NCCN卵巢癌临床实践指引第二版解读卵巢癌

NCCN卵巢癌临床实践指南（第二版）解读卵巢癌«20NCCN卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践

指南（第二版）解读》李晶吴妙芳林仲秋近日，NCCN（NationalComprehensiveCancerNetwork）公布了《20卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践指南（第二版）》。在近期临床试验的基础上，新指南对20—年第一版指南进行了修订。现对新版指南进行总结。一、«20_NCCN卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践指南（第二版）》主要更新内容1.“对于不适合接受手术的m/IV期巨块型肿瘤患者，可考虑新辅助化疗+中间性细胞减灭术（化疗前通过细针抽吸、活检或穿刺术确定肿瘤性质）”。新版指南标明支持证据由2A升为1级，并指由化疗前需经妇科肿瘤专科医生评估，确定患者确实不适合立即接受手术治疗。.完成化疗后CA125升高者直到由现临床症状时再进行治疗的证据等级从2B升为2AO.对于“停止化疗后完全缓解或停止6个月以上发生复发患者”，新版指南将她们进一步分为影像学/临床复发和生第1页共18页化复发（生化复发指仅有CA125升高，但影像学未发现复发灶），并增加了：对于生化复发，可选择参加临床试验；或继续观察直至由现临床复发；或立即开始治疗（2B级证据）。并强烈推荐复发患者参与验证新药疗效的临床试验。.对于未完成全面分期手术的交界性肿瘤患者，新版指南将其分为希望保留生育功能和不希望保留生育功能区别对待。.新版指南指由“对于交界性卵巢肿瘤患者，有证据显示淋巴结切除术和大网膜切除术可能发现潜在病灶从而使患者的期别升高，但同时也有证据显示，淋巴结切除术和大网膜切除术并未改善总的生存期”。.在讨论卵巢癌患者的化疗原则时，新版指南特别指由，临床医生应熟练掌握化疗毒性反应的处理方法并制定合理的减量方案。.与旧版指南相比，新版指南专门新增“药物不良反应处理方式”一节，详细内容请参阅下文。.讨论复发性卵巢癌的治疗方案时，新版指南指由，NCC联家组推荐根据随机对照试验选择多药联合化疗，尤其在复发时。第2页共18页.对于未接受完整分期手术的恶性生殖细胞肿瘤患者，新版指南调整了无性细胞瘤和未成熟畸胎瘤（G1）的处理方式。这些患者的后续治疗需要结合影像学检查结果，如果影像学检查发现肿瘤且肿瘤标记物升高，可根据患者对于生育的要求选择保留生育功能的全面分期手术或不保留生育功能的分期手术；如果影像学检查未发现肿瘤但肿瘤标记物异常升高时，可选择观察（2B级证据）；如果影像学检查和肿瘤标记物均无异常时，则按照肿瘤的分化和期别进行治疗。.对于恶性性索间质肿瘤，在完成系统分期手术或保留生育功能的系统分期手术后，对于I期高危型患者（肿瘤破裂、G3）或中危型患者（肿瘤包含异质性成分），20—年指南推荐的治疗方法共三种，分别是①观察（2B级证据）；使用含粕方案进行化疗（2B级证据）；放疗（2B级证据）。新版指南中删去了③。.对于卵巢癌肉瘤患者，20—年指南推荐的治疗方法为期患者接受化疗或按照上皮性卵巢癌进行治疗，nn期及复发患者均按照上皮性卵巢癌进行治疗。新版指南指由所有期别的卵巢癌肉瘤患者或复发患者均按照上皮性卵巢癌进行治疗。第3页共18页.针对性索间质肿瘤，新版指南新增了WHO1理学分类方法（详见下表）。WHO!