单克隆抗体药

单克隆抗体药单抗药物是以肿瘤细胞或肿瘤微环境中特定的受体或基因表达产物作为靶点的一类新型药物，单抗类药物具有高度特异性，可在体内靶向性分布，选择性杀伤特定细胞。单抗能特异性地与靶细胞表面或循环中的配体结合，影响与该配体相关的功能，通常是与靶细胞的增殖、凋亡等相关，能与细胞表面分子受体结合的单抗都有一个共有的作用机制，即补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖细胞的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性也是其重要的作用机制。早期的单抗类药物多是由基因工程方法获得的人鼠嵌合型的单克隆抗体药物，由于鼠源蛋白的存在，多次使用可能导致抗体出现。单抗类药物较细胞毒化疗药品不良反应轻，无明显胃肠道及骨髓毒性，但同样可以导致致命的不良反应。过敏反应单抗类药物为大分子蛋白质，静脉滴注蛋白可导致患者发生过敏样反应或其他超敏反应。轻-中度过敏反应表现为发热、寒战、头痛、皮疹等，少数患者可发生严重过敏反应，出现血压下降、气管痉挛、呼吸困难等。过敏反应大多数发生在第一次用药时，尤其是首次剂量较高时。典型的超敏反应常于开始滴注的几分钟内发生，也可发生在滴注后30～120分钟内。而在以后再用药时会较少发生过敏反应。为预防过敏反应发生，一般在开始治疗前30～60分钟给予解热镇痛药和抗组胺药，也可考虑应用皮质激素。首次用药开始时应缓慢输注，并密切观察呼吸、血压、心率、体温等。不能静脉注射或通过其他途经给药。如出现轻度过敏反应，可不必停药，减慢输注速度或暂停输注多可缓解，缓解后再继续用药，须密切观察。发生严重过敏反应时必须立即永久停药，并立即使用肾上腺素、抗组胺药和皮质激素等，缓解后应延长足够的监护时间。细胞因子释放综合征淋巴瘤患者循环中有大量恶性肿瘤细胞（>25,000个/ml）或高肿瘤负荷（病灶>10cm）者，发生严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险较高，使用利妥昔单抗时应极其慎重。应该考虑进行预治疗以降低肿瘤负荷。这类患者在第1次滴注利妥昔单抗时应考虑减慢滴注速度。肺功能不全或高肿瘤负荷者出现严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险增加。这些反应在临床上可能与超敏反应无法区别。严重的细胞因子释放综合征以严重的呼吸困难（常伴支气管痉挛和低氧血症），发热（可能出现高热惊厥），寒战，荨麻疹和血管性水肿为特征。还可伴随出现一些肿瘤溶解综合征的特征，例如高尿酸血症，高钾血症，低钙血症，LDH升高，急性肾功能衰竭以及危及生命的呼吸衰竭。急性呼吸衰竭可伴有胸部X线可见的肺间质浸润和水肿。出现严重细胞因子释放综合征的患者应立即停止滴注，并给予积极的对症治疗。少数患者在临床症状开始好转后再次出现恶化，所以应严密监护这些患者，直至症状和体征完全消失。在症状和体征完全消退后对患者继续进行治疗，很少导致严重的输液相关反应。皮肤及皮下组织不良反应西妥昔单抗治疗的患者80％以上的患者可能发生皮肤反应，其中约15%症状严重。主要症状为粉刺样皮疹，其次为指甲病（如甲床炎），其他包括皮肤干燥，皲裂，以及炎症和感染性后遗症，如睑炎，唇炎，蜂窝织炎等。这些不良反应大多在治疗的第1周内出现。通常中断治疗后上述症状可以自行消退，并无后遗症。随后可以按照推荐的调整剂量继续进行治疗。患者发生严重的皮肤反应必须中断治疗。只有当皮肤反应恢复到2级，才能重新进行治疗。如严重的皮肤反应属首次发生，不须调整药物的剂量。如严重的皮肤反应为第2次或第3次出现，必须再次中断使用本品。只有当反应缓解到2级，才能重新开始以较低剂量继续进行治疗。如严重的皮肤反应为第4次发生，或停药后皮肤反应无法缓解至2级，则须永久停止应用本品进行治疗。心脏毒性在单独使用曲妥珠单抗治疗的患者中，中至重度心力衰竭的发生率为5%。在与化疗联合的随机临床试验中，中至重度的心力衰竭的发生率为16%，而不加曲妥珠单抗治疗的患者中发生率仅为3%。在使用曲妥珠单抗治疗的患者中应密切观察有无心脏功能减退的症状和体征与曲妥珠单抗治疗相关的充血性心衰可能相当严重，并可引起致命性心衰、死亡、黏液栓子脑栓塞。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定患者有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用曲妥珠单抗。约2/3有心功能减退的患者有症状，大多数治疗后症状好转。治疗通常包括利尿药、强心苷类药、血管紧张素转换酶抑制药类药。胃肠道穿孔/伤口愈合并发症使用贝伐单抗可并发胃肠道穿孔和伤口开裂，有时甚至是致命的。胃肠穿孔，有时伴有腹腔内脓肿，可发生在应用贝伐单抗的全过程(但和使用时间的长短没有相关性)。典型的表现为腹痛，伴有便秘或呕吐等症状。在应用贝伐单抗的过程中，如果患者出现腹痛，应考虑胃肠穿孔的诊断。如果患者在应用贝伐单抗的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，应永久停用贝伐单抗。为了避免贝伐单抗治疗影响伤口愈合/伤口开裂，在应用贝伐单抗治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论，一般要求术后至少28天才能开始贝伐单抗治疗，术前28天内不能应用贝伐单抗。出血在接受贝伐单抗治疗的患者中，出现两种不同的出血情况。最常见的是轻微的出血，主要表现为鼻出血；另一种是严重的肺出血，有时是致命的。在一项采用贝伐单抗和化疗联合治疗非小细胞肺癌的研究中发现，病理组织学为鳞癌的严重或致命出血发生率为31%，而腺癌的发生率仅为4%，但单独采用化疗的无一例发生。不常见的严重出血包括胃肠道出血，蛛网膜下腔出血和出血性休克。患者如果出现需要医疗干预的严重出血，应马上停用贝伐单抗并给予积极的医疗处理。近期发生过出血的患者不应接受贝伐单抗治疗。高血压接受贝伐单抗治疗的患者中，高血压和严重高血压的发生率均有升高。在发生严重高血压的患者中，有51%的患者舒张压超过110mmHg，而收缩压小于200mmHg。需要使用血管紧张素转换酶抑制药、β受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂。在停用治疗4个月后，仍有患者有持续性的高血压。出现高血压危象的患者，贝伐单抗要长期停用。对于没有得到控制的严重高血压，建议贝伐单抗应暂时停用。肾病综合征接受化疗联合贝伐单抗治疗的患者中，蛋白尿的发生率和严重性均有升高。在停用贝伐单抗几个月后蛋白尿仍可异常。有肾病综合征的患者应停用贝伐单抗。中到重度蛋白尿患者使用贝伐单抗的安全性，目前还没定论。但在大多数的临床研究中，当24小时蛋白尿≥2g时，即应停用贝伐单抗。注意事项1.妊娠已知免疫球蛋白IgG可通过胎盘屏障，所以除非可能给患者带来的益处大于潜在的危险，单抗类药物不应用于妊娠