2022年医学专题-第22讲-抗心肌缺血药-1重点

第二十二章抗心肌缺血药新乡医学院药理(yàolǐ)教研室刘凤岐Tel0)Eamil:fengqi61@第一页，共八十六页。

目标1．掌握硝酸甘油、硝苯地平、普萘洛尔的临床(línchuánɡ)应用和不良反应以及用药护理要点。2．熟悉硝酸酯类的作用机制；阿替洛尔和硝酸异山梨醇酯的作用特点和不良反应。3．了解心绞痛的病理生理和心绞痛的分型。第二页，共八十六页。WHO：

从发病到死亡在6hour以内，称为(chēnɡwéi)猝死；心源性猝死可在出现症状后1hour内死亡，甚至立即死亡。

第三页，共八十六页。第四页，共八十六页。第五页，共八十六页。第一节

概述

一、心绞痛：心绞痛冠状动脉供血不足，心肌急剧而短暂的缺血与缺氧所引起的临床综合征。在欧美国家,冠心病(xīnbìng)是主要的死亡原因;在我国,由于生活水平的提高,寿命的延长(中、老年发病)等因素,其发病率是逐年上升的,成为心血管系统的常见、多发病。第六页，共八十六页。

二、心绞痛典型发作：发作诱因：劳累、情绪激动；疼痛部位：胸骨中、上段后方，可放射到左肩、左上肢；疼痛性质：压榨性、窒息性；制动；持续时间：3–5min，很少超过15min；缓解方式：休息、舌下含服硝酸甘油，疼痛可在1-3min内完全缓解；病情加重：可发展(fāzhǎn)为心肌梗塞（AMI）。第七页，共八十六页。第八页，共八十六页。第九页，共八十六页。三、心绞痛的病理生理基础:

1、影响心肌血液供应的相关因素:(1)冠状小动脉阻力:生理状态:冠状动脉在活动状态时→可明显(míngxiǎn)扩张→供O2量可增加6-7倍;

心绞痛是心肌耗O2与供O2之间的平衡被打破→心肌耗O2↑或心肌供O2

↓→诱发的；第十页，共八十六页。冠心病：

冠状动脉粥样硬化（AS）→在活动状态时→由于动脉壁弹性↓→不能很好的扩张→供O2量不能相应增加→心肌急剧而短暂的缺血与缺氧→诱发心绞痛的发作；(2)动静脉血氧分压差(yāchà):动静脉血氧分压差越大→有利于组织对O2的摄取;第十一页，共八十六页。(3)心外膜及心内膜下血流:生理状态:

因冠状动脉从心外膜呈直角分布,从心外膜垂直流向→心内膜,贯穿于心室壁成网状分布于心内膜下;因此,心内膜下血流易受心室壁肌张力及心室内压的影响,更易发生缺血;∵心室收缩期压力较大,∴心内膜下血流的多少(duōshǎo)→主要取决于舒张期的血液供应;(4)主动脉舒张压:降到60mmHg时→则冠脉供血明显↓；第十二页，共八十六页。(5)代谢性调节:心绞痛发作时：是心肌耗O2与供O2之间的平衡被打破→心肌急剧而短暂的缺血与缺氧→无氧代谢产物如:乳酸、丙酮酸↑→刺激神经末梢→引起疼痛；缺血区的阻力血管已因缺氧、乳酸等代谢产物堆积→代谢性调节→而处于舒张(shūzhāng)状态→有利于缺血区的血供；第十三页，共八十六页。心肌耗氧心肌供氧心室内压心室(xīnshì)容积心室(xīnshì)壁张力每分钟射血时间(shíjiān)心肌收缩力冠脉血流动静脉血氧分压差冠脉侧支循环心外膜及心内膜下血流主A舒张压冠状小A阻力代谢性调节

