儿童消化性疾病和内镜诊治技术进展交流课件：肝移植与肠道微生态

肝移植与肠道微生态肠道菌群是人体最大的器官[1]CaniPD,DelzenneNM.Pharmacology&Therapeutics2011;130:202-212[2]JunjieQin,etal.Nature2010;464(4):59-67药理与治疗学杂志(IF=9.271,2010)Nature旗下刊物人类肠道存在着的微生态系统[1]构成人体的三种生物界：

真核生物

细菌类

古细菌类成人肠道微生物总量超过人体细胞总数：10倍人体细胞总数

150倍人体基因总量[2]人肠道是最大的微生物聚集地：

总量达1013-14细胞种类1000-1150[2]

个体含160种优势菌[2]经过几百万年共同进化所形成的肠道菌群正在逐渐被人类认识

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原籍菌：优势菌群共生菌外籍菌一般菌群肠道微生态系统(microecosystem)益生菌药物作用机制总结①营养竞争；②生物转化，产生抑菌物质；③合成维生素等；④直接拮抗病原菌；⑤占位竞争；⑥增强屏障功能；⑦降低炎症反应；⑧刺激免疫。TABLE4.MechanismsofActionofProbiotics

From:

BalfourSartor:JClinGastroenterol,Volume41Supplement1.May/June2007.S37-S43

微生菌的作用机理微生态制剂对肠道屏障功能的保护作用可能的益生菌类细菌(食用时)肠道菌群：一个平衡的生态系统假单胞菌变形菌葡萄球菌梭杆菌肠球菌大肠杆菌乳酸杆菌链球菌真细菌双歧杆菌类杆菌可能有害的细菌腹泻/便秘感染毒素产生可能有益的细菌抑制外源和/或有害细菌刺激免疫功能有助于消化和/或吸收维生素合成Adaptedfrom:GibsonGR.JNutrition1995;125:1401-1412.肝硬化/肝移植后肠道微生态发生改变动物研究显示:同基因肝移植BN大鼠，移植后24小时：乳酸杆菌↓、双歧杆菌↓肠杆菌↑肠球菌↑临床研究显示：肝硬化、肝移植后患者,移植后24小时：乳酸杆菌↓、双歧杆菌↓肠杆菌↑肠球菌↑梭菌↑移植后肠道菌群失调的可能原因手术期间麻醉使用的相关药物导致肠蠕动减弱，延长过路菌滞留在肠道中的时间，利于其生长繁殖手术时门静脉和腔静脉的阻断，使肠黏膜缺血、缺氧、水肿，造成肠黏膜清除能力下降移植术后，肝功能尚未恢复，胆汁、sIgA分泌量减少，降低了局部免疫功能围手术期抗生素的使用，在抑制致病菌的同时，也破坏了正常菌群，导致菌群失调免疫抑制剂的使用，降低了全身免疫功能Bacterialtranslocation细菌移位：指肠道内的活菌穿过肠黏膜进入固有层，继而到达肠系膜淋巴结以及更远处器官细菌移位（扩）：不仅包括活菌移位，也包括可其产生的代谢产物（包括细菌DNA和内毒素等）的移位结局：肠源性感染，触发全身炎症反应综合征（SIRS），甚至MODS器官移植和细菌移位临床研究显示:78例肝硬化移植后：细菌移位发生率10.3%50例小肠移植后：细菌移位发生率44%移位细菌：肠球菌、肠杆菌、克雷伯杆菌等腔静脉中厌氧菌的移位因动物数量有限需要进一步研究!动物实验肝移植后肠道菌群移位的可能原因术前因素的影响，如肝硬化引起的高胆红素血症、腹水等，这些术前因素可以导致细菌移位增加手术过程缺血再灌注损伤，造成肠黏膜屏障损害，为肠道细菌移位创造了条件菌群失调，包括致病菌的过度生长以及益生菌数量的减少，促进细菌移位发生发展移位的内毒素损害了肝脏，反过来又促进细菌移位，形成恶性循环肝移植相关干预与微生态为提高肝移植成功率，移植后通常使用免疫抑制剂免疫抑制剂在控制排斥反应的同时，也降低了宿主的免疫功能，增加了宿主的感染机会。研究显示：肝移植术后感染的发生与免疫抑制剂的合理使用密切相关，根据序贯器官衰竭估计（SOFA）评分调整免疫抑制剂的使用，明显降低感染率，提高肝移植生存率。刘树人，罗显荣。调整免疫抑制剂对肝移植感染预后的影响。【J】中国危重病急救医学，2009，21（2）：85-88肝移植术后肠道菌群失调

及其危险因素分析回顾性分析中山大学附属第三医院肝移植中心2008-2009行肝移植患者114例术后3个月内发生肠道菌群失调59/114例（41.84%）其中发生于术后1个月内53/59（89.83%）尤其术后14d内46/59（77.97%）菌群失调组非菌群失调组分析菌群失调的发生率、发生时间，利用单因素分析Logistic回归分析/筛选肠道菌群失调危险因素肝移植术后肠道菌群失调

