儿童消化性疾病和内镜诊治技术进展交流课件：FMT在儿童IBD中的临床应用

FMT在儿童IBD中的临床应用内容

肠道菌群与炎症性肠病1

粪菌移植发展及技术规范2

FMT在儿童IBD的应用3内容

肠道菌群与炎症性肠病1

粪菌移植发展及技术规范2

FMT在儿童IBD的应用3炎症性肠病炎症性肠病（IBD）

：慢性复发性非特异性肠道炎症性疾病主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）儿童IBD发病率呈逐年增高趋势我国尚缺乏流行病学资料，10年期间（2000-2010）上海0-14岁儿童IBD的发病率从0.5/105升至6/105，增长近12倍IBD发病机制目前认为可能是遗传易感者对特定的肠道菌群

发生异常的免疫应答导致肠黏膜屏障损伤肠道菌群失衡即为肠道中有益菌和致病菌之间的比例失衡，从而破坏肠道菌群与宿主之间的平衡关系，参与疾病的发生发展IBD发病机制EckburgPB,et

al.Science,2005,308(5728):1635-1638SekirovI,

et

al.PhysiolRev,2010,90(3):859-904人体肠道菌群组成

90%细菌属于拟杆菌和厚壁菌门正常人肠道菌群肠道菌群肠道优势菌群，类杆菌属、双歧杆菌属、乳酸杆菌属营养及免疫调节作用肠道非优势菌群，肠球菌和肠杆菌当肠道菌群紊乱或不平衡时对人体有害

过路菌，变形杆菌和假单胞菌，长期定植的机会少体内生态平衡时即便存在,由于数量少,不足以致病,一旦数量超出正常则致病共生菌病原菌条件致病菌肠道菌群的作用肠道菌群相互制约、相互依存，保持微生物的生态平衡肠道菌群与肠道稳态共生菌的定植抗力，占据肠道内的生态位点，阻止各种病原体侵入黏膜固有层固有微生物对肠黏膜持续的低度炎症性刺激，有助于肠道免疫系统的形成和完善，进而能及时有效地监控并清除有害菌,维持机体健康参与机体重要的生理代谢活动，抑制肠道炎症当肠道共生菌构成发生变化时，肠道菌群失衡，引起肠道免疫反应肠道菌群与IBDIBD发病涉及环境、遗传易感性和免疫异常发病的触发点可能是肠道内致病菌与正常细菌比例失调肠道菌群与IBD肠道菌群是肠道炎症形成的先决条件Taurog等无菌环境下饲养的HLA-B27转基因大鼠不发生肠道炎症Sellon等的研究发现，白细胞介素-10(IL-10)基因敲除小鼠在无特定病原菌环境下,可发生中度结肠炎，而在无菌条件下，结肠无炎症性改变WillingBP,et

al.Gastroenterology,2010,139(6):1844-1854CD患者肠道菌群改变JoossensM，et

al.Gut,2011,60(5):631-637

CD粪便肠道菌群改变IBD患者正常对照O'BrienCL,etal.Gut,2014,63(10):1596-1606

IBD患者体内菌群多样性显著减少其中以拟杆菌和厚壁菌门的减少比较明显UC患者肠道菌群多态性变化LepageP,et

al.Gastroenterology,2011,141(1):227-236IBD患者肠道菌群的变化多态性、稳定性下降细菌数量异常

肠道微生物代谢产物的作用（肠上皮细胞的能量代谢）：具有保护作用的丁酸盐、丙酸盐减少，研究发现IBD患者大便中产丁酸菌明显减少，而丁酸是肠道上皮细胞能量的主要来源并可增加粘液素和AMPs的产生，抑制促炎因子的信号传递具有损伤作用的硫酸盐还原菌增加，可产生硫化氢