织学分类病理学性质颗粒细胞瘤Granulosacelltumors成年型Adult恶性幼年型Juvenile恶性卵泡膜细胞瘤Thecoma普通型卵泡膜细胞瘤Thecomastypical良性黄素化型卵泡膜细胞瘤Thecomas,lutenized潜在恶性有丝分裂指数增加型卵泡膜细胞瘤Thecomawithincreasedmitoticfigures潜在恶性纤维瘤Fibroma细胞性纤维瘤Cellularfibroma潜在恶性有丝分裂指数增加型纤维细胞瘤Cellularfibromawithincreasedmitoticfigures潜在恶性纤维肉瘤Fibrosarcoma恶性含有少量性索间质成分的间质细胞瘤Stromaltumorwithminorsexcordelements良性硬化性间质瘤Sclerosingstromaltumor良性环管状间质瘤Signetringstromaltumors良性未分类肿瘤Unclassified潜在恶性睾丸支持细胞-间质细胞瘤Sertoli-Leydigcelltumors高分化Welldifferentiated潜在恶性中分化Intermediatedifferentiation恶性低分化Poorlydifferentiated恶性伴有异质成分Sertoli-Leydigtumorswithheterologouselements恶性睾丸支持细胞瘤Sertoli第4页共18页celltumors潜在恶性睾丸间质细胞瘤Leydigcelltumors良性间质细胞瘤Stromal-Leydigcelltumors良性含有环状小管的性索间质瘤Sexcordtumorswithannulartubules(SCTAT)恶性合并Peutz-Jeghers综合症的微小型SCTATMicroscopicSCTATassociatedwithPeutz-Jegherssyndrome良性两性胚胎细胞瘤Gynandroblastoma恶性/潜在恶性未分类的性索间质瘤Unclassifiedsexcordstromaltumors潜在恶性雷体名田胞瘤Steroidcelltumors恶性二、《20__卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践指南（第二版）》主要内容（一）上皮性卵巢癌1.指南强调细针抽吸并不适用于可疑早期卵巢癌病例，因可能会引起囊肿破裂从而导致恶性细胞腹腔内播散，只适用于估计不能手术的大块灶的病例。肿瘤标志物除了CA125外，提由了血清HE4也可以作为特异性标志物。.上皮性卵巢癌的初始治疗卵巢癌的症状及体征包括：腹部或盆腔包块、腹水、腹胀、腹围增加、盆腔或腹部疼痛、进食困难或很快由现饱腹感、尿路症状（尿急或尿频）。卵巢癌的初始治疗方式以手术为主，可行剖腹探查+全子宫及双附件切除术，同时进行全面分期手术。有生育要求的患者，经过全面的分期术确定肿瘤局限于一侧卵巢时（IA或第5页共18页IC）,无论肿瘤分化程度如何，都可以保留子宫和健侧附件以保留生育功能。nw期患者行肿瘤细胞减灭术。对于不适合立即接受手术的m/w期巨块型肿瘤患者，是否选择新辅助化疗仍有争议。EORTC-GCGNCIC-CTG两项前瞻性随机对照研究均证实，新辅助化疗联合中间性细胞减灭术的治疗效果与直接行细胞减灭术患者的总生存时间在两组间无差异（中位总生存期分别为29和30个月），但新辅助化疗组的并发症发生率较低。因此，这些患者初治时也可选择新辅助化疗（1级证据）+中间性细胞减灭术。但以下几点需要注意：①化疗前必须通过细针抽吸、活检或腹水细胞学进行病理学诊断，确诊为卵巢癌；由妇科肿瘤专科治疗时，患者的预后可得到改善，因此，是否选择新辅助化疗，必需由妇科肿瘤专科医生评估，确定患者确实不适合立即接受手术；尽管新辅助化疗联合中间性细胞减灭术不会影响患者的预后，但支持这一结论的临床研究在试验设计方面仍存在一定缺陷。因此，NCCN“家组指由，只有病变广泛确实无法手术的m/w期患者才适合在初治时接受新辅助化疗联合中间性细胞减灭术。如果估计肿瘤能够通过手术切除，仍应选择先做手术，手术后再化疗。只有更多更可信的证据支持使用新辅助化疗联合中间性细胞减灭术时，这一方案才可作为首选。第6页共18页.初治手术需要遵循的手术原则选择下腹正中纵切口，术中冰冻切片病理检查有助于判断肿瘤的良恶性。