相互作用4阿瑞匹坦三联止吐方案的疗效及安全性3CINV:各时间段不同神经递质的参与3急性(第1天)迟发性(第2–5天)主要为5-羟色胺依赖机制：外周主要为P物质依赖机制：中枢081224120顺铂给药后时间（小时）3.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080..P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用3,4,5化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。3.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.4.TavorathR,etal.Drugtreatmentofchemotherapy-induceddelayedemesis.Drugs.1996;52(5):639-648.5.DiemunschP,etal.PotentialofsubstancePantagonistsasantiemetics.Drugs.2000;60(3):533-546.阿瑞匹坦:首个NK-1受体拮抗剂3,6,7,8人NK-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂10可穿过血脑屏障10阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质13,14抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐153.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.6.BergströmM,etal.Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.7.HargreavesR.ImagingsubstancePreceptors(NK-1)inthelivinghumanbrainusingpositronemissiontomography.JClinPsychiatry.2002;63Suppl11:18-24.8.TattersallFD,etal.ThenovelNK-1receptorantagonistMK-0869(L-754,030)anditswatersolublephosphorylprodrug,L-758,298,inhibitacuteanddelayedcisplatin-inducedemesisinferrets.Neuropharmacology.2000Feb14;39(4):652-63.口服阿瑞匹坦可结合NK-1受体90%以上92项单盲、随机、安慰剂对照研究，纳入人群为健康志愿者。第1项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦（口服10mg、30mg、100mg、300mg、安慰剂，用药14天，n=12）的血浆浓度与结合率的关系。第二项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦（30mg、安慰剂，用药14天，n=4）的血浆浓度与结合率的关系。对2项研究的数据进行综合分析。纹状体/小脑比值根据末次阿瑞匹坦用药24小时后的受体结合率（PET影像）计算得出。给予阿瑞匹坦（100mg/d，持续14d）后，纹状体NK-1受体占用率达94%，示踪剂与NK-1受体结合率大幅下降。给药前，示踪剂与NK-1受体广泛结合。PET示踪剂与NK-1受体结合程度：蓝色提示结合度低，黄色和橘色提示结合度高9.BergströmM,etal.Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.国际权威指南一致推荐

阿瑞匹坦三联止吐方案用于高致吐性化疗1,10,111.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp10.BaschE,etal.Antiemetics:AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguidelineupdate.JClinOncol.2011Nov1;29(31):4189-98.11.RoilaF,etal.GuidelineupdateforMASCCandESMOinthepreventionofchemotherapy-andradiotherapy-inducednauseaandvomiting:resultsofthePerugiaconsensusconference.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v232-43.NCCN临床实践指南推荐高致吐性化疗的止吐治疗方案包括阿瑞匹坦ASCO止吐指南推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）为预防高致吐性CINV的一线治疗方案MASCC/EMSO止吐指南推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）预防高致吐性CINVNCCN：美国国家综合癌症网络；ASCO：美国临床肿瘤学会；MASCC：癌症支持疗法多国学会；ESMO：欧洲肿瘤内科学会

高致吐性化疗(HEC)的止吐治疗现状1NK-1受体拮抗剂在CINV调控中的重要地位2阿瑞匹坦与其他药物的相互作用4阿瑞匹坦三联止吐方案的疗效及安全性3阿瑞匹坦治疗高致吐性CINV的临床研究

（052注册研究）12研究目的：评估阿瑞匹坦预防急性、迟发性化疗引起的恶心呕吐疗效。研究方法：一项随机双盲安慰剂对照临床研究，共有521例顺铂化疗患者接受止吐治疗，随机分入阿瑞匹坦三联方案组和标准治疗组。研究终点：主要终点为化疗后1-5天的完全有效率（无呕吐且未予以挽救性治疗）。耐受性通过记录不良事件发生率评估。完全有效：无呕吐且未予以挽救性止吐治疗。12.HeskethPJ,etal.Theoralneurokinin-1antagonistaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:amultinational,randomized,double-blind,placebo-controlledtrialinpatientsreceivinghigh-dosecisplatin--theAprepitantProtocol052StudyGroup.JClinOncol.2003Nov15;21（22）:4112-9.给药方案1212.HeskethPJ,etal.Theoralneurokinin-1antagonistaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:amultinational,randomized,double-blind,placebo-controlledtrialinpatientsreceivinghigh-dosecisplatin--theAprepitantProtocol052StudyGroup.JClinOncol.2003Nov15;21（22）:4112-9.阿瑞匹坦三联方案的完全有效率

显著高于二联方案1212.HeskethPJ,etal.Theoralneurokinin-1antagonistaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:amultinational,randomized,double-blind,placebo-controlledtrialinpatientsreceivinghigh-dosecisplatin--theAprepitantProtocol052StudyGroup.JClinOncol.2003Nov15;21（22）:4112-9.完全有效率(%)P<0.001P<0.001P<0.001阿瑞匹坦三联方案组：n=259，急性期；n=260，总体及迟发期二联方案组：n=260阿瑞匹坦三联方案与二联方案的

不良事件发生率相似1212.HeskethPJ,etal.Theoralneurokinin-1antagonistaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:amultinational,randomized,double-blind,placebo-controlledtrialinpatientsreceivinghigh-dosecisplatin--theAprepitantProtocol052StudyGroup.JClinOncol.2003Nov15;21（22）:4112-9.不良事件发生率(%)（>1）（>1）

高致吐性化疗(HEC)的止吐治疗现状1NK-1受体拮抗剂在CINV调控中的重要地位2阿瑞匹坦与其他药物的相互作用4阿瑞匹坦三联止吐方案的疗效及安全性3阿瑞匹坦对部分药物的影响1313.意美说明书阿瑞匹坦对部分药物的影响（续）1313.意美说明书总结阿瑞匹坦三联方案的止吐疗效显著优于二联方案，且不良事件发生率相似。阿瑞匹坦对多种化疗药物或止吐药物的影响无临床意义。权威指南一致推荐阿瑞匹坦用于高致吐性化疗的止吐治疗方案。意美®（阿瑞匹坦）使用方法意美®（阿瑞匹坦胶囊）简明处方资料[通用名称]阿瑞匹坦胶囊[主要成份]阿瑞匹坦[适应症]阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。[用法用量]在阿瑞匹坦胶囊与一种糖皮质激素和一种5-HT3拮抗剂联合治疗方案中，本品给药3天。推荐剂量是在化疗前1小时口服125mg（第1天），在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。本品可以与食物同时服用，也可以不与食物同时服用。不同年龄、性别、种族及身体质量指数（BMI）的患者不需要调整药物的剂量。重度肾功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/min）和进行血液透析的终末期肾病患者均不需要调整本品的给药剂量。轻、中度肝功能不全（Child-Pugh分级评分5－9分）的患者不需要调整本品的给药剂量。目前尚没有重度肝功能不全（Child-Pugh分级评分>9分）的患者使用本品的临床研究资料。[不良反应]阿瑞匹坦联合格拉司琼和地塞米松（阿瑞匹坦治疗组）给药方案的总体耐受性良好。临床中出现的主要不良事件为轻度到中度。[禁忌]禁用于对本品中任何成份过敏者。本品不应与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同时使用。[注意事项]本品是一种剂量依赖性CYP3A4抑制剂，在主要通过CYP3A4代谢的药物的患者中联用时必须慎用。本品与华法林同时使用