引起肠道粘膜炎症

致病菌侵袭损伤肠上皮细胞，分泌肠毒素，破坏肠屏障

致病菌分泌免疫抑制蛋白，引起粘膜免疫失调肠道菌群参与IBD发病的机制目前IBD的治疗方式主要为内科治疗治疗药物包括水杨酸制剂、激素、免疫抑制剂、生物制剂国外学者已将粪菌移植作为一种挽救性治疗方案应用于经传统药物治疗无效且反复发作的IBD患者治疗目的主要为诱导病情缓解、维持缓解、恢复并维持肠道正常营养、提高患者生活质量内容

肠道菌群与炎症性肠病1

粪菌移植发展及技术规范2

FMT在儿童IBD的应用3粪菌移植(fecalmicrobiotatransplantation，FMT)将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内重建具有正常功能的肠道菌群实现肠道及肠道外疾病的诊疗概念张发明等.中国内镜杂志.2012年,18卷,9期：930-934BORODYTJNatRevGastroenterolHepatol,2012,9(2):88-96.GOUGHE.ClinInfectDis,2011,53(10):994-1002.“饮粪汁一升，即活”发酵粪便的上清液、新鲜粪汁和儿童粪便来治疗严重腹泻、发热、疼痛、呕吐及便秘起源当代发展BENEISEMAN，美国科罗拉多大学医学院外科医生。1958年对4名术后难治性腹泻（病死率75%）施以粪菌移植治疗，最终3名存活，1名死于与粪菌移殖无关的疾病但是之后的20年内少人关注而后回归中国发扬光大张发明教授，南京医科大学第二附属医院消化医学中心近年来已成功实施FMT治疗患者500余例，CDI总有效率>95%,简单有效。并将FMT规范化，建立了健康人群粪菌库EISEMANB.Surgery,1958,44(5):854-859.BORODYTJNatRevGastroenterolHepatol,2012,9(2):88-96.PALMERR.Fecalmatters[J].NatMed,2011,17(2):150-152.张发明.中华消化内镜杂志。2014,,31(2):61-63.THOMASBORODY，上世纪80年代后将FMT推广。本世纪与美国多个中心联合，已治疗1500余名患者，CDI有效率>95%。FMT用于治疗人类疾病的代表性文献2013年初FMT首次被写入美国临床指南用于复发性CDI的治疗，并成为复发性CDI治疗的最后一道防线2013年NEnglJMed大样本ＲCT研究证明FMT对难治性CDI有效

对伪膜性肠炎的治愈率达94%临床应用vanNoodE,etal.N.Engl.J.Med.2013;368:407–15.同年，美国FDA同意用于儿童炎症性肠病的治疗张发明首先在美国临床试验官网注册消化道标准化FMT治疗IBD

2013.12治疗100余例，具有重要的治疗价值方法与技术路线JohanS.Bakken.ClinGastroenterolHepatol,2011;9(12):1044–1049张发明等.中国内镜杂志.2012年,18卷,9期：930-934意向供者全面体检及相关实验室检查合格供者制备粪菌悬液受者富集浓缩-80℃保存鼻空肠管胃镜及结肠镜保留灌肠解冻复温稀释排除相关疾病患者手工制备机械化自动制备+生理盐水5mL新鲜粪便每克过滤两次用量：5ml/kg/次>50kg可参考成人用量次数：视疾病种类、严重程度、移植效果鼻空肠管胃镜及结肠镜下保留灌肠粪菌制备的过程及应用途径和用量供体准备中华预防医学会微生态学分会儿科微生态学组，关于儿童粪菌移植技术规范的共识，中国微生态学杂志，2016，28（4）供体准备受体准备哪些患者不适合粪菌移植:(1)发热(2)肠梗阻、肠穿孔、肠出血(3)多器官功能衰竭

