RGT策略提高持久免疫控制课件

RGT策略提高持久免疫控制窦晓光教授中国医科大学附属盛京医院感染科目录RGT治疗策略的依据RGT治疗策略的专家共识RGT治疗策略的临床实践和探索方向慢性乙型肝炎的临床治疗目标：

持久免疫控制HBsAg清除降低肝癌和肝硬化的发生

提高生存率HBsAg定量水平下降HBVDNA定量水平下降持久免疫控制治疗双重作用机制治疗结束后HBeAg阳性患者：持久的HBeAg血清学转换HBeAg阴性患者：持久的HBVDNA≦10000copies/ml且HBsAg定量低水平1.Perrilloetal.Hepatology2006;2.EASLguidelines2009;

3.vanZonneveldetal.Hepatology2004;4.Marcellinetal.APASL2010HBeAg阳性患者派罗欣

180μg/周治疗48周Lauetal.NEnglJMed2005;.派罗欣是实现持久免疫控制的首选治疗NEPTUNE研究停药后6个月HBeAg血清学转换率

(%)36%01020304032%Ⅲ期临床研究87/27147/130LiawYF,

etal.Hepatology.2011.何种指标适于监测持久免疫控制？HBVDNA可应用于HBeAg阳性和阴性患者无法区分应答者与复发者HBeAg定量可应用于HBeAg阳性患者缺乏商业化检测方式HBsAg定量可应用于HBeAg阳性和阴性患者有标准的检测方法派罗欣NEPTUNE研究，HBeAg阳性患者:派罗欣180µg/周48周治疗，随访24周14%40%46%

24周86%的患者HBsAg定量<20000IU/ml

治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率高24周HBsAg<20000IU/ml者停药后6个月HBeAg血清学转换率为45%24周HBsAg定量(IU/ml)<1500(n=46)<1501-20,000(n=52)>20,000(n=16)6040200P=.000357%35%045%停药后6个月HBeAg血清学转换率(%)LiawYF,

etal.Hepatology.2011;54:1591-1599.26/4618/520/1644/9824周HBsAg定量<20000IU/ml且HBVDNA＜20000IU/ml的患者，停药后持久免疫控制率53%PiratvisuthT,etal.Poster538.派罗欣Ⅲ期临床研究，271例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，派罗欣单药治疗48周，随访24周。76/2097/4958/1104/43P=0.0023P<0.0001RGT治疗策略可指导治疗方案调整

进一步提高持久免疫控制坚持治疗(常规疗程/延长？)实现持久免疫控制调整治疗方案(联合/换用NA？)尽早调整治疗方案，争取实现持久免疫控制应答者应答不佳者治疗期间HBsAg应答预测干扰素持久免疫控制已积累了充足的循证依据RGT(Responseguidedtherapy)：治疗应答指导治疗治疗期间目录RGT治疗策略的依据RGT治疗策略的专家共识RGT治疗策略的临床实践和探索方向

24周HBsAg定量HBeAg阳性患者延长治疗至72周≥20000IU/ml，且HBVDNA≥5.0lgcopies/ml联合/改用核苷(酸)类似物≤1500IU/ml1500-20000IU/ml如未发生HBeAg血清学转换，但HBeAg定量持续下降《专家建议》推荐HBsAg定量指导的RGT治疗策略—HBeAg阳性48周标准治疗万谟彬,等.中华传染病杂志2010.HBVDNA转阴，但HBsAg下降不明显聚乙二醇干扰素联合核苷(酸)类似物治疗HBVDNA转阴，且HBsAg消失停用核苷(酸)类似物，聚乙二醇干扰素治疗至72周停用聚乙二醇干扰素，继续核苷(酸)类似物长期治疗24周24周治疗应答不佳的慢性乙型肝炎患者**聚乙二醇干扰素治疗24周时，HBeAg定量≥100PEIU/ml或HBsAg定量≥20000IU/ml,且HBVDNA≥5.0lgcopies/ml的HBeAg阳性患者；以及HBsAg下降≤1lgIU/ml的HBeAg阴性患者，建议联合核苷(酸)类似物治疗HBsAg定量指导的RGT治疗策略

——聚乙二醇干扰素联合NA的治疗目录RGT治疗策略的依据RGT治疗策略的专家共识RGT治疗策略的临床实践和探索方向干扰素治疗的RGT临床研究干扰素治疗小样本研究NA经治患者接受干扰素治疗的RGT临床研究HouJetal,AASLD2011.Abstract1394.HBeAg阳性初治患者随机(1:1:1)停药随访期派罗欣

