28 肝炎病毒 (2)课件

第28章

肝炎病毒

(Hepatitisvirus)

概述中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎的高发区。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。仅乙肝病毒感染者及携带者以达1.2亿（全球3.5亿）之多。可以说，病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。1、甲型肝炎病毒（HAV）与戊型肝炎病毒（HEV）由消化道传播，引起急性肝炎，不转为慢性肝炎或慢性携带者2、乙型（HBV）与丙型肝炎病毒（HCV）主要由输血、血制品或注射器污染而传播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并与肝硬化及肝癌相关3、丁型肝炎病毒（HDV）为一种缺陷病毒4、庚型肝炎病毒（HGV）5、TT型肝炎病毒（transfusiontransmittedvirus，TTV）Anti-HAVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLowGeographicDistributionofHAVinfection

甲型肝炎病毒（hepatitisAvirus，HAV）1、生物学形状（1）形态与结构：球形颗粒，属小RNA病毒科，直径27nm，无包膜，呈20面立体对称，比肠道病毒更耐热，60℃1h不被灭活，100℃5分钟可灭活，对乙醚、酸（pH3.0）均有抵抗力，外面为一独立外壳，内含一个单链RNA分子（ss+RNA）生物学性状与肠道病毒一致1982年国际病毒命名委员会曾将它定为小核糖核酸病毒科肠道病毒属72型1973年Feinstone应用免疫电镜技术从急性肝炎患者粪便发现HAV的结构由VP1～4四种多肽组成衣壳蛋白，有抗原性可诱生中和抗体（2）致病机制与免疫粪－口途径传播早期口咽部或唾液腺中早期增殖肠道与局部淋巴结中大量增殖入血并形成病毒血症肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用）通过胆汁随粪便排出体外病毒感染通常是一次感染终身免疫非溶细胞型病毒，不直接杀伤细胞病毒复制量与症状严重程度不一致，故认为免疫应答参与损伤过程无慢性病例典型的甲肝是自限过程，大约三个月TimecourseofHAVinfection（3）微生物学检查法1）、感染早期可检测血清中的抗－HAVIgM2）、流行病学调查可检测抗－HAVIgG3）、对已接种甲肝疫苗者检测中和性抗－HAV抗体4）、直接检测抗原或用分子生物学方法检测病毒RNA（4）特异性预防1）、控制传染源隔离治疗急性期病人，患者所有废弃物（排泄物、食具、床单、衣物）需严格消毒2）、切断传播途径

养成良好的卫生饮食习惯，水产品不宜生吃，水果蔬菜要洗干净3）、被动免疫可用丙种球蛋白4）、免疫预防对象是未感染者，主要为儿童和与肝炎病人有密切接触者，减毒活疫苗或灭活疫苗（注意灭活疫苗需多次注射，只能诱发体液免疫，保护时间不长，儿童时期接种易造成成年时期易感人群的积累，而随着年龄增长，甲肝临床症状加重，死疫苗不适宜甲肝高发的发展中国家）

乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）

1、生物学形状（1）形态与结构：1）、大球形颗粒（Dane颗粒）具有双层衣壳结构。外壳相当于包膜，由脂质双层和乙肝表面抗原（HBsAg）、多聚人血清白蛋白受体（PHSA-r）和前S抗原（Pre-S）组成。内部有27nm的核心，表面相当于内衣壳，含有乙型肝炎核心抗原（HBcAg）和乙型肝炎e抗原（HBeAg）。内部有HBV的DNA和DNA多聚酶3）、HBV的管形颗粒由小球形颗粒串联而成，内无核酸，也存在于血流中（2）基因结构与复制方式1）DNA是由3.2KB的长链L（-）和短链S（+）（约为L链的50%至85%长）组成的不完全双链环状DNA，长链载有病毒蛋白质的全部密码，有4个开放读码框架(ORF)，分别称为S、C、P和X区2）、HBV的复制方式：HBV复制周期前S抗原（Pre-SAg）前S2蛋白S+PreS2编码，226+55=281AA前S1蛋白S+PreS2+PreS1编码，226+55+119=400AA与HBsAg、HBVDNA检出相同，都说明病毒在复制Pre-S2抗原和人肝细胞表面都具有PHSA受体，通过PHSAr搭桥，HBV病毒易吸附于肝细胞表面部分解释为什么HBV具有嗜肝细胞性2）、核心抗原：HBcAg，存在于Dane颗粒核心结构的表面，为内衣壳成分，分子量22KD，由C基因编码A、其外被HBsAg所覆盖，故不易在血液中检出；B、可在感染的肝细胞表面存在；C、刺激机体产生抗-HBc（IgG、IgM），均为非保护性抗体；D、抗-HBcIgM的存在，表明病毒在复制；3）、e抗原：HBeAg，由PreC和C基因共同编码，15KD，HBcAg在细胞经蛋白酶降解形成A、仅存在于Dane颗粒中；B、游离存在于血液中；C、为病毒复制及强传染性的指标；D、产生抗－HBe，是预后良好的征象；2、致病性与免疫性（1）感染源：患者或无症状HBsAg携带者。其潜伏期较长（30-160d），潜伏期、急性期或慢性活动期，患者的血清都有传染性。（2）传播途径：1）、血液、血制品