(4)严重免疫缺陷病(5)其他对粪菌移植可能引起全身严重反应的疾病受体准备受体移植前检查：血常规、肝肾功能、总IgE、过敏原、淋巴细胞亚群分析、免疫球蛋白、结核感染检测、凝血全套、血型、粪常规+隐血、粪培养+药敏、心电图、肠镜、肠道菌群宏基因检测(有条件)。采用结肠途径者需行肠道准备，清洁灌肠以清除肠道内容物，使用洛哌丁胺减弱肠道蠕动，使粪菌液更好的保留采用胃十二指肠途径者，移植前一晚及当日给予PPI粪菌移植的长期安全性问题，目前尚缺乏足够的资料不良反应包括嗳气、腹胀、腹痛、呕吐、腹泻、发热或一过性CRP升高，大部分症状在移植后1-2天内缓解其他不良反应如消化道出血、腹膜炎可能与内镜操作有关FMT的安全性FMT的安全性FMT的安全性多中心研究中对77例接受FMT治疗的难治性CDI患者平均随访17个月，发现4例患者在FMT之后患了新的疾病，包括周围神经病变、干燥综合征、特发性血小板减少性紫癜以及类风湿性关节炎需要长期随访研究以明确FMT是否可能导致机体发生自身免疫性疾病以及风湿性疾病等，另外远期感染及肿瘤的发生也值得关注内容

肠道菌群与炎症性肠病1

粪菌移植发展及技术规范2

FMT在儿童IBD的应用3FMT治疗成人IBD1989年，第一例FMT用于治疗IBD的患者是作者本人，UC7年，对柳氮磺胺吡啶和激素耐药，用健康人的粪便保留灌肠6月后，临床症状缓解研究报道FMT对UC的有效率接近90%评价FMT对难治性CD疗效，30例难治性CD患者，1月后临床好转率和临床缓解率分别为86.7%、76.7%，血红蛋白、血沉、CRP、白蛋白等指标明显好转，随访6-15月，未见严重不良反应FMT对UC和难治性CD是一种安全有效的治疗方法前瞻性研究，9例轻中度CD（PCDAI

10-29分）12～19（16.2）岁，男5例，女4例，鼻胃管随访2、6、12周，2周后78%（7/9例）临床症状缓解，随访至12周，55.6%（5/9例）在停用药物的情况下仍临床缓解未见严重不良反应，5例轻度腹痛，4例轻度腹胀，4例腹泻，48h后改善，1例流涕持续3天，2例喉咙痛持续1天SuskindDL,

et

al.InflammBowelDis,2015,21(3):556-563.FMT治疗儿童CD4例，13-16岁轻中度UC（全结肠型UC），病程1年不良反应：1例腹胀，2例呕吐4例临床症状均无改善，其中3例接受正规药物治疗SuskindDL

,

et

al.

JPediatrGastroenterolNutr2015;60:27-29FMT治疗儿童UC（1）10例7-21岁轻中度UC（PUCAI

15-65）灌肠，1次/d，5次FMT没有严重的不良反应，轻度腹胀、恶心、呕吐、发热、寒战，自限性KundeS,et

al.JPediatrGastroenterolNutr2013;56:597-601FMT治疗儿童UC（2）3例14-16岁难治性UC，一系列灌肠，同一donorKellermayerR,et

al.AmJGastroenterol2015;110:604-6066-12周内接受22-30次FMT2周后3例内镜和组织学缓解，15周3例全部撤药FMT治疗儿童UC（3）KellermayerR,et

al.AmJGastroenterol2015;110:604-606FMT治疗儿童UC（3）粪便微生物的数量及种类均得到明显提高多次FMT可重建IBD患儿的肠道菌群11岁女孩，激素依赖，infliximab不能缓解连续5天的FMT，随后2-4周1次FMT共11次Shimizu

H,et

al.

.Pediatr

Int,2016;58(8):781-5FMT治疗儿童UC（4）Shimizu

H,et

al.

.Pediatr

Int,2016;58(8):781-5FMT治疗儿童UC（4）1篇RCT9队列研究8病例报道FMT治疗IBD的疗效45%临床缓解，UC缓解率22%CD缓解率60.5%，青年IBD缓解率64.1%ColmanRJ,

et

al.JCrohnsColitis,20