前列腺上皮内瘤与前列腺癌

前列腺上皮内瘤与前列腺癌沈华南京医科大学附属明基医院·泌尿外科第一页，共三十六页。ContentsPIN的形态特征和分级

1PIN与PCa的相关性2PIN的临床处理3PIN的预后随访4南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第二页，共三十六页。概述前列腺上皮内瘤(prostaticintraepithelialneoplasia，PIN)与前列腺癌(PCa)密切相关。高分级前列腺上皮内瘤(HGPIN)被视为PCa的癌前病变。如果活检发现HGPIN，那么提示有进展为PCa的可能，有必要随访检查，以明确有无并存的PCa。南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第三页，共三十六页。PIN的形态特征和分级

1986年McNeal和Bostwick首次提出前列腺导管内增生的概念，认为这种改变是PCa的前期病变，并根据异型性程度将其分成三级(I、II及III级)。1989年，在美国Bethesda召开的国际会议上，专家们一致建议用PIN取代前列腺导管内增生及其他的同义词。南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第四页，共三十六页。PIN指的是前列腺导管、小导管和腺泡具癌变倾向的一系列形态学改变。光镜下特征：-前列腺导管和腺体有不同程度的细胞增生，其细胞形态类似于癌，细胞核增大，可见核仁。-与PCa不同的是，PIN可保存完整的或明显的基内幕胞层，而PCa那么缺乏基内幕胞层。南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第五页，共三十六页。PIN

I级

PIN

II级

PIN

III级

LGPINHGPIN南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第六页，共三十六页。BostwickDG,AminMB,DundoreP,etal.Architecturalpatternsofhigh-gradeprostaticintraepithelialneoplasia.HumPathol,1993,24:298-310.

①②③④小乳头状簇状平坦状筛状97%

HGPIN

南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第七页，共三十六页。153例HGPIN患者进展为PCa的危险因素的多变量分析：建议对此两种HGPIN应及早重复多点活检。应该要求病理科医师报告HGPIN的组织形态。MendrinosSE,AminMB,LimSD,etal.Predictivevalueofpathologicparametersofhigh-gradeprostaticintraepithelialneoplasia(HGPIN)intheinitialbiopsyforthesubsequentdetectionofprostaticcarcinoma(PCa).ModPathol,2004,171(1):168A.

HGPIN组织结构是独立预测因素-小乳头状和筛状HGPIN更易进展为PCa南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第八页，共三十六页。PIN与PCa的相关性HGPIN★

老龄高血PSA水平PCa危险因素DavidsonD,BostwickDG,QianJ,etal.Prostaticintraepithelialneoplasiaisariskfactorforadenocarcinoma:predictiveaccuracyinneedlebiopsies.JUrol,1995,154:1295-1299.36%的HGPIN患者进一步检查发现有PCa活检无PIN的病例，仅13%发生PCaPIN活检阳性者，随着时间的推移，其PCa的发生率进一步增加：1年以内发生率——32%1年以上发生率——38%南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第九页，共三十六页。1临床病理学证据遗传和分子学证据南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第十页，共三十六页。1.临床病理学证据1随着年龄的递增前列腺中HGPIN的发病率和范围增大

2存在PCa时HGPIN的频率、严重度、范围是增加的3HGPIN和PCa均为多病灶，在前列腺区域中有类似的位置4HGPIN转变为PCa在形态学上可以被观察到5HGPIN有类似PCa的特征

