2022年医学专题-第18章解热镇痛抗炎药

第十八章解热(jiěrè)镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs临床药理翟云鹏药理第一页，共四十二页。1.药物(yàowù)发展简史1829年---发现(fāxiàn)柳树皮有解热作用简史药理一、概述(ɡàishù)1899年---阿司匹林用于临床

（aspirin）1897年---合成乙酰水杨酸钠第二页，共四十二页。1、水杨酸类：乙酰水杨酸2、苯胺类：对乙酰氨基酚

3、吡唑酮类：保泰松4、其它(qítā)抗炎有机酸类：消炎痛（吲哚美辛）、甲灭酸、氯灭酸、布洛芬、双氯芬酸2.常用(chánɡyònɡ)的解热镇痛抗炎药：按化学(huàxué)结构(几无抗炎作用)(aspirin)(几无抗炎作用)第三页，共四十二页。二、分类选择性的环氧酶抑制(yìzhì)药非选择性的环氧酶抑制(yìzhì)药第四页，共四十二页。三、作用(zuòyòng)机制解热镇痛(zhèntònɡ)抗炎药，又称为非甾体抗炎药nonsteroidalanti-inflammatorydrugsNSAID

本类药物抑制环氧酶的活性，从而(cóngér)抑制了体内前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成。不同于作用于受体的前几类药物药理第五页，共四十二页。抑制PG的生物活性及

其代谢(dàixiè)的调节膜磷脂(línzhī)花生(huāshēnɡ)四烯酸

LT白三烯PGI2

PGF2PGE2TXA2前列环素合成酶(血管内皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收缩支气管白细胞趋化诱发炎症抑制血小板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜促进血小板聚集收缩血管磷脂酶A2甾体抗炎药非甾体抗炎药环氧酶脂氧酶抑制PGH2药理第六页，共四十二页。具体(jùtǐ)作用机制通过(tōngguò)抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG的合成COX-1COX-2药理第七页，共四十二页。COX-1

COX-2

结构型诱导型生成固有的，存在于诱导(yòudǎo)产生，存在正常组织中于受损伤的组织中功能稳定细胞功能，具有强的致炎、保护细胞致痛作用抑制不良反应治疗作用COX-1和COX-2的特性(tèxìng)比较第八页，共四十二页。四、共同(gòngtóng)作用Antipyreticeffect解热作用(zuòyòng)

Analgesiceffect镇痛作用Ananti-inflammatoryaction

抗炎抗风湿作用药理第九页，共四十二页。

1.Antipyreticeffect:发热(fārè)机制（PG基础）:体温调节(tiáojié)中枢使体温调节(tiáojié)点↑（>370C）体温(tǐwēn)

药理致热源中枢PG↑产热↑散热↓第十页，共四十二页。解热(jiěrè)机制:解热镇痛药抑制中枢(zhōngshū)环氧酶，减少PG合成与释放，使体温调节点恢复正常Antipyreticeffect药理解热(jiěrè)镇痛药抑制COX第十一页，共四十二页。PGE2实验(shíyàn)依据静脉滴注(jìnɡmàidīzhù)发热不发热脑室(nǎoshì)给药发热者脑脊液中PGE2含量增高数倍解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PG引起的发热无效第十二页，共四十二页。解热(jiěrè)特点:Antipyreticeffect应在明确诊断(zhěnduàn)后再予以合理用药(着重对因治疗)注意(zhùyì)药理降低发热者体温，对正常体温无影响第十三页，共四十二页。放大(fàngdà)疼痛2.Analgesiceffect:

疼痛机制:组织损伤(sǔnshāng)或炎症时，局部释放炎症介质PG缓激肽组胺

刺激(cìjī)痛觉感受器引起疼痛痛觉感受器增敏镇痛机制：解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用药理第十四页，共四十二页。Aspirin和Morphine

在镇痛作用方面(fāngmiàn)的比较AspirinMorphine作用部位主要在外周中枢作用机制抑制COX抑制PG合成激动阿片受体抑制SP释放效能中等强大临床应用慢性钝痛剧烈疼痛不良反应欣快症罕见易产生呼吸抑制依赖性第十五页，共四十二页。3.Ananti-inflammatoryaction血管扩张(kuòzhāng)、通透性增加局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用炎症(yánzhèng)介质PG:抗炎抗风湿作用机制:解热镇痛抗炎药通过抑制PG的合成,可减轻炎症反应(fǎnyìng)的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。(但不能根治，也不能防止病情的发展)药理第十六页，共四十二页。非选择性的环氧酶抑制(yìzhì)药水杨酸类阿司匹林(āsīpǐlín)(aspirin)第一节药理COOHOCOCH3第十七页，共四十二页。代谢:

水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄；

Aspirin≤1gt1/2=2-3h(恒比消除)

Aspirin≥1gt1/2=15-30h(恒量消除)

易中毒

大剂量治疗风湿(fēnɡshī)、类风湿(fēnɡshī)时应根据患者的反应及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间一、体内(tǐnèi)过程第十八页，共四十二页。病例某病人口服上海信谊制药厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风湿病，每次0.6g，每日3次未获满意疗效，遂增加剂量每日4次，每次0.6g，症状控制良好。但后来改用改用南京第二制药厂出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，却出现了耳鸣、腹痛(fùtònɡ)等中毒症状，降低用量为每日1.8g，毒性症状消失，疾病控制。两药厂生产(shēngchǎn)的阿司匹林肠溶片的生物利用度不一，在用药量为每日1.8g时，病人的血药浓度有差别：南京第二制药厂的阿司匹林——200-230μg/ml上海信谊制药厂的阿司匹林——125-165μg/ml第十九页，共四十二页。排泄:

尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。

如药物过量(guò〃liàng)中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。体内(tǐnèi)过程第二十页，共四十二页。解热镇痛(zhèntònɡ)抗炎抗风湿影响血小板的功能其他作用：酸化胆道二、作用(zuòyòng)与应用

1发热

2慢性钝痛

3风湿性和类风湿性关节炎

4预防血栓(xuèshuān)栓塞性疾病作用应用第二十一页，共四十二页。24-48h可缓解急性风湿患者的症状,是抗炎、抗风湿的首选药物；可用于风湿、类风湿关节炎的治疗。（用于抗风湿时,剂量较大(jiàodà),应防止中毒）可降低发热患者(huànzhě)的体温;迅速解除各种慢性钝痛；缓解因炎症引起的红、肿、热、痛等症状1.解热(jiěrè)镇痛抗炎抗风湿作用较强第二十二页，共四十二页。血栓素(TXA2)为血小板释放(shìfàng)和聚集的诱导物,PGI2与

TXA2有生理拮抗作用,血小板中的cox对阿司匹林的敏感性比血管中的高;抑制(yìzhì)血小板中的COX-2小剂量抑制(yìzhì)血小板聚集和血栓形成抑制血管壁细胞中COX-2大剂量促进血栓形成前列环素(PGI2)↓小剂量aspirin用于防止血栓形成

2.影响血小板的功能血小板中TXA2↓第二十三页，共四十二页。酸化胆道用于治疗胆道蛔虫抑制尿酸再吸收(xīshōu);促尿酸排出用于治疗痛风症3其他(qítā)作用第二十四页，共四十二页。1.胃肠道反应(fǎnyìng)2.凝血障碍3.水杨酸反应4.过敏反应5.瑞夷综合征6.对肾脏的影响三、不良反应第二十五页，共四十二页。发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适;较大剂量(jìliàng)或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。①对胃粘膜的直接刺激作用②浓度高时兴奋(xīngfèn)延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐③抑制了PG(如PGE2)对胃粘膜的保护作用机制(jīzhì)可能的1.胃肠道反应第二十六页，共四十二页。2凝血障碍(zhàngài)一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间较大剂量或长期应用还可造成(zàochénɡ)出血倾向

严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏及血友病患者禁用(jìnyònɡ)临产前不宜应用；术前一周应停用抑制凝血酶原形成（≥5g）血管内皮可合成COX第二十七页，共四十二页。3水杨酸反应(fǎnyìng)用量过大时可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退(jiǎntuì)等反应,称为水杨酸反应严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷治疗：

促进排泄:静滴碳酸氢钠(tànsuānqīnɡnà)碱化尿液可加速其排泄

对症支持治疗:第二十八页，共四十二页。抑制环氧酶PG合成(héchéng)受阻4.过敏反应荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(xiūkè)(少数)

某些可诱发阿司匹林哮喘经脂氧酶的代谢产物LT相对增多诱发(yòufā)哮喘AD糖皮质激素哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用发生机理：第二十九页，共四十二页。5瑞夷综合征(Reye’ssyndrome）病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重(yánzhòng)的肝衰合并脑病的表现表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高少见但预后恶劣故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用第三十页，共四十二页。6对肾脏(shènzàng)的影响对正常人群影响较小对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害(sǔnhài)者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现发生机制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足第三十一页，共四十二页。水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血浆蛋白结合率较高的药物（双香豆素、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素）合用时，可竞争血浆蛋白结合部位。阻碍甲氨蝶呤自肾小管的分泌。与速尿竞争肾小管分泌系统。氨茶碱及碳酸氢钠等碱性(jiǎnxìnɡ)药物可降低本药疗效四、药物(yàowù)相互作用第三十二页，共四十二页。苯胺(běnàn)类一些有机酸类吡唑酮类其它解热(jiěrè)镇痛抗炎药第三十三页，共四十二页。苯胺(běnàn)类（对乙酰氨基酚、扑热息痛）1.对中枢PG合成酶的抑制作用强，对外周PG合成酶的抑制作用较弱2.无明显抗炎抗风湿作用3.解热镇痛作用缓慢而持久，强度(qiángdù)类似aspirin,镇痛作用部位可能在中枢P178用于解热、镇痛(zhèntònɡ)及对阿司匹林过敏或不能耐受者2.无明显抗炎抗风湿作用一、作用特点第三十四页，共四十二页。二、不良反应代谢后的羟化物可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，引起组织缺氧(quēyǎnɡ)、紫绀，还可引起溶血性贫血大剂量或长期用可发生严重的肝、肾功能损害治疗(zhìliáo)量对胃肠道无刺激性第三十五页，共四十二页。有机酸类解热镇痛(zhèntònɡ)抗炎作用强大主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎和癌性发热等不良(bùliáng)反应较多胃肠道反应(fǎnyìng)CNS作用造血障碍过敏反应消炎痛（吲哚美辛）P179-180P179第三十六页，共四十二页。布洛芬（芬必得）P181作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。主要特点：胃肠