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脑血管痉挛防治策略

目录脑血管痉挛的流行病学与危害脑血管痉挛的病因、机制脑血管痉挛的防治进展,指南推荐SAH后早期即存在广泛的微血管痉挛正交极化光谱成像（orthogonalpolarizationspectralimaging）可以定性和定量分析大脑皮层微循环可研究术中大脑的微循环状态微动脉多节段串珠状改变SAH：蛛网膜下腔出血TCD：经颅多普勒超声Neurosurg2003.52(6):1307-1317在SAH早期，就有55.4%的患者已经发生了节段性微血管痉挛，血管直径减小多达75.1%(75.1±15.0%)，由此引起临床症状，并最终影响临床转归而脑血管造影和TCD此时尚无法检测出来2003年《Neurosurgery》脑血管痉挛的流行病学不同病因导致CVS的发病率－aSAH后：20%~80%－颅脑损伤性SAH后：27%～50%－开颅手术：22%~49%－介入治疗：17%～60%SAH后脑血管痉挛高发生率及严重后果Neurovascularsurgery.NewYork:McGraw-Hill1995;583–601CurrOpinCritCare.2003;9:113–119.Neurosurgery.2003;53(1):123–135.ActaNeurochir(Wien).2004Nov;146(11):1177-83.CritCareNursQ.2005Apr-Jun;28(2):122-34.死亡永久性神经损伤康复50%30％20-30％其中1周内死亡率30％SAH致CVS后的高致死、致残率

SAH后CVS发生率高

血管造影性CVS发生率8070605040302010070％50％17％SAH后CVS发生率症状性CVS发生率血管痉挛是aSAH最常见的并发症NeurolResInt.2013;2013:571328.70%20%-40%血管造影（+）临床表现（+）血管痉挛发生率血管痉挛分为血管造影发现的血管痉挛与具有临床表现的血管痉挛20%-40%的aSAH患者会出现症状性血管痉挛，但若进行血管造影会发现高达70%的患者有血管痉挛8血管痉挛是aSAH最严重的并发症血管痉挛是动脉瘤破裂接受成功治疗的aSAH患者死亡和残疾的最重要原因。NeurolRes.

2009

Mar;31(2):151-8.JNeurosciRes.

2009

Jan;87(1):1-11.如果不考虑最初疾病发作的影响，血管痉挛是SAH患者预后较差和死亡的首要因素。脑血管痉挛有多严重？Stroke2009;40;994-1025Inaboutonehalfofcases,vasospasmismanifestedbytheoccurrenceofadelayedneurologicalischemicdeficit,whichwithequallikelihoodmayresolveorprogresstocerebralinfarction.Incontemporaryseries,15%to20%ofsuchpatientssufferstrokeordieofvasospasmdespitemaximaltherapy.Lookedatanotherway,vasospasmappearstoaccountfornearly50%ofthedeathsinpatientssurvivingtotreatmentafterSAH,withrebleedingandcomplicationsofaneurysmrepairbeingresponsibleforthevastmajorityofthebalance.

的病例其脑血管痉挛可导致DIND，并最终发展为脑梗死

的患者死于卒中或脑血管痉挛手术治疗成功的SAH患者死亡原因中

是由于血管痉挛10血管痉挛是动脉瘤术后死亡和残疾的首要原因动脉瘤手术时机的国际性合作研究，入选3521例患者，83%的患者接受手术。血管痉挛是患者死亡和残疾的首要原因。JNeurosurg.

1990

Jul;73(1):18-36.死亡和残疾原因所占比例（%）死亡率：26%残疾率：16.3%血管痉挛是死亡和残疾的首要原因6.37.2钙离子依赖和非钙离子依赖的血管收缩在血管痉挛中发挥重要作用钙超载血管痉挛神经元死亡钙超载2007年《Stroke》结论：

钙超载是血管痉挛和神经元死亡的共同通路钙离子依赖和非钙离子依赖的血管收缩在血管痉挛中发挥重要作用钙超载的危害是什么？钙超载钙超载脑血管痉挛抑制线粒体功能破坏细胞结构促进自由基形成神经细胞死亡破坏质膜功能干扰神经发育钙离子依赖和非钙离子依赖的血管收缩在血管痉挛中发挥重要作用防止钙超载危害的两条途径第一：早期阻断钙离子内流第二：阻止内流的钙离子发生作用诞生了临床上的两类钙抑制药物：1.细胞外钙通道阻断剂（尼莫地平等）2.细胞内钙作用抑制剂（酶抑制剂）钙离子依赖和非钙离子依赖的血管收缩在血管痉挛中发挥重要作用目前正在探索和使用的血管痉挛治疗药物2013年发表的两篇综述，对当前正在探索和使用血管痉挛的治疗药物进行了评估NeurolResInt.2013;2013:571328.NeurolResInt.

2013;2013:462491.