HGPIN和PCa联系的证据：南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第十一页，共三十六页。一份老年人前列腺尸解研究显示：-HGPIN的患病率随着年龄的增长而增加，至少比PCa的发病年龄早5年以上。一份类似的关于年轻男性的研究显示：-20~29岁PIN的发病率是9％，在30~39岁是22％。-说明PIN开展到PCa大约需要10年的时间。BoetwickDG,BrawerMK.Prostaticintraepithelialneoplasiaandearlyinvasioninprostatecanccr.Cancer.1987,59:788-794.SakrWA.Ageandracialdistributionofprostaticintraepithelialneoplasia.EurUrol.2000,30:138-144.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第十二页，共三十六页。BostwickandBrawer证明：在恶性前列腺疾病中HGPIN频率相对于良性前列腺是显著增长的。McNealandBostwick尸检发现：有癌症的前列腺逐层切片82％存在HGPIN，在相同年龄的良性前列腺中只有43％的发病率。BoetwickDG,BrawerMK.Prostaticintraepithelialneoplasiaandearlyinvasioninprostatecanccr.Cancer.1987,59:788-794.McNealJE,BomwickDG.Intraductaldysplasin:apremalignsntlesionoftheprostate.HumPathd.1996,17:64-71.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第十三页，共三十六页。Qian等发现RRP标本中86％包含HGPIN，一般是2mm内的病灶。PCa中HGPIN的范围相对于没有癌症者也是增加的。HGPIN在小腺癌中比大的腺癌更常见，推测因为大的肿瘤过度生长湮没了HGPIN。QianJ.Theextentandmuhicontricityofhigl-gradeprommicintmepithelialneoplasiainclinicallylocalizedprostaticadenoeareinonm.HumPathd,1997,28:143-148.

南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第十四页，共三十六页。PIN在前列腺中的分布外周带移行带中央带

75%~80%10%~15%<5%PaeelliA,BoetwickDG.ClinicalsignificanceofhigII-gradeprostaticintlaepithelialneoplasiaintransurethralresectionspecimens．Urology,1997,50:355-359.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第十五页，共三十六页。同PCa一样，PIN也多发于前列腺外周带，并通常位于PCa附近，与PCa的相对体积变化呈相反方向。HGPIN和PCa通常是多中心的，RRP标本中72％HGPIN是多中心的。

非移行带——63％移行带——7％全部区域的单个病灶——2％NayaY.Canthenumberofcoreswithhigh-gradeprostateintraepithelialneoplasiapredictcancerinmenwhoundergorepeatbiopsy?Urology,2004,63:503-508.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第十六页，共三十六页。PIN所致的PSA水平通常处于PCa和正常水平之间。活检有HGPIN而无伴随PCa的情况下，假设继续活检，发现PCa的可能性很高(24%~73%)，而当DRE疑心PCa时接近100%。南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第十七页，共三十六页。2.遗传和分子学证据HGPIN和PCa有类似的基因改变。在HGPIN中频繁的改变包括在第八染色体着丝粒区域的增加或减少，经常伴随着8p区域的缺失和8q区域的增加。研究显示：7、8、10、12号和Y染色体丧失比例在PIN和PCa中分别为50％和51％，29％的PIN和42％的PCa有8p、10q和16q等位染色体的丧失。DNA非整倍体的PIN常出现在非整倍体PCa附近。南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第十八页，共三十六页。其他的遗传改变包括HGPIN和PCa中端粒的缩短，这会导致遗传不稳定。有报道指出：16％的HGPIN患者有端粒末端转移酶活动，在浸润性PCa患者那么是85％。这也许可以作为一个重要的前列腺肿瘤标记物。南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第十九页，共三十六页。Park等在PIN基因工程小鼠模型上展示了由LGPIN进展到HGPIN、PCa的演变过程：PIN在表型和基因型上界于正常前列腺上皮和PCa之间，如果细胞分化或生长调控进一步被破坏，那么导致PCa的发生。PIN与PCa的基因型改变相类似。ParkJH,WallsJE,GalvezJJ,etal.Prostaticintraepithelialneoplasiaingeneticallyengineeredmice.AmJPathol,2002,161:727-735.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第二十页，共三十六页。Ashida等运用激光显微切割技术别离正常前列腺、PIN及PCa细胞，利用基因芯片观察差异基因表达情况，结果显示：与正常前列腺上皮细胞比较，PIN和PCa细胞共同表达了21个上调基因和63个下调基因。这些基因在PCa的形成中发挥了重要的作用。AshidaS,NakagawaH,KatagiriT,etal.Molecularfeaturesofthetransitionfromprostaticintraepithelialneoplasia(PIN)toprostatecancer:genome-widegene-expressionprofilesofprostatecancersandPINs.CancerRes,2004,64:5963-5972.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第二十一页，共三十六页。随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，发现HGPIN和PCa均表达细胞粘连分子E-cadherin、生长因子及受体HER-2、EGFD、癌基因和抗癌基因如ras、c-myc、p53和Rb等。在HGPIN中可以发现NKX3.1和p27(Kipl)的低表达，在PCa中可以见到类似的低活性。变异的肿瘤蛋白p53和p53过表达已经被证明在一些PIN病变中。南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第二十二页，共三十六页。

