化疗致恶心与呕吐及其处理课件

恶心与呕吐单鹄声解放军第82医院肿瘤中心•淮安学习目的了解恶心、呕吐的常见病因及主要治疗措施。掌握三种呕吐的危险因素及首选治疗药物。一、概况呕吐是一类生理性保护机制，可将有毒物质排出体外。在癌症的放、化疗之中，恶心、呕吐却属于一类严重的毒副反应。危害：持续性呕吐可造成脱水、电解质失衡及其他类型的代谢紊乱。其他的并发症包括厌食症和抑郁，前者还可导致恶病质的出现。1、化疗药物美国临床肿瘤学会（ASCO）不久前召集一个多学科专家组将化疗药物按其致呕吐作用进行分类。所有含顺铂的化疗方案均被认为是致呕吐的高危因素，因为据报道在接受此类化疗方案的患者中有99%以上可出现呕吐。对于非顺铂化疗方案：高危组：可导致30%-90%患者出现呕吐的药物。中危组：可导致10%-30%患者出现呕吐的药物。低危组：呕吐事件发生率低于10%的药物。2、其他病因肿瘤或并发症等亦可引发恶心、呕吐。肿瘤相关性因素包括脑转移、电解质失衡、肠梗阻。并发症包括感染性胃肠炎、心脏病、上消化道出血或其他药物不良反应。即便当排出其他因素并明确诊断呕吐与化疗之间存在关联后，亦需就化疗本身所诱发的呕吐与预期性呕吐加以区分。三、化疗相关性恶心、呕吐类型预期性（习惯性）恶心、呕吐急性恶心、呕吐延迟性恶心、呕吐2、急性恶心、呕吐化疗所引发的恶心与呕吐在最初给药后24小时之内即达峰值，称为急性恶心与呕吐。绝大多数止吐药（包括多巴胺受体拮抗剂和5-羟色胺受体拮抗剂）均属于特异性预防急性呕吐的药物。四、治疗在化疗所诱发的恶心与呕吐的治疗中，最理想的目标莫过于完全消除恶心与呕吐然而不幸的是，这一目标通常难以实现。因此，应尽可能地提高患者及其家人的生活质量。如同疼痛症状控制一样，呕吐控制的最佳策略仍在于预防。必须在第一次化疗的疗程中即同步应用预防措施，因为呕吐一旦出现即难以控制，并且医疗费用也随之倍增。止吐药的分类止吐药的分类存在着多种方法，具体可按化学构成、作用机制和治疗指数等分类。高治疗指数的止吐药包括5-羟色胺-3（5-HT3）受体拮抗剂、甲氧氯普胺（D2受体拮抗剂）和皮质类固醇激素。1、5-羟色胺-3（5-HT3）受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂（昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼）自20世纪90年代开始应用于临床，已成为目前高度及中度致呕吐性化疗药物及药物组合的首选止吐治疗用药。临床试验业已证实，三种类型的5-HT3受体拮抗剂的疗效相似，但都优于大剂量甲氧氯普胺。联用糖皮质激素可加强5-HT3受体拮抗剂的疗效。三种5-HT3受体拮抗剂的不良反应少见，具体包括轻度头痛、一过性无症状转氨酶的升高以及便秘等。2、D2受体拮抗剂绝大多数在六十和七十年代研发的止吐药都属于多巴胺-2（D2）受体拮抗剂。这些药物包括酚噻嗪（如氯丙嗪和丙氯拉嗪）、丁酰苯类（如氟哌利多）和苯甲酰胺类取代物（甲氧氯普胺）等。吩噻嗪类与丁酰苯类的量效曲线表明，这两种药物的治疗指数均较低。由于抗多巴胺毒性反应（包括锥体外系反应和焦虑/抑郁）呈剂量相关性，从而限制了这些药物的应用。因此，酚噻嗪类与丁酰苯类药物通常只用于控制那些只需应用少量止吐药物的中度或轻度致呕吐性化疗之中。苯甲酰胺类取代物——甲氧氯普胺可阻断D2受体，在大剂量时还可阻断5-HT3受体。在1981年。大剂量甲氧氯普胺方案应用是止吐治疗史上的重大突破，该方案首次成功控制了大剂量顺铂化疗所诱发的呕吐。然而，大剂量甲氧氯普胺的抗多巴胺毒性反应严重限制了其在临床的应用。大麻素类药物的治疗指数亦较低。其包括眩晕、镇静、低血压和老年人中最为多见的烦躁不安的不良反应限制了其止吐的用途。3、皮质类固醇激素皮质类固醇激素具有较高的治疗指数，并且亦可单独用作急性呕吐的治疗药物。此外，它们在与5-HT3拮抗剂或多巴胺受体拮抗剂的联合治疗中效果更为卓著。预期性恶心、呕吐危险因素预期性恶心、呕吐更易发生于那些对此前化疗中的急性或延迟性呕吐控制不佳的患者之中，尤其当病症达到中度、重度或无法忍受的程度之时。其他的化疗后可观察到的预测因子包括全身燥热、出汗或全身无力或眩晕。易感因素包括晕动症病史、治疗前焦虑或年龄小于50岁。治疗预期性呕吐的最佳治疗策略依然是对引发条件反射之事件的预防。由此，在第一个疗程的化疗之时即采取强效的止吐疗法才能达成较理想的总体止吐效应。治疗措施首选行为学脱敏疗法。改变患者的认识——无论采取何种措施，恶心、呕吐最终难以避免。