输血、丙种球蛋白医源性传播：注射（吸毒）、手术、采血、针刺、拨牙、内窥镜检查、纹身等接触传播：性、公共卫生洁具、剃刀、吸血昆虫2）、母婴传播宫内感染相对少（<10%）主要是围生期感染：产道、哺乳母亲HBeAg阳性婴儿感染机会大（90%）HBeAg阴性、抗HBe阳性婴儿感染机率小（10%—15%）（3）致病性与致病机制尚未完全明了，除直接损害肝细胞外，通过宿主的免疫应答引起肝细胞的损伤和破坏1）、病毒致机体免疫应答低下：病毒感染使靶细胞MHC-I类分子表达低下；2）、病毒发生变异：preC基因变异，不能正确翻译出HBeAg，逃逸免疫；3）、细胞免疫损伤：CTL具有双重性（清除病毒、损伤肝细胞）细胞免疫强弱与临床过程轻重与转归密切相关免疫力过强可出现重症肝炎，过低则是慢性肝炎、肝硬化4）、体液免疫损伤，免疫复合物性的免疫损伤，肝外损伤，如肾小球肾炎和关节炎（III型超敏反应）；5）、自身免疫反应的免疫损伤：HBV感染后，肝细胞表面自身抗原—肝特异性脂蛋白抗原暴露

（4）HBV与原发性肝癌1）、流行病学方面乙肝患者原发性肝癌发生率比对照高原发性肝癌患者有HBV感染标志者比自然人群多HBV感染者比阴性者发生原发性肝癌的危险性高217倍2）、动物模型WHV（土拨鼠肝炎病毒）可诱导土拨鼠肝硬化及原发性肝癌新生土拨鼠感染WHV三年后100%发生肝癌未感染鼠则无一只发生肝癌3）、病毒分子结构；（HBxAg可反式激活细胞癌基因）肝癌细胞整合有HBV-DNA，约50％的整合基因片段是X基因片段免疫性体液免疫HBV的中和抗体抗HBs抗Pre-S2细胞免疫CTL是清除细胞内病毒的主要机制细胞免疫处于较低水平则易转为慢性3、微生物学检查（1）HBV抗原、抗体检测1）、HBsAg、抗-HBs2）、HBeAg、抗-HBe3）、抗HBc

（HBcAg）

病毒抗原抗体系统检测结果分析Pre-S1、Pre-S2和PHSA受体HBV新感染的标志，检出表示HBV正在复制抗Pre-S1、抗Pre-S2中和病毒出现于急性乙肝恢复早期消失较快（3）血清HBVDNA检测：核酸斑点杂交和PCR；（4）血清DNA多聚酶检测；判定病毒是否在复制；4、防治原则（1）控制传染源，切断传播途径（2）人工自动免疫：疫苗HBsAg（血源性、基因工程)（3）人工被动免疫：高效价人乙肝血清球蛋白（HBIg）医务人员或实验室工作人员HBsAg、HBeAg阳性母亲的新生儿发现已误用HBsAg阳性的血液或血制品者与HBsAg、HBeAg阳性者有密切性接触者

丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus）

1、生物学性状（1）形态与结构：电镜照片不清晰，40～60nm球形，有包膜，单正链RNA，对有机溶剂敏感（2）基因结构与功能：（3）型别：细胞培养未成功，黑猩猩是唯一易感动物，由于不能培养，故尚不能进行血清分型，据基因序列差异，分为I－VI六个基因型，中国和亚洲流行多Ⅱ型，欧美为I型2、致病性与免疫性（1）致病性：1）、传播途径似HBV（输血和血制品为主）；2）、是引起输血后慢性肝炎、肝硬化或肝癌；3）、潜伏期：4-8周；4）、无症状HCV携带者和慢性丙肝者多见；5）、诱发肝外损伤：肾小球肾炎；（2）免疫性：免疫力不牢固（HCV基因组易变异）

