VAP革兰阳性菌呼吸机相关性肺炎临床治疗及生存率

革兰氏阳性细菌呼吸机相关性肺炎临床治愈率及生存率：有关利奈唑胺与万古霉素两项双盲对比研究的回顾性分析MarinH.Kollef，JordiRello，SueK.Cammarata，RodneyV.Croos-sabrera，RichardG.wunderink摘要目的：探讨治疗情况等基础变量对革兰氏阳性细菌呼吸机相关性肺炎（VAP）患者生存率及临床治愈率的具体影响。研究设计：对两项随机双盲研究进行回顾性分析。背景：134个单位的多国研究。患者：544例可疑革兰氏阳性细菌呼吸机相关性肺炎患者，264例确诊为革兰氏阳性细菌呼吸机相关性肺炎，91例为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）呼吸机相关性肺炎。干预方法：利奈唑胺600mg或万古霉素1g每12h—次，连续7-21天，均同时使用氯曲南治疗。结果：治疗结束后12-28天评估临床治愈率，结果不确定或结果丢失者予以排除。Logistic回归分析显示，利奈唑胺是临床治疗率的独立预测因素，总体OR值为1.8，革兰氏阳性VAP患者OR值为2.4，MRSAVAPOR值为20.0。MRSA亚组经利奈唑胺治疗后Kaplan-Meier生存率有所提高。Logistic回归显示利奈唑胺也是生存率的独立预测因素，总体患者OR值为1.6,革兰氏阳性细菌VAPOR值为2.6，MRSAVAPOR值为4.6。结论：MRSAVAP患者采用利奈唑胺初始治疗可获得高于万古霉素初始治疗的临床治愈率及住院生存率。关键词：利奈唑胺，万古霉素，革兰氏阳性菌肺炎，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，机械通气，回归分析。引言呼吸机相关性肺炎（VAP）患者早期正确使用抗生素治疗可降低病死率12］。在不久以前，MRSA感染的治疗只有万古霉素和替考拉宁可选，而涉及VAP（包括MRSAVAP）的大型标准药物对照研究的数目极为有限。最近有两项设计相同的双盲注册研究项目已经结题。这两项研究将医院获得性G+细菌性肺炎患者在氨曲南治疗的同时，随机分组接受利奈唑胺或万古霉素经验性治疗［3,4］。有文章分析这两项研究结果以后认为利奈唑胺治疗可提高MRSA医院获得性肺炎患者生存率⑸。然而，有人对MRSAVAP的归因死亡率提出质疑［6】，而且VAP患者也只是前文报道总样本的一部分而已⑸。为此，本文对两项研究［34］的数据进行回顾性Logistic回归分析，以探讨治疗情况等基础变量对VAP患者生存率及临床治愈率的具体影响。方法上述两项前瞻性随机双盲对比的药物注册研究［3,4］在疑似医院获得性肺炎患者接受氨曲南治疗的基础上加用利奈唑胺或万古霉素并进行比较。将两项研究的数据进行合并分析，以找出对G＋VAP患者终点指标（生存率及临床治愈率）具有影响作用的各种变量。在诊断为医院获得性肺炎当时至少用过一次研究药物并接受过机械通气的所有患者均被纳入意向治疗分析（ITT）。下文简单介绍一下这两项随机双盲标准药物对照研究的设计方案3,4］。前瞻性研究的患者情况入选范围为住院48小时后获得肺炎的成年男性或女性患者，必须符合以下至少两项条件：咳嗽；脓痰；听诊闻及肺炎体征；呼吸困难、呼吸急促、或低氧血症；呼吸道或血液标本培养分离出呼吸系统病原体。此外还必须具备至少以下两项：发热或体温过低；呼吸频率＞30次/分；收缩压＜90mmHg；脉搏三120次/分；意识改变；需要机械通气；外周血白细胞总数＞10000/mm3或＜4500/mm3,未成熟中性粒细胞＞15%。患者必须具备肺炎的放射学改变（新出现或进行性浸润病变、实变、胸腔积液）；足够革兰氏染色及培养所需的呼吸道和痰液标本；预期寿命至少7天以上。排除标准为对任一试验药物耐药的革兰氏阳性细菌感染患者［5］。干预与评估患者随机分组接受利奈唑胺600mg/ql2h或lg/ql2h万古霉素静脉滴注，连续给药7-21天（图1）。万古霉素使用剂量可根据患者肾脏损害情况或当地医疗标准进行调整。如果要进行万古霉素药物浓度监测，血清谷浓度应在下一次给药前l内小时测定，血清峰浓度则在静脉滴注完药物后1-2小时内测定。按推荐参考值，血清谷浓度为5-10ug/m1,峰浓度为25-40ug/m1。为了维持盲态，每个单位指定一名参加研究的药剂师或不参加研究的同责人员来监测万古霉素水平，并根据血药浓度调整剂量。参加研究的药剂师均要妥善保管万古霉素剂量及血药水平记录，以维持盲态。