内异症与生育课件

子宫内膜异位症与生育

广东省中医院妇科8月28日-31日山东威海

值得关注浙江大学医学院附属妇产科医院黄荷风教授的专题讲座“子宫内膜异位症不孕的内膜细胞病理和生殖微环境研究”从EM在位内膜细胞增殖及其相关蛋白表达调控、EM腹腔液对生殖细胞功能的影响等角度探讨EM相关不孕的机制。值得关注EM的主要临床问题是盆腔疼痛和不孕，由于西医对EM的发病机制尚未完全阐明，所以治疗较棘手，而中医药对此病的治疗则显示了突出的优势。广州中医药大学第二临床医学院曹立幸医生等总结了卵巢EM手术联合药物的治疗进展，提出在治疗上除了遵循EM的总体治疗目的，也需要遵循个体化治疗的原则。值得关注复旦大学附属妇产科医院，采用Logistic回归及COX风险回归模型对EM痛经及复发相关因素进行了分析。结果表明：同时合并腺肌病是卵巢内膜样囊肿痛经及其严重程度的高危因素，而手术时低年龄、术前用药、合并粘连等是痛经发生的高危因素。痛经程度随分期加重，非根治性手术后痛经复发与分期有关；EM家族史、既往EM治疗史为卵巢内膜样囊肿非根治性手术术后复发的危险因素，并与卵巢内膜样囊肿COX-2高表达相关。EMs致不孕的发病机制

☆机械性因素：盆腔解剖结构改变和输卵管结构或功能异常中或重度Ems患者中往往伴内异症粘连或卵巢囊肿致输卵管扭曲或阻塞。卵巢及输卵管周围粘连，输卵管粘连变硬变僵直，影响输卵管的蠕动，从而影响卵子、精子或受精卵的运送。内环境因素轻度内异症引起不孕的原因仍不清楚。近20余年来体外受精与胚胎移植（IVF-ET）的进展不仅提供了治疗内异症的新方法，而且为研究内异症对生殖各个环节如卵泡生长、发育、受精、胚胎发育和着床的影响提供了机会。卵母细胞的质量可能下降KurtBarngart比较了内异症和其他原因行IVF的结果，发现内异症患者卵子的受精率和胚胎的着床率明显下降。Brizek等用摄像机记录了受精卵形成和胚胎体外发育过程，显示内异症患者异常胚胎形成率较高。影响卵巢功能经腹腔镜和/或组织学证实的EM患者中，不排卵或稀发排卵的发生率为15-20％，推测腹腔液中前列腺素（PG）含量升高影响卵泡的生长、排卵以及抗卵巢抗体对卵巢的损伤作用所致。激素水平改变EM常合并高泌乳素血症，而高泌乳素血症直接抑制卵巢颗粒细胞对绝经期促性腺激素（hMG）的反应性，导致血清雌、孕激素水平低下，卵泡液中泌乳素水平增高，卵泡发育不良，排卵受阻，引起黄体缺陷或LUFS。激素水平改变血激素测定的结果表明，内异症患者与对照组相比，雌激素峰值浓度低，优势卵泡减少，卵泡期延长，LH分泌下降，芳香化酶活性和孕激素浓度下降。Har-low研究发现，内异症患者不论行刺激或非刺激IVF周期，颗粒细胞产生的雌、孕激素均减低。黄素化未破裂卵泡综合征及黄体功能不足

EM患者中合并黄素化未破裂卵泡综合征(1ute'mizedunrupturedfolliclesyndrome，LUFS)者占18%-79%，其机制可能是由于神经内分泌功能失调，PRL增加，抑制促性腺激素的分泌，LH峰值降低，从而影响卵巢功能；或因PRL的增加，使卵巢对促黄体生成激素反应迟钝，未经排卵而直接黄素化造成LUFS。子宫内膜容受性改变分子生物学研究的结果表明：内异症可能对内膜有负面影响，降低了子宫内膜容受性和胚胎着床的机会。近年来研究表明EM伴不孕患者黄体中期子宫内膜腺上皮整合素Qv岛表达有缺失或延迟，可降低子宫内膜对胚胎的容受性。免疫功能异常研究显示，内异症患者腹腔液中IL-1β、IL-6、VEGF浓度显著增高。Carrido通过对卵泡液细胞因子浓度测定以及颗粒细胞体外培养显示，内异症组与对照组相比IL-6表达显著增高，但VEGF表达下调。卵泡液内免疫功能异常可能对卵泡生长和成熟产生不利影响，从而引起卵母细胞质量下降。其他升高的PG会影响输卵管的活动力和卵子的运输。可使输卵管的蠕动增加及节律异常，影响孕卵的运行，导致孕卵发育与宫腔子宫内膜的蜕膜变化不同步，影响孕卵的着床。PGs有引起平滑肌收缩的作用，水平增高会刺激子宫收缩而导致自然流产。治疗内异症性不孕方法的评价期待疗法

