乳腺癌患者CINV的止吐治疗策略

乳腺癌患者CINV的

止吐治疗策略12-2015-ONCO-1103544-0002乳腺癌的化疗特点1乳腺癌化疗患者的止吐治疗现状及进展2阿瑞匹坦三联方案的止吐优势3乳腺癌是中国女性常见肿瘤，

城市发病率和死亡率显著高于农村1图2003-2007年城市和农村地区女性乳腺癌年龄别发病率和死亡率曲线2003—2007年全国32个肿瘤登记点女性乳腺癌合计发病率为41.64/10万，居女性癌症发病的第1位。合计死亡率为9.63/10万，居女性癌症死因的第6位。城市地区发病率是农村地区的3.04倍，城市地区死亡率是农村地区的1.92倍。1.黄哲宙等.中国女性乳腺癌的发病和死亡现况——全国32个肿瘤登记点20O3—20O7年资料分析报告.肿瘤.2012;32(6);435-439.乳腺癌的常见治疗方式22.原发性乳腺癌规范化诊疗指南（试行）.中华人民共和国卫生部.2011年.手术化疗内分泌治疗分子靶向治疗当病变局限于局部或区域淋巴结时，以局部治疗为主，辅以术前术后的全身治疗。当病变较广泛或已有远处转移时，则以全身治疗为主，局部治疗为辅。放疗2013年NCCN乳腺癌临床实践指南：

乳腺癌常用（新）辅助化疗方案3不含曲妥珠单抗方案（均为1类）首选方案：密集AC（多柔比星/环磷酰胺）→紫杉醇，每2周1次密集AC（多柔比星/环磷酰胺）→紫杉醇，每周1次TC（多西他赛/环磷酰胺）其他方案：AC（多柔比星/环磷酰胺）FAC/CAF（氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺）FEC/CEF（环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶）CMF（环磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶）AC→多西他赛，每3周1次EC（表柔比星/环磷酰胺）FEC/CEF→T（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺→多西他赛；或氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺→紫杉醇，每周1次）FAC→T（氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺→紫杉醇，每周1次）TAC（多西他赛/多柔比星/环磷酰胺）AC：多柔比星（或表柔比星）+环磷酰胺3.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.3.2013:BreastCancer./clinical.aspAC：多柔比星（或表柔比星）+环磷酰胺含曲妥珠单抗方案（均为1类）首选方案：AC→T+曲妥珠单抗（多柔比星/环磷酰胺→紫杉醇+曲妥珠单抗，多种方案）TCH（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗）其他方案：多西他赛+曲妥珠单抗→FEC（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺）化疗→曲妥珠单抗AC→多西他赛+曲妥珠单抗新辅助方案：T+曲妥珠单抗→CEF+曲妥珠单抗（紫杉醇+曲妥珠单抗→环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶+曲妥珠单抗）2013年NCCN乳腺癌临床实践指南：

乳腺癌常用（新）辅助化疗方案33.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.3.2013:BreastCancer./clinical.asp2013年NCCN乳腺癌临床实践指南：

复发或转移性乳腺癌常用联合化疗方案3

联合化疗方案1CAF/FAC：环磷酰胺/多柔比星/氟尿嘧啶2FEC：环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶3AC：多柔比星/环磷酰胺4EC：表柔比星/环磷酰胺5CMF：环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶6GT：紫杉醇/吉西他滨7多西他赛/卡培他滨8

卡铂/吉西他滨9紫杉醇/贝伐单抗3.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.3.2013:BreastCancer./clinical.asp2014年NCCN止吐临床实践指南：

以AC为基础的化疗方案具有高度致吐风险4致吐等级药物高度致吐风险（呕吐发生率>90%）顺铂AC（多柔比星/表柔比星+环磷酰胺）

环磷酰胺>1500mg/m2

达卡巴嗪多柔比星>60mg/m2表柔比星>90mg/m2卡莫司汀>250mg/m2异环磷酰胺≥2g/m2，每次氮芥链脲霉素4.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp静脉化疗药物的致吐风险环磷酰胺引起呕吐涉及急性期和迟发期59急性期迟发期致吐强度时间，天急性期迟发期—