分子遗传学

基因表现型

形态测定学

组织病理学

HGPIN

PCa

癌前病变

南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第二十三页，共三十六页。PIN的临床处理PIN与PCa密切相关，特别是HGPIN又公认为PCa的癌前病变，所以像其他癌前疾病一样应该得到临床治疗。对PIN尤其HGPIN患者进行治疗可能会降低其PCa的发病率，有助于预防PCa，亦可能延缓PCa的侵袭过程，从而推迟患者手术或放疗时间，提高患者的生活质量。SteinerMS.Highgradeprostaticintraepithelialneoplasiaisadisease.CurrUrolRep,2001,2:195-198.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第二十四页，共三十六页。Bostwick和Alberts等对HGPIN患者进行了雄激素阻断治疗发现：与对照组比较，治疗后HGPIN范围明显缩小，开展被明显抑制，表现为基内幕胞增生，腺泡萎缩，腺泡与基质比值下降。分化不良的前列腺上皮是雄激素依赖性的，HGPIN的增生细胞对雄激素阻断非常敏感，雄激素阻断促进了分化不良细胞的凋亡，从而预防和延缓了PCa的发生。BostwickDG,QianJ.Effectofandrogendeprivationtherapyonprostaticintraepithelialneoplasia.Urology,2001,58(1):91-93.AlbertsSR,BluteML.Chemopreventionforprostaticcarcinoma:Theroleofflutamideinpatientswithprostaticintraepithelialneoplasia.Urology,2001,57:188-190.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第二十五页，共三十六页。

Steiner等对选择性雌激素受体调节剂托瑞米芬(Toremifene)逆转HGPIN、降低或延缓PCa的发生进行了二期临床实验：18例患者完整接受了托瑞米芬的治疗60mg/d，口服4个月结果：72%的患者再次穿刺活检未发现HGPIN，药物耐受性好。SteinerMS,PoundCR.PhaseIIAclinicaltrialtotesttheefficacyandsafetyofToremifeneinmenwithhigh-gradeprostateintraepithelialneoplasia.ClinProstateCancer,2003,2:24-31.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第二十六页，共三十六页。COX-2抑制剂celecoxib和exisulind等非甾体类抗炎药物临床化学预防前列腺癌和结肠癌受到越来越多的关注。