180µg/周7248240缓慢应答派罗欣

180µg/周早期应答停药随访期派罗欣

180µg/周随访期

停药随访期

停药派罗欣180µg/周64963612派罗欣180µg/周联合阿德福韦10mg/d早期应答的定义:

HBsAg

<1500IU/ml且HBVDNA<105copies/ml28120RGT治疗策略的中国实践：一项以治疗中的应答为指导(RGT)的优化治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎

患者的临床试验——EXCEL研究早期应答者24周

HBeAg清除与血清学转换率更高患者比例(%)n=66n=1955.6%25.80%17/6611/195

17/66

11/195

派罗欣治疗24周25.80%5.6%早期应答者缓慢应答者HouJetal,AASLD2011.Abstract1394.与缓慢应答者相比，早期应答者HBVDNA、HBeAg、HBsAg自基线下降更明显24周25%(66/261)的患者出现早期应答早期应答者基线HBeAg水平(2.1±1.2PEIU/ml)、HBsAg定量(3.7±0.9IU/ml)、HBVDNA水平(8.0±1.3copies/ml)更低HouJetal.AASLD2011主要疗效终点：HBsAg清除(HBsAg<0.05IU/ml)/血清学转换治疗中HBVDNA、HBeAg与HBsAg水平下降、48周时HBsAg<200IU/ml终止治疗(n=217)延长治疗(n=118)否是终止治疗如HBsAb>200mIU/mlAASLD2010.P438.李明慧,等.中华肝脏病杂志.2011;19-182-185.HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎患者(n=217)聚乙二醇干扰素α-2a180μg或

135μg治疗延长治疗提高聚乙二醇干扰素α-2a应答良好者HBsAg清除/血清学转换率的研究延长治疗可提高应答良好者的HBsAg清除/血清学转换率HBsAg清除/血清学转换率(%)29/21724/11829例患者(13.4%)在经过平均75周(18–198周)治疗后达到HBsAg清除/HBsAg血清学转换，其中24例接受了延长治疗AASLD2010.P438.李明慧,等.中华肝脏病杂志.2011;19-182-185.RGT需要进一步探索的方向HBeAg阳性患者≤1500IU/ml延长治疗至72周≥20000IU/mL，且HBVDNA≥5.0lgcopies/ml联合/改用核苷(酸)类似物1500-20000IU/ml如未发生HBeAg血清学转换，但HBeAg定量持续下降48周标准治疗万谟彬,等.中华传染病杂志2010.

24周HBsAg定量针对应答良好的患者：是否有必要延长治疗，让更多患者实现持久免疫控制，部分患者实现更高治疗目标——HBsAg清除甚至血清学转换？监测时间、监测指标：治疗24周是否结合HBV-DNA调整治疗方案?目录RGT治疗策略的依据RGT治疗策略的专家共识RGT治疗策略的临床实践干扰素治疗的RGT临床研究干扰素治疗小样本研究NA经治患者接受干扰素治疗的RGT临床研究派罗欣72周延长治疗提高

HBeAg血清学转换率与HBsAg清除率HBeAg血清转换停药后24周应答率

(%)2040600HBsAg清除39.6%57.6%15.1%36.4%P=0.009P=0.02348周治疗72周治疗48周治疗72周治疗ZhuY.Y.etal.EASL201186例HBeAg阳性慢乙肝患者，分别接受派罗欣48周治疗

(53患者)或72周治疗

(33患者)，随访24周21/5319/338/5312/33He,YW,AASLD2011停药24周HBeAg转换率治疗末HBsAg清除率派罗欣96周延长治疗提高HBeAg血清学转换率和HBsAg的清除率单中心、随机、对照研究34例HBeAg阳性患者接受派罗欣48周(23例)或96周(11例)治疗，随访24周应答率(%)0102030405045.534.836.44.3P<0.051/234/118/235/1148周治疗96周治疗48周治疗96周治疗P=NS派罗欣联合阿德福韦治疗停药后