HepatitisC-ClinicalFeatures潜伏期平均6-7周（2-26周）急性表现（黄疸）轻微(<20%)急性期死亡率低慢性感染率 75%-85%慢性肝炎 70%肝硬化 10%-20%慢性肝脏疾病导致死亡 1%-5%HCV不直接杀伤细胞病理免疫和细胞凋亡是造成伤害原因3、微生物学检查（1）检查病毒RNA：HCV在血中含量很少，不宜用核酸杂交法，套式RT-PCR、PCR-ELISAPCR-荧光法；（2）检查病毒抗体：ELISA检测抗-HCVIgG或IgM，若为阳性，表示已被HCV感染，不可献血；3、防治原则（1）因HCV免疫原性不强及基因组易变异，目前尚无可用疫苗；（2）控制输血传播是目前最主要的预防措施丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus）

1、生物学性状（1）HDV是一种缺陷病毒，不能独立进行复制，必须在HBV或其它嗜肝DNA病毒辅助下才能增殖（2）由HBsAg构成其衣壳，防止HDVRNA水解，由HBV提供（3）HDV定位于肝细胞核内，在血液中由HBsAg包被，形成36-43nm球形颗粒；（4）单链环状RNA（1.7Kb），含9个ORF敏感动物黑猩猩，土拨鼠和北京鸭等

HDV的结构模式图HDAg（即δ抗原）2、致病性与免疫性（1）致病性：1）、联合感染（co-infection），即同时发生急性乙型肝炎和急性丁型肝炎；2）、重叠感染（superinfection），慢性乙型肝炎或HBsAg携带者发生急性HDV感染；HDV感染常导致乙肝症状加重与恶化，故暴发型肝炎发生时，应考虑HBV和HDV共同感染（2）免疫性：HDAg刺激机体产生抗-HDIgM和IgG抗HDV不能清除病毒，为诊断指标HDVIgM和IgG持续存在，提示为HDV慢性感染3、微生物学检查与防治（1）微生物学检查：1）、ELISA检测抗-HD；2）、斑点杂交或PCR法检查HDV-RNA；（2）防治：丁型肝炎传播途经与乙型肝炎相似，故防治原则和措施似HBV

戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）

1、生物学性状（1）球形，无包膜；（2）直径27～34nm；（3）单正链RNA，3个ORF；（4）两个基因型易感动物非洲绿猴、恒河猴、黑猩猩等

2、致病性与免疫性（1）主要为粪－口途径传播；（2）由胆汁经粪便排出体外；（3）对肝细胞的直接损伤及免疫病理作用；（4）潜伏期2—9周，临床表现为急性肝炎，6周即恢复少数重症死亡，无慢性感染病例（5）孕妇感染常致流产或死胎；（6）抗-HEVIgG于半年后消失，故HEV仍可再感染；3、微生物学检查（1）检测HEV：EM或IEM；（2）检测抗-HEVIgM；（3）RT-PCR检测HEVRNA；（4）预防与甲肝类似庚型肝炎病毒（HGV）1995年发现与输血后肝炎相关的肝炎病毒属黄病毒科核酸为+ssRNA，9.5KB，编码一个ORF不能在体外细胞中分离培养和传代，黑猩猩、猕猴等多种动物易感感染世界分布经血或肠道外传播、垂直传播和性传播临床感染急性和慢性过程HGV常与HBV/HCV/HIV合并感染诊断血清学方法或RT-PCRHGV是否嗜肝仍不清楚与疾病关系必须将HBV、HDV、HCV感染排除后才可确认问题肝炎病毒有哪些？甲型肝炎病毒的传播方式、致病特点和预防原则简述乙型肝炎病毒的生物学性状、抗原抗体组成及检出的意义、传播方式、致病特点及预防原则丙型肝炎病毒的生物学特点和致病特点丁型肝炎病毒（HDV）的概念简述戊型肝炎病毒传播方式和致病特点

ABSTRACT

Hepatitisisaninflammationoftheliver.ViralhepatitisisnowthemostfrequentlyreportedinfectiousdiseaseinChina.Thereareatleastfivedifferentvirusescausinghepatitis,whicharehepatitisAvirus(HAV),hepatitisBvirus(HBV),hepatitisCvirus(HCV),hepatitisDvirus(HDV),andhepatitisEvirus(HEV).HAV,theetiologicalagentofhepatitistypeA,containssingle-strandedRNAandlacksanenvelope.Itcanbegrownincellculture.HBV,thecauseofhepatitistypeB,isanenvelopeddouble-strandedDNAvirus.HCVisapositive-strandedRNAvirus,classifiedasfamilyFlaviviridae（黄病毒科）,ge