Narayanan等通过转基因鼠模型研究celecoxib和exisulind对PIN的作用，结果发现：2周后PIN病变由75%降低到19%(celecoxib)和16%(exisulind)。药物作用后PIN凋亡细胞增多，增殖细胞核抗原和有丝分裂细胞明显减少。NarayananBA,NarayananNK,PittmanB,etal.Regressionofmouseprostaticintraepithelialneoplasiabynonsteroidalanti-inflammatorydrugsinthetransgenicadenocarcinomamouseprostatemodel.ClinCancerRes,2004,15(10):7727-7737.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第二十七页，共三十六页。雄激素剥夺或化学药物治疗PIN，明显逆转了PIN，同时为化疗预防PCa提供了良好的模型，降低或延缓了PCa的发生。Bostwick等尝试对HGPIN行放射治疗，认为也可以到达治疗HGPIN和预防PCa的作用。既然化、放疗能够取得如此理想的效果，Woderich等对HGPIN患者进行预防性RRP，其临床运用就要谨慎思考了。BostwickGD,MontironiR,SesterhennIA.Diagnosisofprostaticintraepithelialneoplasia:ProstateWorkingGroup/consensusreport.ScandJUrolNephrolSuppl,2000,205:3-10.WoderichR,McLoughlinJ,DeenS.Radicalprostatectomyforhighgradeprostaticintraepithelialneoplasia.IntUrolNephrol,2001,33(4):649-650.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第二十八页，共三十六页。PIN的预后随访Lefkowitz等单变量回归分析PSA在HGPIN进展为PCa的影响，结果显示：PSA水平的变化与PCa的发生无明显相关，可见PSA水平变化对HGPIN患者随访观察是否有PCa没有多大价值。B超、CT或MRI等影像学检查在检测早期PCa方面敏感特异性并不高。定期随机前列腺穿刺活检成为PIN随访最重要的检查手段。

由于PIN与PCa的密切相关性，对PIN的随访观察显得非常重要。LefkowitzGK,TanejaSS,BrownJ,etal.Followupintervalprostatebiopsy3yearsafterdiagnosisofhighgradeprostaticintraepithelialneoplasiaisassociatedwithhighlikelihoodofprostatecancer,independentofchangeinprostatespecificantigenlevels.JUrol,2002,168:1415-1418.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第二十九页，共三十六页。Kamoi等对63例在初次前列腺穿刺活检时存在孤立的HGPIN患者中的45例于一年内进行重复穿刺活检：45例8例单纯肿物部位穿刺12例6针穿刺13例8针穿刺

(6针穿刺+双侧移行带穿刺)12例

11针多部位穿刺

(6针穿刺+双侧移行带+双侧外周带前角+外周带中线)10/45例PCa22%9例HGPIN与Ca同侧6例HGPIN部位与Ca部位相关联1例HGPIN位于Ca对侧15处Ca阳性部位8处位于HGPIN部位6处位于随机的6针穿刺部位1处位于移行带KamoiK,TroncosoP,BabaianRJ.Strategyforrepeatbiopsyinpatientswithhighgradeprostaticintraepithelialneoplasia.JUrol,2000,163:819-823.虽然对HGPIN患者合理的重复穿刺方案尚未统一，但至少应进行靶部位穿刺和同侧的6针穿刺。南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第三十页，共三十六页。Roscigno等研究了1995~2002年经过10~12针系统性穿刺活检证实的HGPIN患者：重复穿刺发现21例PCa(44.6%)。多灶性HGPIN明显较单灶性HGPIN检测到PCa多(70%vs.10%)。再次穿刺活检间隔时间长于6个月的也明显较短于6个月的检测到PCa多(65%vs.25%；间隔平均时间15.5vs.3.8个月)。多因素分析发现PSA、PSAD、DRE和TRUS结果不是PCa发生的预测因素，多灶性和穿刺活检间隔时间是其独立预测指标。同时也发现再次穿刺活检间隔时间长于6个月与短于6个月检测到的PCa病理分期没有明显差异，提示HGPIN的重复穿刺间隔时间也可以为一年，甚至一年半。RoscignoM,ScattoniV,FreschiM,etal.Monofocalandplurifocalhigh-gradeprostaticintraepithelialneoplasiaonextendedprostatebiopsies:factorspredictingcancerdetectiononextendedrepeatbiopsy.Uology,2004,63;1105-1110.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第三十一页，共三十六页。Stacy等对HGPIN患者重复穿刺的时机进行了探讨：StacyL,KimberlyAR,XiaoyingY,etal.UseofProstate-SpecificAntigenVelocitytoFollowUpPatientswithIsolatedHigh-GradeProstaticIntraepithelialNeoplasiaonProstateBiopsy.Urol,2007,69(1):108-112.PSAV可以帮助确定HGPIN患者重复穿刺的时机。Kaplan-Meiercurve南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第三十二页，共三十六页。Goeman等前瞻性随访了43例LGPIN患者：两年内有30%的患者经过重复前列腺穿刺活检发现PCa。LGPIN亦应密切随访，甚至进行化学预防治疗也是有益的。GoemanL,JoniauS,PonetteD,etal.Islow-gradeprostaticintraepithelialneoplasiaariskfactorforcancer?ProstateCancerProstaticDis,2003,6:305-310.南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第三十三页，共三十六页。总结PIN指的是前列腺导管、小导管和腺泡具癌变倾向的一系列形态学改变，小乳头状和筛状HGPIN更易进展为PCa。HGPIN与PCa在组织病理学、形态测定学、基因表现型、分子遗传学等方面有密切关联，被认为是PCa的癌前病变。雄激素剥夺或化学药物治疗、放射治疗，可以到达治疗HGPIN和预防PCa的作用。定期随机前列腺穿刺活检是PIN随访最重要的检查手段，PSAV可帮助确定重复穿刺的时机。南京医科大学附属明基医院泌尿外科CompanyLogo第三十四页，共三十六页。南京医科大学附属明基医院·泌尿外科ThankYou!第三十五页，共三十六页。内容总结前列腺上皮内瘤与前列腺癌。PIN所致的PSA水平通常处于PCa和正常水平之间。DNA非整倍体的PIN常出现在非整倍体PCa附近。变异的肿瘤蛋白p53和p53过表达已经被证明在一些PIN病变中。Roscigno等研究了1995~2002年经过10~12针系统性穿刺活检证实的HGPIN患者：。ThankYou第三十六页，共三十六页。低血糖危象