HBsAg清除率稳步递增BTakkenberg,etal.EASL2009.510152025HBsAg清除率（%）15%22%治疗48周

停药72周79例CHB患者(37例HBeAg阳性,42例HBeAg阴性)接受派罗欣联合阿德福韦酯治疗48周，随访72周8/5510/46Zhen-Huan,etal.AASLD2010.05101520253024%30%治疗96周HBsAg血清学转换率(%)派罗欣+阿德福韦酯派罗欣+拉米夫定派罗欣联合阿德福韦/拉米夫定治疗HBsAg血清学转换率明显升高47例HBeAg阳性CHB患者接受派罗欣联合拉米夫(n=24)/阿德福韦酯(n=23)治疗96周

5/216/208%2/244%1/2348周96周48周96周基线时HBsAg低于2000IU/ml者，应用派罗欣

联合替诺福韦，停药后24周HBsAg清除率更高36例HBeAg阳性或阴性的患者中，联合应用派罗欣加替诺福韦48周，随访24周Marcellin.EASL2012.5294/124/36目录RGT治疗策略的依据RGT治疗策略的专家共识RGT治疗策略的临床实践干扰素治疗的RGT临床研究干扰素治疗小样本研究NA经治患者接受干扰素治疗的RGT临床研究帮助核苷(酸)类似物经治患者实现安全停药

日益成为临床关注的热点病毒学应答核苷(酸)类似物治疗停药后复发安全停药？血清学应答……对恩替卡韦持续病毒学应答的HBeAg阳性慢乙肝患者换用聚乙二醇干扰素治疗实现HBsAg清除（OSST）ETV(0.5mg/日)

(N=200)换用派罗欣180µg/周48周(n=100)ETV（0.5mgQd）8周HBVDNA<103copies/mlqHBeAg<100PEIU/ml1-3年

ETV0.5mg/日48周(n=100)随机开放性研究，终点：HBeAg血清学转换，HBsAg消失随机化1:1NingQetal,AASLD2011.Abstract1373.HBeAg阳性经核苷(酸)类似物治疗HBeAg转阴者换用派罗欣治疗可实现HBsAg清除5/30NingQetal,AASLD2011.Abstract1373.核苷(酸)类似物治疗HBsAg定量水平较低者换用派罗欣HBsAg清除率更高NingQetal,AASLD2011.Abstract1373.5/304/15核苷(酸)类似物经治疗患者序贯派罗欣安全性良好，

对HBVDNA的抑制与继续恩替卡韦相当

HBVDNA平均降幅(log10copies/ml)派罗欣(n=53)恩替卡韦(n=49)周NingQetal,AASLD2011.Abstract1373.长期核苷(酸)类似物治疗换用聚乙二醇干扰素单药治疗获得持续应答：1年随访结果TruongBaTrung&PhamHoangPhiet.PresentedatAASLD2011.PosterP1403.核苷(酸)类似物>1年HBVDNA<102copies/ml

(n=23)换用派罗欣180μg/周

48周(n=23)随访

48周如患者发生以下情况，停用派罗欣HBsAg血清转换:

HBsAg<0.05IU/ml,Anti-HBsAg>10mIU/ml病毒学复发:

HBVDNA>105

copies/ml，HBeAg阳性患者

HBVDNA>104

copies/ml，

HBeAg阴性患者结束治疗重新开始核苷(酸)类似物

治疗23例长期核苷(酸)类似物治疗获得病毒学应答者(13例HBeAg阳性患者，10例HBeAg阴性患者)HBeAg血清转换HBsAg清除46%40%停药后48周患者比例（%）01020304023%54%5060HBeAg阳性HBeAg阴性基线HBsAg<1000IU/ml6/133/134/107/13核苷(酸)类似物治疗HBVDNA应答者，换用派罗欣治疗可实现停药后持久的HBeAg血清学转换与HBsAg清除TruongBaTrung&PhamHoangPhiet.PresentedatAASLD2011.PosterP1403.所有7例HBsAg消失的患者基线HBsAg定量均<1000IU/ml应用聚乙二醇干扰素α-2a治疗

核苷(酸)类似物抗病毒治疗失败的慢性乙型肝炎患者40例核苷(酸)类似物治疗后复发的慢性乙型肝炎患者接受派罗欣治疗48周，随访24周复发定义为：核苷(酸)类似物治疗≥12个月，且停药≥6个月，HBVDNA≥100,000copies/ml，同时ALT1.5-10ULN的慢性乙型肝炎患者基线：患者平均HBVDNA7.3lg

copies/ml,ALT110U/ml，近期核苷(酸)类似物治疗平均时间为96±61周，平均停药时间为176±88周48072自治疗开始的时