钙离子依赖和非钙离子依赖的血管收缩在血管痉挛中发挥重要作用血管痉挛治疗药物中，尼莫地平支持度最高药物治疗描述3H疗法是广泛接受的预防或治疗血管痉挛的方法，然而当前的文献只能提供B级证据尼莫地平只有尼莫地平在aSAH患者中的使用达成了普遍的共识尼卡地平能减少血管痉挛的发生，但在改善预后方面研究结论并不一致法舒地尔Rho激酶抑制剂，主要在日本使用。能减少血管痉挛的发生，但在改善预后方面研究结论并不一致静脉注射硫酸镁能减少血管痉挛的发生，但在改善预后方面硫酸镁并不强于安慰剂，仍有试验正在进行中。内皮素1受体拮抗剂代表药物Clazosentan克拉生坦conscious在临床试验中减少血管痉挛的发生，但不能改善总体临床预后，已终止他汀类研究较少，仅有小规模的研究，STASH试验正在进行当中促红细胞生成素现有研究显示能减少血管痉挛的发生，但机制未明自由基清除剂能否减少血管痉挛和改善预后尚有争议NO前身理论上，NO前身能减少血管痉挛的发生NeurolResInt.2013;2013:571328.NeurolResInt.

2013;2013:462491.

美国心脏协会(AHA)和美国卒中协会(ASA)极力推荐尼莫地平来减少aSAH后脑血管痉挛引起的不良预后

——（证据级别1级，论证强度A级）其他钙拮抗剂疗效均不肯定

StrokepublishedonlineJan22,2009;DOI:10.1161/STROKEAHA.108.191395加拿大神经外科学会所有动脉瘤性SAH患者均应使用钙拮抗剂尼莫地平进行治疗

CanJNeurolSci.1997;24(2):161-170.《YoumansNeurologicalSurgery》第5版推荐应用口服或静脉尼莫地平治疗aSAH后的脑血管痉挛意大利卒中防治指南处理蛛网膜下腔出血患者脑血管痉挛的一个重要原则是使用尼莫地平，疗程为21天H.RichardWinn.YoumansNeurologicalSurgery.5thedition,2004.ItalianGuidelinesforstrokePreventionandManagement.2005,March.英国卒中国家指南（第2版）

钙拮抗剂能减少SAH后的脑缺血，但已被证实能提供长久益处的仅有尼莫地平(Ⅰa)。

一旦被确诊，必须立即给予口服尼莫地平60mg,每4小时一次，除非有特殊的禁忌症（A级证据）

NationalClinicalGuidelinesforStroke:SecondEdition.尼莫地平是国际指南唯一推荐的抗CVS药物指南中尼莫地平的使用建议：早期、足程、足量中华医学杂志.2008,88(31):2161-2165.英国卒中国家指南（第4版）一旦确诊，必须立即口服尼莫地平60mg,每4小时一次，除非有特殊的禁忌症NationalClinicalGuidelinesforStroke:fourthedition2012年美国AHA/ASA（美国心脏协会、卒中协会）:aSAH蛛网膜下腔出血处理指南：所以aSAH患者均应口服尼莫地平（I级推荐，A级证据-强烈推荐）VAMEDCTRBOISE(2012)MAY6.脑血管痉挛防治神经外科专家共识：早期：aSAH病人人院后应尽早开始给予尼莫地平，建议静脉输注；全程：尼莫地平维持治疗至少需14～2ld；足量：尼莫地平静脉输注的剂量依体重而定。体重低于70kg或血压不稳的病人：起始剂量为0.5mg/h，如耐受良，2h后可增加至1mg/h；体重>70kg的病人：起始剂量为1mg/h，如耐受良好，2h后可增加至2mg/h。新英格兰杂志：蛛网膜下腔出血的治疗指南NEnglJMed2006;354:387-396尼莫地平口服60mgq4h疗程21天尤曼斯神经外科学：最新第5版处理血管痉挛患者的一个重要原则是使用尼莫地平，疗程为21天YoumansNeurologicalsurgery.5thedition,2004.默克诊疗手册：全世界最广泛使用的医学参考书抗脑血管痉挛新理念：防重于治早期、足程、足量《脑血管痉挛防治神经外科专家共识》脑血管痉挛防治神经外科专家共识.中华医学杂志,2008,88(31):2161-2165.为什么要求足量尼莫地平对钙通道的阻滞作用呈剂量依赖性足量使用才能充分发挥抗痉挛疗效足量应用尼莫地平才能有效防治脑血管痉挛的发生不同的剂量，不同的疗效SAH后脑血管痉挛发生的时间分布早发性脑血管痉挛：在SAH发生后3～4h即可出现迟发性脑血管痉挛：多发生于SAH后第3-5天并持续到2-3周尼莫地平半衰期很短，为1.1-1.7小时，进入体内后快速消除，静脉使用时需要持续滴注以维持有效的血药浓度持续静脉滴注血药浓度为什么尼莫地平注射液要持续24小时静脉滴注？24如何做到早期、足程、足量使用尼莫地平？早期一旦发生SAH，立刻应用尼莫地平足程使用满21天前14天尼莫地平静脉注射后7天口服尼莫地平片足量体重<70kg：24mg/d，起始剂量为0.5mg/h，如耐受良好，2h后可增至1mg/h体重>70kg：48mg/d，起始剂量为1mg/h，如耐受良好，2h后可增至1mg/h尼莫地平注射液体尼莫地平片剂：360mg/d，60mgQ4h中华医学杂志.2008,88(31):2161-2165.尼莫地平注射液说明书的用药规定每日24-48mg持续静脉滴注2007年Cochrane大型荟萃分析28密切监测血压，根据血压下降情况调整剂量在用药过程中密切监测血压的变化,根据血压下降的具体情况进行动态调整，直至足量收缩压降低大于20mmHg或收缩压<110mmHg停止增加剂量，并暂时降低输液速度目标剂量：<70kg体重：5ml/h（1mg/h）持续输注>70kg体重：10ml/h（2mg/h）持续输注血压稳定后，继续增加剂量JNeurosurg.2009Jan;110(1):58-63.对低血压的处理：如患者出血低血压（收缩压<110mmHg），可以暂时降低输液速度（一般降至5ml/h，即1mg/h）部分患者仍发生低血压该如何处理？调低滴速：（参考值：滴速降30%），继续监测血压，待患者血压稳定后再逐渐加量使用升压药：