内异症患者可以自然妊娠。据统计，轻度内异症不孕患者观察5～12个月，50%可自然妊娠，与保守手术和药物治疗效果相当。Fedele等报道轻、中度内异症患者，期待6个月其妊娠率达24%。Collins等报道未经治疗的轻、中度内异症患者，其36个月的累积活产率为20%。手术治疗

手术可以明确诊断，估计病变程度、类型，并可以去除病灶、纠正盆腔异常解剖关系、改善盆腔环境，有助于妊娠。研究证实，手术可使患者较快恢复生育力，但生育力的恢复随着术后时间的推移而降低。据统计，绝大多数妊娠发生在术后1年内，特别是术后半年内，因此要好好把握术后半年的“黄金时期”，积极指导患者生育。腹腔镜手术无论轻度或中、重度EM，腹腔镜手术是首选。轻微EMs行病灶切除术，可以改善腹腔的环境，提高受孕能力。腹腔镜手术一项大样本的研究对341例20～39岁、Ⅰ～Ⅱ期的内异症患者随机分为治疗性腹腔镜组和诊断性腹腔镜组，术后随访36周，结果显示治疗性腹腔镜组其妊娠率为30.7，而诊断性腹腔镜组其妊娠率为17.7%，提示对于轻、中型（Ⅰ～Ⅱ期）内异症患者，腹腔镜手术干预能有效提高其生育力。对于中、重型（Ⅲ～Ⅶ期）患者，腹腔镜手术对盆腔解剖结构的恢复起着重要的作用。争议关于IVF前是否要行异位囊肿剔除术？异位囊肿的腹腔镜手术是否损害卵巢功能？（不主张反复手术，过度电凝止血，尤其卵巢门区域的电凝止血，与卵巢间质的损伤相关。因反复手术会丢失大部分卵巢皮质，使IVF超促排卵反应降低，甚至造成卵巢功能早衰。）重要观点异位囊肿的腹腔镜手术对IVF成功率无明显改善。无论手术如何仔细操作，正常卵泡不可避免受到影响，可能导致卵巢储备功能受损。<4cm的复发卵巢子宫内膜异位囊肿更倾向于不行重复手术而直接行IVF。对于年龄较大、无症状的内异症妇女可直接选择行IVF，这样可缩短获得妊娠所需的时间，降低费用，避免手术并发症。对于有症状的内异症患者，由于手术治疗并不影响IVF的成功率，可建议行保守手术治疗后再行IVF。人工辅助生殖技术（ART）辅助生殖技术是近年来治疗异位症不孕的重要方法。IVF-ET能获得最大的妊娠率及最小的复发风险。EM相关不孕的术后治疗如输卵管正常，各期EMs患者的妊娠率相似。按rAFS分期，Ⅰ期妊娠率36.4％，Ⅱ期为31.8％，Ⅲ期为33.3％，Ⅳ期为46.4％。如果输卵管粘连，则妊娠率显著下降，从42％下降到19.3％。与EMs相关不孕有关的其他问题精子质量也很大程度上影响宫内妊娠率，尤其对于轻、中度EMs患者。如果精子质量正常，各期的妊娠率相似。如果精子质量差，妊娠率降低。宫内孕妊娠率也与不孕的时间长短以及年龄有关，不孕时间<4年，妊娠率为48.8％，4-8年的为33.8％，>8年的为17.8％年龄>38岁的妊娠率显著下降，为15.6％。诊治指南2007年中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组发布的内异症诊治指南中，对于拟诊内异症有盆腔包块的患者，影像学检查囊肿大于5CM或提示其他肿瘤者应选择腹腔镜治疗囊肿小于5CM且不除外功能性者通过观察囊肿变大或无变化应选择腹腔镜治疗。诊治指南术中观察到轻微病变，应行电灼术，可以等待6个月或超声监测卵泡生长。期间有30％的受孕机会。如排卵障碍可行促排卵治疗。6个月后如不妊娠，行AI/IUI或IVF。CC联合FSH促排卵提高卵泡的发育情况，促排卵治疗可以提高受孕能力。EMs合并不孕症的治疗更提倡在尽量短的时间内妊娠，尤其年龄>35岁的患者。IVF前卵巢子宫内膜异位囊肿的处理

有明显症状，或以前未经手术确诊为EMs或直径>3cm的卵巢可疑子宫内膜异位囊肿时，应行腹腔镜探查以除外卵巢肿瘤。同时大的卵巢囊肿可影响超声监测排卵，取卵困难以及囊液对卵母细胞的毒性作用EMs致复发性流产的治疗黄体功能不全是EMs致RSA的主要原因。所以EMs患者在不孕治疗中应补充黄体酮，在妊娠后继续黄体支持至妊娠8周。手术治疗小结EMs合并不孕症的检查中腹腔镜检查是首选，既能评价盆腔解剖，评价输卵管的通畅性，并能观察到病灶进行电灼治疗。药物治疗并不能提高术后妊娠率。从中医体质学角度认识子宫内膜异位症