及其危险因素分析经Logistic回归分析得出：术前大量腹水、术后长时间全肠外营养（TPN）、肠功能障碍及长时间应用抗生素是肝移植术后肠道菌群失调的独立危险因素结论：肝移植术后肠道菌群失调的发生率高，术前大量腹水、术后长时间全肠外营养（TPN）、肠功能障碍及长时间应用抗生素是肝移植术后肠道菌群失调的独立危险因素。益生菌有利于肝移植术后肠道功能的稳定肠道微生态参与了临床肝移植患者术前和术后的潜在感染发生肝硬化（肝移植受者）在移植后前一个月对于细菌尤其是革兰阴性细菌感染极为脆弱肝移植术后感染发生的潜在治疗手段：SDD（选择性的消化道净化）肠道微生态干预疗法在肝移植中的作用选择性肠道净化（SDD）：有Stoutenbeek等首次提出，旨在通过术前使用抗革兰氏阴性菌及抗真菌药物杀灭相应菌群而减少肝移植术后感染并发症这种干预肠道微生态的方法存在争议，目前不倾向此治疗（2000年后）选择性肠道净化（SDD）在肝移植中的作用90年度研究SDD在肝移植中的作用较多，进入新世纪后较少2004年的1篇Meta分析表明，SDD可以有效减少革兰氏阴性菌的感染，但是会增加革兰氏阳性菌的感染和增加产生耐药菌的机会益生菌和益生元与肠道菌群平衡李平兰等：肠双歧杆菌TTF菌株可以显著调节抗生素相关性模型小鼠肠道菌群平衡。陈春雷等：移植后大鼠灌胃（乳酸杆菌组、乳果糖组）、对照组，发现灌胃组与对照组相比:大肠杆菌、肠球菌数量减少，双歧杆菌和乳酸杆菌数量上升，细菌移位发生和内毒素血症下降益生菌和益生元与肠道菌群平衡提示：益生菌和益生元对于移植术后的肠道菌群的恢复有促进作用研究结果：提示对调节肠道菌群并减少术后并发症有效果，但需要更多的大规模动物、临床试验来证实其有效性益生菌及益生元在肝移植术前后的作用一项益生菌及益生元对肝移植后感染并发症的影响研究纳入66位肝移植患者（分2组）A组：术前1天及术后2周服用益生菌及益生元B组：术前1天及术后2周仅服用益生元结果：与B组相比,A组（益生菌+益生原）患者术后抗生素使用呈明显下降；感染发生率显著下降(3%)Rayesetal.Americanjournaloftransplantation益生菌减轻肝移植急性排斥反应发生时的肝损伤B组（比较A组）肠道菌群中乳酸杆菌属、双歧杆菌属鸡柔嫩梭菌属显著增加；（比较C组）乳酸杆菌属及双歧杆菌属显著增加。A组中Treg细胞及TGF-ʙ显著升高，而CD4/CD8显著降低结论：益生菌有助于减轻移植后排斥反应的肝损伤是通过上调Treg细胞及TGF-ʙ水平，及下调CD4/CD8实现的A服用抗生素组B服用益生菌组C未做肠道干预组肝移植受者肠道微生态的多样性一项研究收集190例临床粪便与血清（其中28例健康志愿者、51例肝硬化、111例肝移植），研究肝移植术前、术后肠道优势菌群变化结果：肠道优势菌（婴儿型双歧杆菌、乳酸杆菌、Faecalibacteriumprausnitzii、allEubacteria)明显降低；而大肠杆菌、肠球菌明显升高。随肝移植时间延长，除肠球菌外，其余菌群显示恢复至正常水平趋势肝移植受者肠道微生态的多样性血浆内毒素、IL-6水平与肠道allEubacteria、类细菌-Preuotella含量呈明显负相关，而TNF-a与肠道菌群水平没有明显相关性结论：临床肝移植患者术前和术后肠道微生态发生了明显变化；随着肝移植后时间推移，肠道微生态有逐渐恢复至正常水平的趋势展望肝-肠轴、肝脏-微生态轴的存在，肝移植后肝功能和肠道微生态的变化密切相关，因此，肝移植术后的感染可能主要归因于肝移植后肠道微生态失衡。采用针对性的干预肠道微生态失调的举措，很有可能改善肝移植后的肠道微生态，进而降低肝移植后感染的发生率，从而在某种程度上提供肝移植患者长期存活和生活质量展望目前，肝移植与肠道微生态变化的深入研究大多体现在动物实验中，临床肝移植的肠道微生态研究仅仅局限于表层和个别现象，明显缺乏说服力和创新性开展大规模的临床肝移植患者的肠道微生态的深入研究，从微生态层面探索肝移植后反映移植肝功能的生物标志物具有原始创新性和重大意义展望研究趋势（热点）大样本肝移植患者移植后肠道微生态