如患者血压下降明显，可考虑在使用尼膜同的同时给予患者升压药，如盐酸多巴胺注射液泵注(前提是补液量充足) 多巴胺参考用法：成人常用量静脉注射，开始时按体重1～5，10min内以1～4

速度递增，以达到最大疗效。该方法请根据患者具体病情酌情考虑避免血压影响解决经验：“123”阶梯疗法优势：剂量递增时间递减，充分启动机体的血压反馈机制，避免低血压，达到有效的抗痉挛疗效第天22瓶-24小时维持滴注第天11瓶-10小时以上滴注第天33-5瓶-24小时维持滴注注意事项：1.虽然未显示应用尼莫地平与颅内压升高有关,但推荐对于颅内压升高或脑水肿患者应进行密切的监测。2.低血压患者（收缩压低于100毫米汞柱）须慎用。3.本品含有23.7％（v/v）乙醇,即每日摄入量为50g（250ml）。这可能对酒精中毒或酒精代谢受损的患者有害,对于孕妇或哺乳期妇女,儿童和高风险人群,例如患有肝部疾病或癫痫的患者,应慎用。本品中的乙醇可能对其它药物产生影响。4.从包装盒中取出后,应保存在25℃以下,并避免日光直射。5.仅允许使用聚乙烯PE输液管输注，因其可被聚氯乙烯PVC吸收。尼莫地平和tSAH外伤性蛛网膜下腔出血（traumaticsubarachnoidhemorrhage，tSAH）是颅脑损伤死亡和病残的主要原因之一。2007年科克伦（Cochrane）中心的荟萃分析显示，尼莫地平显著减少aSAH后继发缺血症状，使脑血管痉挛所致的死亡和致残相对危险度均明显下降。美国心脏协会（AHA）、加拿大及意大利4等多个国家和地区的aSAH诊疗指南中也极力推荐尼莫地平为防治脑血管痉挛（CVS）的首选药物。尼莫地平和tSAH

欧洲和国际多中心曾对钙离子拮抗剂－尼莫地平治疗颅脑损伤和tSAH的有效性和安全性进行了为期12年、共四期前瞻性随机双盲临床对照研究，统称为HIT研究。尼莫地平和tSAH1、HIT1研究：目的：探索尼莫地平是否能够减少颅脑损伤后不良预后的发生率并提高生存率。结果：6个月后，尼莫地平组患者预后良好的比例为53%，而安慰剂组为49%，尼莫地平组获得预后良好的患者比例相对增加8%，但两组之间无统计学显著性差异。尼莫地平和tSAH2、HIT2研究：

目的：确定尼莫地平是否能将重型颅脑损伤后6个月的患者预后良好的比例提高10%。结论：发现尼莫地平可能有益于某种特定类型的颅脑损伤的治疗。结合tSAH这一亚组结果以及尼莫地平在治疗自发性SAH方面的有效性，为下一步专门针对tSAH患者的研究提供了逻辑基础。尼莫地平和tSAH3.

HIT3研究：

目的：探索tSAH患者接受尼莫地平治疗是否能降低不良预后的发生率。结论：这项多中心试验证实了尼莫地平可有效、安全地改善tSAH患者的预后，降低病死病残率，是颅脑损伤患者药物治疗的一大进步。尼莫地平在脑外伤领域对改善终点的探索病死率病残率临床关注最多的2009科克伦结论：尼莫地平对tSAH患者有效癫痫脑梗死认知损害抑郁生活能