（1）病灶局限于卵巢或盆腔：应完成完整的分期手术，因有约30%勺病例进行完整的手术分期后分期升级。进入腹腔后抽吸腹水行细胞学检查。然后对腹膜表面进行全面视诊，可能潜藏转移的腹膜组织或粘连组织都要进行病理活检。如果没有明显可见的腹膜病灶，则需进行随机活检并至少包括以下部位：双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查）。手术过程中应切除子宫、双侧附件、大网膜并尽力完整切除肿瘤保持不破裂。需要保留生育功能者，在符合适应症的前提下可保留子宫和健侧附件。此外盆腔和腹主动脉旁淋巴结系统性切除术也是分期手术的重要组成部分。盆腔淋巴结切除术的范围包括骼内外血管表面和内侧的淋巴脂肪组织、闭孔窝内位于闭孔神经前方的淋巴脂肪组织，最好也将骼总血管周围的淋巴脂肪组织一并切除。行腹主动脉旁淋巴结切除术时，需要将位于下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的淋巴脂肪组织全部切除，上界至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平。对于交界性卵巢肿瘤患者，有证据显示淋巴结切除术和大网膜切除术可能发现潜在病灶从而使患者的期别升高，但同时也有证据显示，切除淋巴结并未改第7页共18页善总的生存期。另外恶性性索间质瘤患者的分期手术可不切除淋巴结。（2）病灶达到上腹部：行细胞减灭术，力求使残留肿瘤病灶直径小于1cm,即达到了满意的肿瘤细胞减灭术。术中仍应取腹水或行腹腔冲洗进行细胞学检查，即使这种做法可能不影响卵巢外病变的分期切除子宫及双侧附件。切除所有受累的大网膜及一切肉眼可见病灶。切除能够切除的肿大或可疑淋巴结。盆腔外肿瘤病灶w2cm者（即IIIB期）应切除双侧盆腔及腹主动脉旁淋巴结。为达到满意的减瘤术，可根据需要切除肠管、脾脏、部分肝脏、胆囊、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管，当病灶累及膈下组织时，可行膈肌剥除术。在遵循上述手术原则的基础上，部分I期患者也可通过腹腔镜完成手术，但手术应当由有经验的妇科肿瘤专科医生完成，这种情况常见于预防性卵巢切除术中意外发现卵巢癌时。卵巢恶性肿瘤患者保留生育功能的指征为：所有期别的恶性生殖细胞肿瘤和交界性肿瘤、IA和IC期上皮性卵巢癌、IA和IC期性索间质瘤。除了恶性性索间质瘤进行分期手术时可不切除淋巴结，其他保留生育功能者都必须完成全面分期手术（包括淋巴结切除）以排除更晚期疾病。原发性粘液性卵巢癌并不常见，发现粘液性卵巢癌时，必须对患者进行全面的评估以排除消化道转移癌。粘液性卵巢癌第8页共18页应行阑尾切除术。其他上皮性肿瘤怀疑卵巢肿瘤有可能是转移时也应切除阑尾。上皮性卵巢癌和腹膜癌患者接受细胞减灭术后，如果残留肿瘤体积较小，术中可放置腹腔化疗管以便术后进行腹腔化疗。对于接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者，如有必要可行以下辅助性手术：腹腔穿刺术、胸腔穿刺术、胸膜剥脱术、输尿管支架放置术、肾造痿术、肠道梗阻解除术、胃造口术、血管内置管术、停留式腹膜腔或胸膜腔插管置管术、肠道支架放置术及可视胸腔镜检查术。4,完整分期手术后的辅助治疗上皮性卵巢癌患者接受完整分期术后，主要根据肿瘤期别和分化程度来确定后续治疗方案。NCCM殍南不推荐根据体外药物敏感试验来选择化疗药物，并建议每化疗2〜4疗程后进行评估，以确定化疗疗效。⑴IA或IB期、G1患者因单独手术治疗术后的生存率超过90%故术后可以不化疗，G2可以观察、也可以接受紫杉醇+卡粕方案静脉化疗，共3〜6疗程。IA或IB期、G3和所有IC期及透明细胞癌患者均需接受静脉紫杉醇+卡粕方案化疗，共3〜6疗程。