临床医生和研究者在完全不知道患者万古霉素血清浓度及剂量改变情况下，观察患者病情并做出相关临床评估。在可能有革兰氏阴性细菌感染的情况下，患者接受氨曲南1-2g/q8h治疗；病原学检查未发现革兰阴性细菌感染时则可停用氨曲南。如果患者病原体检测仅能查到革兰阴性细菌，则予以从研究剔除。按照实验设计，两项研究入选时为了明确诊断，需获得所有的基础微生物标本，其中包括支气管镜采集的下呼吸道培养物。培养物的采集方法有多种，有些病例就采用了一种以上的采集法。研究方案所接受的采集方法包括气管内吸出标本，血培养及防污染样品毛刷、肺泡灌洗、胸腔穿刺术等“有创法”。血培养和胸腔穿刺术检查发现革兰氏阳性病原菌（如MRSA）,或肺泡灌洗、防污染样品毛刷分别定量培养达到103cfu/m1及104cfu/m1,则感染诊断成立。最后的病原学鉴定及药敏试验由中心实验室根据国家委员会临床实验室标准指南进行微稀释法测定。对所有经治VAP患者以及革兰氏阳性金黄色葡萄球菌感染亚组、MRSAVAP亚组进行院内生存分析，所用指标为急性生理与慢性健康估测（APACHE）II评分，截止值参照以前⑷。在治疗结束（EOT）时评估临床治愈或治疗失败，并在EOT后12-28天随访时再次评估。所有的临床分析均包括随访的结果。临床治愈指肺炎的基础体征及症状消失，放射学改善或无进展。临床治疗失败指肺炎持续或进展，或合并有非试验规定的药物治疗。无随访结果或结果不确定的患者不参加治愈率的分析（但不仍可参加生存率分析）。随访结果丢失或不确定可有以下几种情况：治疗少于2天者为随访丢失；治疗结束时由研究人员评估为治愈或好转，而随访期间评估为不确定（或无记录）者为结果不确定。治疗结束时由研究人员评估为治疗失败，随访结果为不确定（或无记录）者为治疗失败。在治疗结束及随访时均被评估为不确定者也归为治疗失败。两项研究中的患者总数为1019人，基本特征相似，予以合并分析。VAP意向治疗组及MRSA亚组患者的特征如表1所示。革兰氏阳性细菌组及金黄色葡萄球菌亚组（数据未列出）患者特征一般介于VAP意向治疗组和MRSA亚组之间。排除结果不确定及结果丢失者以后参加临床治愈率分析的患者特征（数据未列出）与及相应意向治疗患者特征具有可比性。

图.1医院获得性肺炎患者流程图治愈：临床治愈；IV：静脉滴注；ITT：意向治疗分析；q；每；VAP：呼吸机相关性肺炎;MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌统计学处理回顾性分析前将所有数据封存入库，应用统计分析系统SAS6.12(SASInstitute,Cary,N.C.,USA)进行数据分析。用Kaplan-Meier法评估生存率。X2检验评估治疗与分类变量之间的关系。通过Logistic逐步回归方法确定临床治愈及存活的最经济模型。在逐步分析中充当潜在预测因子的基础变量与其它Logistic回归分析研究相似［刀，包括：利奈唑胺或万古霉素治疗、年龄＜65岁或三65岁、APACHEII评分W20分或＞20分、单叶或多叶肺炎、有无胸腔积液、有无菌血症；机械通气W7天或＞7天、胆红素W41.0卩mol/1(2.4mg/dl)或高于上述水平、肌酐男性W229.8卩mol/1(2.6mg/dl),女性W212.2卩mol/1(2.4mg/d1)或高于上述水平、有无心脏病、糖尿病、肝病、肿瘤、肾脏、呼吸系统或血管合并症。逐步分析采用0.25作为进入模型的显著水平，采用0.10为驻留模型的显著水平；应用似然比检测统计学显著性意义。计算最经济回归模型的比值比、95%可信区间(95%CI)和临床治愈、生存率的P值。P值＜0.05为有显著性意义。结果VAP患者共544例，包括革兰氏阳性VAP(革兰氏阳性亚组)264例。金黄色葡萄球菌为检出率最高的病原菌，检出病例数为221例(金黄色葡萄球菌亚组)，包括MRSAVAP(MRSA亚组)91例。其它被检出的革兰氏阳性病原菌包括肺炎链球菌(n=32，包括9例耐青霉素肺炎链球菌)、粪肠球菌(n=18)、无乳链球菌(n=10)、溶血链球菌(n=8)，屎肠球菌(n=5)及化脓性链球菌(n=3)。有些患者检出多种病原。万古霉素治疗组中万古霉素对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度：1例＜0.25卩g/ml(0.9%),11例为0.5gg/ml(9.9%)，87例为1gg/ml(78.4%),12例2gg/ml(10.8%)。