概念又称低血糖症低血糖症(hypoglycemia)是由多种病因引起的血葡萄糖(简称血糖)浓度过低所致的一组临床综合征。一般以成人血浆血糖浓度＜2.8mmol/L，或全血葡萄糖＜2.5mmol/L为低血糖。儿童低血糖诊断标准比成人值低1.11mmol/L，但是否出现临床症状，个体差异较大。低血糖症定义据生化指标和临床表现分3种类型低血糖症：血糖水平低于2.8mmol/l，同时有临床症状，及时进餐后可缓解。低血糖：血糖水平低于2.8mmol/l，可有或无症状。低血糖反应:患者有与低血糖相应的临床症状和体征，血糖多数低于2.8mmol/l，但也有可能不低。主要与血糖下降速度过快引起升糖激素释放（如儿茶酚胺）所致的症状及体征有关。血糖水平及生理应答反应血糖水平降低至4.6mmol/l时，胰岛素分泌受抑制。血糖水平在3.8mmol/l时，胰高血糖素、肾上腺素开始释放。血糖水平在3.0mmol/l时，开始出现低血糖症状。血糖水平低于2.8mmol/l时，患者出现进行性认知能力下降。血糖低于1.5mmol/l时，患者出现昏迷。低血糖症的临床表现交感神经兴奋的表现

在血糖下降快，肾上腺素分泌较多时更为明显，为一种代偿反应。表现为心慌、出汗、饥饿、无力、手抖、视物模糊、面色苍白、紧张感。低血糖的分级轻度：仅有饥饿感，可伴一过性出汗、心悸，可自行缓解。中度：心悸、出汗、饥饿明显，有时可发生手抖、头昏，需补充含糖食物方可纠正。重度：是在中度低血糖症状的基础上出现中枢神经供能不足的表现，如嗜睡、意识（认人、认方向）障碍、胡言乱语、甚至昏迷，死亡病因血糖利用过度和血糖生成不足发病机制体内维持血糖正常有赖于消化道、肝肾、及内分泌腺体等多器官功能的协调一致。人体通过神经体液调节机制来维持血糖的稳定