12）n、田和w期的患者，术后化疗可选择：①满意细胞减灭术后残余病灶vicm的田期患者（GOG172式验结果，第9页共18页腹腔化疗比静脉化疗生存期延长16个月：65.6对比49.7个月，P=0.03,1级证据）和n期患者可行腹腔化疗；静脉化疗。化疗推荐使用紫杉醇类+粕类方案，共6〜8个疗程（1级证据）。患者在化疗期间，需要至少每2〜3个周期进行1次盆腔检查，如有必要还需进行全血细胞计数（包括血小板）、生化检查和影像学检查，在每次化疗开始前可抽血检查CA125的变化情况。指南推荐的紫杉醇+粕类方案共4种（均为1级证据），分别是①紫杉醇135mg/m2（静脉维持24小时，第1天）；在紫杉醇静脉用药结束后（第2天）使用顺粕75〜100mg/m2腹腔化疗；第8天再使用一次紫杉醇腹腔化疗，60mg/m2（体表面积上限为2.0m2,），间隔3周，共6疗程。②紫杉醇175mg/m2（静脉维持3小时），随后使用卡粕（AUC=5.0〜7.5,静脉维持1小时，第1天），间隔3周，共6疗程。③多西他赛60〜75mg/m2（静脉维持1小时），随后使用卡粕（AUC=5.g6.0,静脉维持1小时，第1天），间隔3周，共6个疗程。④紫杉醇80mg/m2（静脉维持1小时，第1、8、15天），卡粕（AUC=6静脉维持1小时，第1天），间隔3周，共6疗程。第10页共18页上述化疗方案毒副反应有所不同，多西他赛/卡粕方案主要是中性白细胞减少。紫杉醇/卡粕3周疗方案主要是周围神经感觉异常。紫杉醇周疗方案主要为贫血。腹腔化疗方案主要是粒细胞减少、感染、疲劳、肾毒性、腹痛和神经毒性，在初期研究中，因为毒副反应太大只有42%勺患者能够完成6个疗程的化疗。后来随着经验的增加，能耐受的患者的比例逐步增加。把顺粕剂量降为75mg/m2或快速输注有助于减少毒性。腹腔化疗也可以用于输卵管癌、原发性腹膜癌和癌肉瘤患者。紫杉醇周疗方案的毒性反应也比3周静脉化疗方案大，退由治疗的比例也较高。但也有研究表明周疗比3周静脉化疗方案能改善PSF（28对比17个月，P=0.0015）和3年生存率（72%寸比65%P=0.03）。目前已有证据显示一线治疗时可使用贝伐单抗进行维持治疗。但是目前的试验结果（尤其是GOG021部口ICON7）只显示一线治疗中加用贝伐单抗只是短期延长患者的无进展生存期（约2.4个月）。由于上述试验尚未公布最终的患者总生存时间，而且支持使用该药的证据质量强度较弱，因此，专家组推荐患者参与临床试验。此外，指南还特别指由，NCCNA家组目前不推荐将贝伐单抗作为与紫杉醇+卡粕联合使用的常规一线治疗药物。第11页共18页5,未完成全面手术分期时的处理若患者已接受手不完整的分期手术（指子宫、附件、大网膜未切除、分期记录不完整、有可能被切除的残留病灶），应根据肿瘤的期别和分化程度确定后续处理方案。疑为IA或IB期的G1患者，可完成全面分期手术；疑为IA或IB期的G2患者，可选择：①没有可疑病灶，若选择观察不化疗者需完成手术分期，选择化疗6疗程者可不进行手术分期；②有可疑病灶者完成分期手术。IA或IB期的G3患者，或IC期（G1〜G3）患者，疑有残留病灶者需完成手术分期，无残留病灶者可化疗6疗程或完成手术分期。n,m或IV期患者，有潜在可切除的残留病灶，行肿瘤细胞减灭术；怀疑有无法切除的残留病灶，可选择直接化疗6〜8疗程，也可先行3〜6疗程化疗，然后再行全面分期手术，术后再化疗。另外，透明细胞癌均按G3级处理。6 .上皮性卵巢癌患者初始治疗结束后的随访患者达到完全缓解后（没有证据提示存在残留病灶时才可确定为临床完全缓解，需要满足的条件包括：体格检查未发现异常体征、CA125阴性、CT检查未发现病灶且淋巴结最大直径小于1cm）,①前2年每2〜4个月随访一次，第3〜5年每3〜6个月随访一次,5年后每年随访一次；第12页共18页原来CA125或其他肿瘤标记物升高者，每次随访时复查CA125或其他肿瘤标记物；如有指征，行全血细胞计数和生化检查；盆腔检查；有指征者行胸部/腹部/盆腔CT；MRI、PETCT或PET检查（支持PET为2B级证据）；有指征者行胸片检查；既往未进行家族史评估者，则需要进行家族史评价。