未分离出万古霉素最低抑菌浓度大于2gg/ml的金黄色葡萄球菌。在鉴定出革兰氏阳性菌的患者中，206例(78.0%)由气管内吸引获得阳性培养物，100例(37.9%)由支气管肺泡灌洗，39例(14.8%)由防污染毛刷，34例(12.9%)由血培养获得。临床结果临床治愈率的回归分析纳入了544例VAP患者中的434例，其中110例由于随访期间临床情况丢失(n=87)或不确定(n=23)而排除。临床结果丢失在利奈唑胺组有41例，万古霉素组46例，原因为：死亡(n=14和n=24)、失访或其他的管理原因(n=18和n=11)；只分离出革兰阴性病原菌(n=6和n=4)、不良反应(n=3和n=7)。11例利奈唑胺组和12例万古霉素组患者临床结果不确定，这些患者在治疗结束时的评估为治愈或好转。在434例临床治愈或治疗失败的VAP患者中，利奈唑胺组与万古霉素组的临床治愈率如图2所示。经有创方式或血培养诊断为金黄色葡萄球菌VAP的患者具有相似的临床治愈趋势。利奈唑胺治疗组49%(26/53)达到临床治愈，万古霉素治疗组为34%(20/59)(P=0.10)。Logistic回归分析显示:所分析四组患者均具有两种与临床治愈率显著相关的独立预测因子,也即利奈唑胺治疗及APACHEII评分＜20分的患者治愈可能性更大(见表2)。各研究亚组细菌根除率如表3所示。

ITTVAP(n=544)ITTMRSAVAP(n=91)利奈唑胺万古霉素利奈唑胺万古霉素(n=282)—(n=262) (n=44) (n=47)年龄三65岁144(51.1)117(44.7)28(63.6)30(63.8)性别男性187(66.3)171(65.3)27(61.4)28(59.6)女性95(33.7)91(34.7)17(38.6)19(40.4)种族白人245(86.9)228(87.0)41(93.2)41(87.2)黑人20(7.1)19(7.3)3(6.8)3(6.4)其他17(6.0)15(5.7)03(6.4)治疗时间(天)平均值±标准差9.3±4.19.4±4.511.2±3.411.4±4.9范围1-221-275-223-22死亡59(20.9)69(26.3)7(15.9)18(38.3)菌血症16(5.7)18(6.9)3(6.8)7(14.9)机械通气＞7天79(28.0)82(31.3)15(34.1)23(48.9)APACHEII评分64(22.7)56(21.4)11(25)11(23.4)>20分胸部放射学改变多叶肺炎176(62.4)149(56.9)25(56.8)29(61.7)胸腔积液90(31.9)85(32.4)11(25.0)17(36.2)胆红素〉41.0ymol/l14(5.0)13(5.0)2(4.6)2(4.3)血清肌酐18(6.4)14(5.3)1(2.3)2(4.3)>229.80gmol/la合并症b心脏病74(26.2)76(29.0)9(20.5)20(42.6)糖尿病62(22.0)61(23.3)8(18.2)21(44.7)肝病19(6.7)13(5.0)5(11.4)0肿瘤30(10.6)21(8.0)4(9.1)4(8.5)肾病47(16.7)38(14.5)6(13.6)10(21.3)呼吸系统疾病104(36.9)90(34.4)19(43.2)19(40.4)血管系统12(4.3)5(2.0)3(6.8)1(2.1)a男性〉229.8gmol./l(2.6mg/dl),女性〉212.2ymol./l(2.4mg/dl)b入选研究前已发生并需要治疗或追踪的相关器官疾病表1.患者特征(括号内：百分比;VAP：呼吸机相关性肺炎；ITT:意向治疗；APACHE：急性生理和慢性健康评估)■利奈唑胺□万古霉素7373576300008642比分百愈治床临者患0 患者人数VAP(n=434)患者人数图2.