顺铂—

环磷酰胺/卡铂5.MartinM.Theseverityandpatternofemesisfollowingdifferentcytotoxicagents.Oncology.1996;53(suppl1):26-31.乳腺癌的化疗特点1乳腺癌化疗患者的止吐治疗现状及进展2阿瑞匹坦三联方案的止吐优势3仅接受二联止吐方案（5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）的患者出现CINV的比例超过50%6发生率（%）急性期迟发期一项随机双盲双模拟多中心交叉研究，共纳入623例乳腺癌患者，予以AC方案化疗。所有患者随机分入格拉司琼组（10mg/kg）或昂丹司琼组（32mg）止吐治疗。研究目的为评估格拉司琼和昂丹司琼对乳腺癌AC方案化疗患者的止吐疗效与安全性。疗效评估包括恶心、呕吐的发生率及达到总体呕吐控制的患者比例。接受AC方案化疗的患者在给予止吐治疗后仍有超过55%的患者在迟发期出现呕吐。6.PerezEA,etal.Comparablesafetyandantiemeticefficacyofabrief（30-secondbolus）intravenousgranisetroninfusionandastandard（15-minute）intravenousondansetroninfusioninbreastcancerpatientsreceivingmoderatelyemetogenicchemotherapy.CancerJSciAm.1998Jan-Feb;4（1）:52-8.目前乳腺癌化疗患者的迟发性CINV控制不佳思考：原因？如何解决？CINV各时间段不同神经递质的参与7急性(第1天)迟发性(第2–5天)主要为5-羟色胺依赖机制：外周主要为P物质依赖机制：中枢081224120化疗后时间（小时）7.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用7,8,9化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。7HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.8.TavorathR,etal.Drugtreatmentofchemotherapy-induceddelayedemesis.Drugs.1996;52(5):639-648.9.DiemunschP,etal.PotentialofsubstancePantagonistsasantiemetics.Drugs.2000;60(3):533-546.化疗引起恶心和呕吐的两条关键通路阿瑞匹坦:首个NK-1受体拮抗剂7,10,11,12人NK-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂7可穿过血脑屏障7阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质10,11抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐127.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.10.BergströmM,etal.Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.11.HargreavesR.ImagingsubstancePreceptors(NK-1)inthelivinghumanbrainusingpositronemissiontomography.JClinPsychiatry.2002;63Suppl11:18-24.12.TattersallFD,etal.ThenovelNK-1receptorantagonistMK-0869(L-754,030)anditswatersolublephosphorylprodrug,L-758,298,inhibitacuteanddelayedcisplatin-inducedemesisinferrets.Neuropharmacology.2000Feb14;39(4):652-63.口服阿瑞匹坦可结合NK-1受体90%以上132项单盲、随机、安慰剂对照研究，纳入人群为健康志愿者。第1项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦（口服10mg、30mg、100mg、300mg、安慰剂，用药14天，n=12）的血浆浓度与结合率的关系。第二项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦（30mg、安慰剂，用药14天，n=4）的血浆浓度与结合率的关系。对2项研究的数据进行综合分析。纹状体/小脑比值根据末次阿瑞匹坦用药24小时后的受体结合率（PET影像）计算得出。给予阿瑞匹坦（100mg/d，持续14d）后，纹状体NK-1受体占用率达94%，示踪剂与NK-1受体结合率大幅下降。给药前，示踪剂与NK-1受体广泛结合。PET示踪剂与NK-1受体结合程度：蓝色提示结合度低，黄色和橘色提示结合度高13.BergströmM,etal.Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.乳腺癌的化疗特点1乳腺癌化疗患者的止吐治疗现状及进展2阿瑞匹坦三联方案的止吐优势3无呕吐的患者比例(%)P<0.001P<0.001P<0.001一项随机平行多中心双盲临床研究，共纳入866例基于AC化疗的乳腺癌患者。所有患者随机分入2组止吐治疗，分别为阿瑞匹坦组（阿瑞匹坦125mg+昂丹司琼8mg+地塞米松12mgd1；阿瑞匹坦80mgd2,3）、对照组（昂丹司琼8mg+地塞米松20mgd1；昂丹司琼8mgbidd2,3）。研究目的为评估阿瑞匹坦对接受基于AC化疗的乳腺癌患者的有效性与耐受性。14.WarrDG,etal.Efficacyandtolerabilityofaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomitinginpatientswithbreastcanceraftermoderatelyemetogenicchemotherapy.JClinOncol.2005Apr20;23(12):2822-30.与二联方案相比，