对于n,m和IV期患者治疗结束后达到临床完全缓解者，可选择观察随访或参加临床试验或使用紫杉醇进行维持治疗（2B级证据）。指南推荐的紫杉醇维持治疗方案为：紫杉醇135〜175mg/m2,4周疗，共12疗程。n,III和IV期部分缓解或进展者，按照持续或复发性肿瘤处理。.随访发现肿瘤复发时的处理方法按照患者既往有无化疗时和复发类型可分为三种情况：①CA125升高或临床复发而既往未接受化疗，可行影像学检查（如临床需要行胸部/腹部/盆腔CT、MRI、PETCT或PET检查），之后按初始治疗原则处理；CA125持续升高且既往曾接受化疗，可行影像学检查，之后可选择延迟治疗直至临床复发、立即按复发肿瘤治疗或参与临床试验;第13页共18页临床复发且既往曾接受化疗，可先行影像学检查，再按持续或复发性肿瘤进行治疗。8 .肿瘤持续或复发时的治疗初始化疗过程中肿瘤进展或稳定者，可选择：①参加临床试验；支持治疗；按复发治疗方案进行治疗。对于初始治疗后完全缓解，停止化疗后v6个月发生复发（粕耐药型）或n、田和w期部分缓解的患者，可选择：①参加临床试验；按复发治疗方案进行治疗；观察（2B级证据）。对于化疗停止6个月以上发生复发的卵巢癌患者（粕敏感型），可分为影像学/临床复发或生化复发（CA125升高但影像学未发现复发灶）。对于影像学/临床复发，可考虑二次细胞减灭术，术后再选择：①参加临床试验；②以粕为基础的联合化疗；③按复发治疗方案进行治疗。对于生化复发患者，可选择：①参加临床试验；推迟治疗直至由现临床复发；立即按复发方案开始治疗（2B级证据）。新版指南特别指由，强烈推荐复发患者参与验证新药的临床研究。第14页共18页从CA125升高到由现临床复发的中位时间为26个月。已有证据显示，CA125升高后立即开始化疗并不能改善患者的预后。内分泌治疗对于接受粕类药物后发生复发的卵巢癌患者治疗效果极为有限，目前，用于CA125升高的复发性患者，只有他莫昔芬等内分泌治疗（2B级证据）。如果患者已连续复发两次，她们再次接受治疗后获益的可能性极小。对于这些患者，处理时要注意遵循个体化原则。对于粕敏感型复发患者，推荐含粕方案化疗（1级证据），首选方案包括卡粕+紫杉醇、卡粕+紫杉醇周疗、卡粕+多烯紫杉醇、卡粕+吉西他滨（已有证据显示该方案可延长无进展生存期）、卡粕+脂质体多柔比星（已有证据显示该方案可延长无进展生存期）、顺粕+吉西他滨。单药化疗首选卡粕或顺粕。对于粕耐型复发性患者，推荐首选非粕类单药化疗，包括多烯紫杉醇、依托泊昔（口服）、吉西他滨、脂质体多柔比星、紫杉醇周疗或拓扑替康。上述药物的活性相似，用药后的缓解率分别为拓扑替康20%吉西他滨19%脂质体多柔比星26%依托泊昔（口服）27%多烯紫杉醇22%紫杉醇周疗21%近期的研究结果显示，拓扑替康周疗毒性反应的发生率及严重程度均低于5天用药，间隔3周方案。第15页共18页对复发卵巢癌可能有效的其他单药包括六甲蜜胺、卡培他滨、环磷酰胺、异环磷酰胺、伊立替康、奥沙利粕、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞和长春瑞滨。现有研究显示，使用白蛋白结合型紫杉醇后的缓解率为64%培美曲塞为14%异环磷酰胺为12%对于粕敏感和粕耐药型复发性卵巢癌，贝伐单抗也是一种有效的药物，缓解率为21%对于无法耐受细胞毒性药物的复发性卵巢癌患者和肿瘤对细胞毒性药物无反应的复发性患者，可接受内分泌治疗，可用药物包括他莫昔芬、阿那曲嚏、来曲嚏、醋酸甲地孕酮和亮丙瑞林。局部放疗也可作为一种姑息性治疗方式。近期的研究发现，一种名为Olaparib（AZD2281）的聚腺昔二磷酸核糖聚合酶（PARP抑制剂对粕敏感性患者具有显著的活性，但它只对部分化疗耐受性卵巢癌患者有效（与BRCAI性患者相比，该药对具有BRCA-1和BRCA-2突变的患者更为有效）o9 .化疗原则和化疗药物反应的处理方法（1）化疗总原/r