其他措施包括放松、转移患者注意力以及使其关注令人愉快的事物。若患者极度焦虑，则选择性地应用抗焦虑药，如苯二氮卓类药物，可能有所助益。第二类：患者特征。致呕吐作用也为患者特征所影响。其中，此前化疗对呕吐控制的不佳尤为重要，年轻患者与老年患者相比，女性患者与男性患者相比，呕吐发生率均更高。几项回顾性和前瞻性研究提示，有严重酗酒史的患者与那些无此背景的患者相比，呕吐发生危险较低。然而迄今为止，尚未能从生化指标以及基因的差异层面正式解释上述这些危险因素。治疗若未经治疗，高位组患者的呕吐事件发生率将非常之高。由此，推荐联合应用5-HT3受体拮抗剂和皮质类固醇激素。中危组呕吐的发生率为10%-30%。该组患者中由化疗药物所诱发的呕吐与高位组相比通常更易于控制。给予单剂的皮质类固醇即可控制超过90%患者的呕吐。由于低危组中呕吐事件发生率低于10%，故而不推荐在治疗前常规应用止吐药。然而，若患者在此前化疗用药期间曾出现呕吐症状，则给予皮质类固醇激素、甲氧氯普胺或酚噻嗪类等药物治疗。对于5-HT3受体拮抗剂在急性化疗诱发的恶心呕吐中的疗效已开展了多项随机、双盲的临床研究。其中有关高致呕吐性化疗方案的研究结果显示，达到完全缓解标准的患者比率通常为40-60%。这些研究表明，5-HT3受体拮抗剂与之前的止吐治疗方案（如大剂量甲氧氯普胺）相比，无论是在疗效还是在安全性上均有显著的优势。对5-HT3受体拮抗剂而言，低剂量与高剂量的疗效通常相当。近期针对具有中度呕吐危险患者的大规模、随机、双盲研究显示，5-HT3受体拮抗剂可使40%-80%患者的恶心、呕吐达完全控制。此外，各药物之间（昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼）无论是安全性还是有效性均无任何显著差异。所有药物只须单剂即可有效控制化疗诱发的急性呕吐、恶心，且在口服及静脉给药途径之间亦不存在任何差异。延迟性恶心、呕吐对延迟性呕吐的治疗依然是一项困扰广大临床医生的问题。预防高危患者中延迟性呕吐的策略仍主要依赖于临床经验。皮质类固醇激素似乎最为有效，尤其是当与甲氧氯普胺或5-HT3受体拮抗剂联用之时。联合用药对延迟性呕吐的完全控制率可达50%-70%。此外，皮质类固醇激素口服剂型可供选择，其中地塞米松最为常用。由于甲氧氯普胺的价格低廉，常常将其与皮质类固醇激素联合应用。然而，尽管该药物通常可很好地为患者所耐受，但某些患者仍可能出现静坐不能。放疗相关恶心、呕吐危险因素如同化疗药物一样，放疗亦存在引发呕吐的危险。照射部位是决定呕吐发生危险的最重要因素之一。目前已知接受全身放疗的患者为呕吐发病的中危人群包括那些接受半身放疗或上腹部、腹部/盆腔区域、斗篷野、颅脊柱区域、颅部放疗的患者。而那些仅接受颅骨或接受乳腺、头颈部、四肢、盆腔或胸廓放疗的患者为呕吐发病的低危人群。治疗对于高危和中危的放疗患者，5-HT3受体拮抗剂是首选的治疗措施。在高危人群中，可通过在每次照射前应用5-HT3受体拮抗剂，并在此后持续应用至少24小时方案完全控制50%-90%患者的呕吐。初期研究数据显示，在5-HT3受体拮抗剂的基础上联合应用皮质类固醇激素可进一步改善对呕吐的控制。5-HT3受体拮抗剂较甲氧氯普胺或酚噻嗪类药物更为有效。在中危患者中，5-HT3受体拮抗剂通常亦较多巴胺受体拮抗剂更为有效。然而，对于那些接受颅脊柱或下半身放疗的呕吐发病危险相对较低的患者而言，多巴胺受体拮抗剂可能更值得推荐。此外，研究显示在分次照射治疗中，5-HT3受体拮抗剂在初始治疗1周后疗效可能会降低。有限的研究数据提示，对于接受上腹部放疗患者而言,地塞米松是较理想的替代疗法。大麻素类药物对呕吐的控制并不理想，且副反应颇多。对于低危患者，无论是5-HT3受体拮抗剂或多巴胺受体拮抗剂都可在必要时使用，并可在每个放疗治疗日预防性应用。由于该人群中多巴胺受体拮抗剂与5-HT3受体拮抗剂之间在疗效上的差别甚微，因而推荐应用多巴胺受体拮抗剂，而将5-HT3受体拮抗剂作为“挽救”性治疗之用。评估与监测在起始治疗期间和在对止吐治疗监测的过程中有诸多因素需要考虑。止吐治疗起始前最为关键的一点是就患者此前止吐治疗的经验进行评估，因为这是即将进行的止吐治疗能否取得成功的关键。在每个周期的化疗后，就患者对止吐治疗的反应进行评估亦至关重要。应了解患者是否出现恶心、呕吐及其频率与发生时间。亦须明确患者对止吐方案的依从性。总结过去20年间，在癌症止吐治疗领域内已有了飞速的进步。对于预期性呕吐的条