阿瑞匹坦三联方案显著提高止吐疗效17%14△17%CINV对日常生活无（或极微小）影响的患者比例(%)P=0.019P<0.00114.WarrDG,etal.Efficacyandtolerabilityofaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomitinginpatientswithbreastcanceraftermoderatelyemetogenicchemotherapy.JClinOncol.2005Apr20;23(12):2822-30.与二联方案相比，

阿瑞匹坦三联方案显著降低CINV对日常生活的影响14一项随机平行多中心双盲临床研究，共纳入866例基于AC化疗的乳腺癌患者。所有患者随机分入2组止吐治疗，分别为阿瑞匹坦组（阿瑞匹坦125mg+昂丹司琼8mg+地塞米松12mgd1；阿瑞匹坦80mgd2,3）、对照组（昂丹司琼8mg+地塞米松20mgd1；昂丹司琼8mgbidd2,3）。研究目的为评估阿瑞匹坦对接受基于AC化疗的乳腺癌患者的有效性与耐受性。国际权威指南一致推荐

阿瑞匹坦三联止吐方案用于高致吐性化疗4,15,16NCCN临床实践指南推荐高致吐性化疗的止吐治疗方案包括阿瑞匹坦ASCO止吐指南推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）为预防高致吐性CINV的一线治疗方案MASCC/EMSO止吐指南推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）预防高致吐性CINV4.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp15.BaschE,etal.Antiemetics:AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguidelineupdate.JClinOncol.2011Nov1;29(31):4189-98.16.RoilaF,etal.GuidelineupdateforMASCCandESMOinthepreventionofchemotherapy-andradiotherapy-inducednauseaandvomiting:resultsofthePerugiaconsensusconference.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v232-43.NCCN：美国国家综合癌症网络；ASCO：美国临床肿瘤学会；MASCC：癌症支持疗法多国学会；ESMO：欧洲肿瘤内科学会总结AC方案是乳腺癌患者的主要化疗方案，具有高度致吐风险。目前二联方案对AC方案引起的恶心和呕吐控制不佳。3,4,6阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高止吐疗效17%。14权威指南一致推荐阿瑞匹坦用于高致吐性化疗的止吐治疗方案。4,15,163.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.3.2013:BreastCancer./clinical.asp4.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp6.PerezEA,etal.Comparablesafetyandantiemeticefficacyofabrief（30-secondbolus）intravenousgranisetroninfusionandastandard（15-minute）intravenousondansetroninfusioninbreastcancerpatientsreceivingmoderatelyemetogenicchemotherapy.CancerJSciAm.1998Jan-Feb;4（1）:52-8.14.WarrDG,etal.Efficacyandtolerabilityofaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomitinginpatientswithbreastcanceraftermoderatelyemetogenicchemotherapy.JClinOncol.2005Apr20;23(12):2822-30.15.BaschE,etal.Antiemetics:AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguidelineupdate.JClinOncol.2011Nov1;29(31):4189-98.16.RoilaF,etal.GuidelineupdateforMASCCandESMOinthepreventionofchemotherapy-andradiotherapy-inducednauseaandvomiting:resultsofthePerugiaconsensusconference.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v232-43.意美®（阿瑞匹坦）使用方法意美®（阿瑞匹坦胶囊）简明处方资料

[通用名称]阿瑞匹坦胶囊[主要成份]阿瑞匹坦[适应症]阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。[用法用量]在阿瑞匹坦胶囊与一种糖皮质激素和一种5-HT3拮抗剂联合治疗方案中，本品给药3天。推荐剂量是在化疗前1小时口服125mg（第1天），在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。本品可以与食物同时服用，也可以不与食物同时服用。不同年龄、性别、种族及身体质量指数（BMI）的患者不需要调整药物的剂量。重度肾功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/min）和进行血液透析的终末期肾病患者均不需要调整本品的给药剂量。轻、中度肝功能不全（Child-Pugh分级评分5－9分）的患者不需要调整本品的给药剂量。目前尚没有重度肝功能不全（Child-Pugh分级评分>9分）的患者使用本