革兰阳性菌呼吸机相关性肺炎患者利奈唑胺及万古霉素临床治愈率VAP:呼吸机相关性肺炎；MRSA：耐甲氧西林金葡菌；已去除不确定及丢失患者数据预测因子OR95%CIPVAPn=434利奈唑胺治疗1.81.2-2.70.008APACHEII评分W202.81.6-5.1<0.001年龄＜65岁2.01.3-3.00.001单叶肺炎1.61.0-2.40.038机械通气W7天1.61.0-2.50.048血肌酐W229.8gmol./la5.61.3-25.00.024ITT革兰氏阳性菌VAPn=2l4利奈唑胺治疗2.41.3-4.30.005APACHEII评分W202.81.2-6.40.014无肾脏合并症4.11.3-13.70.020无合并肿瘤3.51.1-11.80.039金黄色葡萄球菌VAPn=l79利奈唑胺治疗2.11.1-4.00.031APACHEII评分W203.51.3-9.30.011机械通气W7天2.21.0-4.50.039无肾脏合并症11.81.5-100.00.021MRSAVAPn=70利奈唑胺治疗20.04.3-92.0<0.001APACHEII评分W2018.22.8-125.00.003单叶肺炎4.01.1-15.40.041无肝脏合并症31.32.1-500.00.013无血管系统合并症23.81.3-500.00.032a男性W229.8ymol./l(2.6mg/dl)，女性W212.2gmol./l(2.4mg/dl)

表2VAP患者（n=434）临床治愈率Logistic回归分析结果；临床疗效为不确定或脱落患者数据已去除（OR：比值比；CI：可信区间；APACHE:急性生理和慢性健康估测评分;MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）表3.细菌根除率（ITT:意向治疗；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VAP：呼吸机相关性肺炎）利奈唑胺组万古霉素组Pn%n%ITT革兰氏阳性VAP63/12849.244/11237.60.067ITT金黄色葡萄球菌41/9045.631/9333.30.091ITTMRSAVAP23/3860.58/3522.90.001表4.呼吸机相关性肺炎患者院内生存率Logistic回归分析结果（OR：比值比；CI：可信区间；ITT:意向治疗；APACHE：急性生理和慢性健康估测评分；MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）预测因子OR95%CIPITTVAP(n=544)利奈唑胺治疗1.61.0-2.40.040APACHEII评分W202.01.2-3.20.006年龄＜65岁2.21.4-3.5<0.001单叶肺炎1.81.1-2.80.014血肌酐W229.8gmol./la3.81.7-8.4<0.001无心脏合并症1.61.2-2.50.047ITT革兰氏阳性菌VAP（n=264）利奈唑胺治疗2.61.3-5.10.006APACHEII评分W203.31.5-7.00.002年龄＜65岁2.71.4-5.30.004胸腔积液2.31.1-5.00.030无心脏合并症2.21.1-5.4.0.004ITT金黄色葡萄球菌VAP（n=221）APACHEII评分W202.91.4-5.90.005血肌酐W229.8gmol./la10.81.1-100.00.039无心脏合并症2.71.4-5.40.004ITTMRSAVAP(n=91)利奈唑胺治疗4.61.5-14.80.010APACHEII评分W207.22.0-26.30.003胸腔积液4.91.3-18.70.022无菌血症5.31.1-24.40.034a男性W229.8ymol./l(2.6mg/dl),女性W212.2gmol./l(2.4mg/dl)生存分析所有VAP患者均被纳入生存分析。经Kaplan-Meier法分析，VAP意向治疗组患者经过利奈唑胺或万古霉素治疗后的生存率分别为79.1%（223/282）和73.3%（193/262）（P=0.15）；革兰氏阳性菌亚组为80.6%(108/134)和70.8%(92/130)(P=0.07)；金黄色葡萄球菌亚组为78.2%(86/110)和70.3%(78/111)(P=0.19)；MRSA亚组为84.1%(37/44)和61.7%(29/47)(P=0.02)。由有创性诊断方法或血培养诊断的139例金黄色葡萄球菌肺炎患者的生存率与此趋于类似，利奈唑胺治疗组为77%(49/64)，万古霉素治疗组为68%(51/75)(P=0.26)。表4为所有患者亚组通过Logistic回归分析得到的生存率独立预测因素。讨论本分析证实：有关利奈唑胺治疗提高医院获得性MRSA肺炎患者生存率的前期报道结论⑸也同样适用于MRSAVAP亚组。在前期研究中⑸，医院获得性MRSA肺炎治疗组病死率为16.5%,本研究中MRSAVAP治疗组患者为22.4%，两种死亡率之间的绝对差异具有统计学意义。如果我