子宫内膜异位症是妇科常见疑难病，具有明显遗传倾向性，中医体质学认为个体体质差异是子宫内膜异位症发病的基础，子宫内膜异位症有明显体病相关性，应用辨体论治原则结合临床证候表现治疗子宫内膜异位症体现治病求本及个体化诊疗思想，对子宫内膜异位症的防治具有重要意义。基本观点中医体质学认为，人体体质是在遗传基础上，受环境因素影响下，在其生长、发育和衰老过程中形成的功能、结构和代谢上相对稳定的状态。子宫内膜异位症表现出明显的体病相关性，体质差异异在内异症发病中起决定作用，制约影响内异症的发展、转归，通过调整患者体质可以达到防治内异症的目的。体质差异是子宫内膜异位症发病的基础

内异症符合多基因／多因素模式，其发生是由许多不同基因的单个基因效果累加所致，一旦其累加值高于发生的阈值，个体便会发病。同时内异症还受环境等多因素影响，两者相互作用，使本病表现出明显的遗传性及家属聚集性中医体质学说认为，人体体质是由形态结构、生理功能和心理特征三个要素构成的，是在先天遗传的基础上受后天环境等因素的影响下形成的，亲代体质的偏颇和机能活动的差异，可遗传给子代类似的偏颇体质，使其同样具有对相关疾病的发病倾向性，故认为体质差异是内异症患者是否发病的决定因素。体质差异与内异症发病机制相关性

“在位内膜决定论”认为内异症患者和正常的发病妇女经血逆流中的子宫内膜碎片(腺上皮及间质细胞)能否在子宫内壁以外的部位黏附、侵袭、血管形成，关键是其在位内膜存在差异。西医学从局部、微观的角度指出在位内膜的差异与内异症发生的关系。中医学从宏观、整体的角度把这种差异归结为个体体质差异。即在位内膜的差异只是个体体质差异的一个局部表现，是相对于人这个有机整体而言的一个具体部分，形成在位内膜差异的根本原因在于基因表达不同，而多基因共同表达构成了不同个体特有体质表达。通过临床观察，设想气郁质与血瘀质的人群对内异症发病可能更具有高风险性，但具体情况要通过大样本的流行病学调查来加以验证。另外，患者依据体质不同也会影响其证候的形成，内异症患者在血瘀这一共同病机基础上，阳虚质患者可能表现为肾虚血瘀，气郁质患者可能表现为气滞血瘀型。总之，个体体质差异决定个体在位内膜的差异表达，在内异症发生、发展中起着决定作用，制约和影响内异症证候的形成与演变。

辨体论治是防治子宫内膜异位症的重要措施辨体论治治疗子宫内膜异位症实现个体化诊疗思想中医辨体论治把疾病的防治建立在对个体体质特性辨识的基础上，把治疗重点从探索“人的病”转向“病的人”，依据患病个体，把治人(体质)、治证(证候)、治症(症状)三者有效结合标本兼治。临床研究临床观察发现，程度较轻的子宫内膜异位症的患者以气滞血瘀或肾虚血瘀者居多，患者的体质多属气郁体质、阳虚体质等I”，故治疗上多应用活血化瘀，行气止痛，软坚散结的药物以收佳效。程度较重者病情多虚实夹杂，疾病是实证，体质则属虚型。虚弱体质，治疗上应用活血化瘀，软坚止痛药物同时，注重应用益气血，健脾胃的药物调理，审证求因和辨体相结合，标本兼治，以收事半功倍之效。中医治疗子宫内膜异位症的优点辨体论治突出体现了中医“治病求本”的基本原则注重通过调节患者体质从“源头治疗”，通过调节病理体质从而治疗和预防内异症，大大减少本病复发的可能可增强患者免疫力，减少一些相关疾病的发病率，有效提高患者的生存质量辨体论治可提高子宫内膜异位症妊娠率

中医学辨体论治与辨证论治相结合，对内异症的治疗突破传统单纯针对病灶人手，在改善症状体征同时，从整体上改变患者病理体质，全面调节各项生理功能，从而治疗疾病，提高妊娠率参考文献崔陶，胡丽娜，子宫内膜异位症不孕的相关因素，实用妇产科杂志2008年10月第24卷第10期：577-579。GeberS，FerreiralDP，SpyerPratesLF，etal．Effects0fpreviousovariansurgeryforendomdaiosisontheoutcomeofassistedreproducfiontreatment[J]．ReprodBiomedOnline，2002，5(2)：162-166.KuivasaariP,HippelainenM,AnttilaM,etal.EffectofendometriosisonIVF/ICSIoutcome:stageⅢ/Ⅳendometriosisworsenscumulativepregnancyandlive-bornrates[J],HumanReprod,2