心绞痛的病理生理基础:心肌耗O2

＝心肌供O2

→正常；心肌耗O2

＞心肌供O2

→心绞痛。第十四页，共八十六页。四、从心绞痛的病理生理基础可见→

缓解心绞痛的主要治疗对策是:1、降低心肌耗O2量（为主）:(1)舒张静脉;(2).舒张小动脉→回心血量↓→心缩力↓→心肌耗O2量↓;2、增加心肌供O2量：(1)扩张(kuòzhāng)冠状动脉；(2)改善动脉供血;第十五页，共八十六页。3、新研究(yánjiū)---抗血小板治疗：抗血小板药物→可减少、预防心绞痛发展为AMI→并可缩小心梗的范围→有利于冠心病的预后；第十六页，共八十六页。

静脉→回心血量↓心脏前负荷↓心室容积↓

心肌耗氧量↓动脉外周阻力↓→心脏后负荷↓冠脉阻力↓心肌缺血区供血供氧↑扩张冠脉的输送(shūsònɡ)血管促冠脉侧支循环开放硝酸甘油↓扩张(kuòzhāng)血管防治(fángzhì)心绞痛第十七页，共八十六页。第二节

硝酸酯类硝酸酯类

硝酸甘油；硝酸异山梨酯（消心痛）；硝酸甘油是硝酸酯类的代表药；硝酸甘油是合成烈性炸药的重要成分；硝酸甘油用于治疗心绞痛，已有一百多年的历史了，至今(zhìjīn)仍在使用，效果很好，是治疗心绞痛的一线药物。第十八页，共八十六页。硝酸酯类

[药理作用]:基本作用：松弛平滑肌；特别是对血管平滑肌的选择性高；

机制：在平滑肌局部分解释放出一氧化氮（nitricoxide，NO），作为(zuòwéi)血管内皮舒张因子（Endotheliumderivedrelaxingfactor，EDRF），松弛平滑肌。第十九页，共八十六页。硝酸酯类（硝酸甘油）：硝酸甘油作为NO的供体,在平滑肌局部→消耗巯基(-SH)→分解释放出一氧化氮（nitricoxide，NO）---

血管内皮舒张因子;NO的受体鸟苷酸环化酶中的Fe++

,二者结合(jiéhé)后→可激活GC(鸟苷酸环化酶);

第二十页，共八十六页。

硝酸酯类（硝酸甘油）↓NO的供体平滑肌产生释放NO

↓与NO受体Fe++结合(jiéhé)激活GC(鸟苷酸环化酶)↓(＋)

GTP→cGMP(细胞内第二信使cGMP的含量↑)↓(－)细胞内Ca++释放和细胞外Ca++内流

第二十一页，共八十六页。

细胞内Ca++释放和细胞外Ca++内流↓↓细胞内Ca++减少↓MLC-PO4→MLC(使肌球蛋白链去磷酸化)↓血管平滑肌舒张(shūzhāng).注:Ca++↑↓MLC→MLC-PO4(Ca++↑→使促肌球蛋白链磷酸化→血管平滑肌收缩)第二十二页，共八十六页。硝酸甘油（nitroglycerin）

[药理作用]：一、基本药理作用：(一)对血管的作用：1、∵硝酸甘油对血管平滑肌的选择性高；

∴其主要药理作用是对血管的作用；2、扩血管特点:

(1)小剂量→主要扩张静脉;(2)大剂量→才有扩张动脉(dòngmài)作用;

(3)松弛较大的冠状血管；第二十三页，共八十六页。3、∵松弛血管平滑肌（

小V

＞小A）.∴治疗量:(1).SBP略降（10～15mmHg）；(2).DBP不变;注:与Ca++拮抗药不同点（

小A

＞小V）.(二)对心脏的作用(zuòyòng)：对心脏无明显作用；剂量加大，可因降压而反射性加快心率。(三)对其他平滑肌的作用：松弛、短暂、无价值。第二十四页，共八十六页。第二十五页，共八十六页。第二十六页，共八十六页。第二十七页，共八十六页。

二、抗心绞痛作用机制：(一)降低(jiàngdī)心肌耗氧量:心肌耗氧量:心肌收缩力(正相关)心率心室壁张力:左室内压力心室容积第二十八页，共八十六页。1、小剂量:

舒张容量血管(静脉血管)→回心血量↓→心脏的前负荷↓→心室容积(róngjī)↓→心室内压(LVEDP)↓→室壁张力↓

→耗氧量↓;2、大剂量:

(1)舒张阻力血管(动脉血管)→外周阻力↓→心脏的后负荷↓→心脏的射血阻抗↓→左室内压和左室壁张力↓→射血力度减小→耗氧量↓;第二十九页，共八十六页。

(2)大剂量时→由于舒张阻力血管(xuèguǎn)(动脉血管)→引起BP↓→可反射性的引起HR↑;(3)可用β受体阻断药消除,∴硝酸甘油常与普萘洛尔(propranolol)联合使用。

第三十页，共八十六页。(二)硝酸甘油扩张冠状动脉:---改善缺血区心肌血液灌注。1、主要扩张较大的冠状血管:

(1)主要扩张较大的输送血管;(2)尤其是冠脉痉挛时更明显;2、主要扩张侧支循环(xúnhuán)血管→促使冠脉侧枝循环开放;3、

而对阻力血管的舒张作用较弱（较大剂量时才有舒张作用）。第三十一页，共八十六页。第三十二页，共八十六页。4、改善缺血心肌的血液供应：(1)当心绞痛发作时:缺血区的阻力血管已因缺氧、乳酸等代谢产物堆积→代谢性调节→而处于舒张状态(zhuàngtài);这样，非缺血区阻力＞缺血区→有利于缺血区的血供；(2)用硝酸甘油后→血液将顺压力差从输送血管→经侧支循环血管流向缺血区→缺血区的血液供应↑。第三十三页，共八十六页。第三十四页，共八十六页。流向缺血区；从而(cóngér)增加缺血区的血液供应。血流方向(fāngxiàng)↓↓第三十五页，共八十六页。(三)降低左室充盈压，增加心内膜血供：1、心内膜血供：(1)∵因冠状动脉从心外膜呈直角分布→从心外膜垂直流向(liúxiànɡ)→心内膜,贯穿于心室壁成网状分布于心内膜下;(2)∴心内膜下血流易受心室壁肌张力及心室内压的影响,更易发生缺血。(3)∵心室收缩期压力较大；∴心内膜下血流的多少→主要取决于舒张期的血液供应;第三十六页，共八十六页。2、心绞痛时:(1)因心肌组织缺血缺O2

→心功能↓→射血↓、残存(cáncún)血↑→左室舒张末压力↑→心外膜血流与心内膜血流的压力差↓→则血液从心外膜垂直流向→心内膜↓→因此,心内膜下区域缺血更严重;(2)主动脉舒张压:降到60mmHg时→则冠脉供血明显↓；第三十七页，共八十六页。3、硝酸甘油→左室内压和左室壁张力

↓:(1)小剂量:舒张容量血管(静脉血管)→回心血(xīnxuè)量↓→心脏的前负荷↓→心室容积↓→心室内压(LVEDP)↓→室壁张力↓

(2)大剂量:

舒张阻力血管(动脉血管)→外周阻力↓→心脏的后负荷↓→心脏的射血阻抗↓→左室内压和左室壁张力↓第三十八页，共八十六页。

(3)由于硝酸甘油→左室内压和左室壁张力

↓

→心内膜下层血管受到的压力↓

→增加了心外膜向心内膜的有效灌注(guànzhù)压，

→有利于血流向心内膜缺血区流动；4、硝酸甘油→主要扩张心外膜血管→心外膜血流与心内膜血流的压力差↑→有利于心内膜血供。第三十九页，共八十六页。

(四)其它(qítā)作用:硝酸甘油在平滑肌局部产生一氧化（NO）、前列环素、细胞内Ca++↓等：1、对心肌细胞具有直接保护作用；保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤；

(1)NO、前列环素→可减轻心肌细胞的增生、肥厚；(2)细胞内Ca++↓→可减轻细胞内Ca++超载;

2、Ca++↓→抑制血小板的凝集和黏附，预防AMI；

第四十页，共八十六页。

静脉→回心血量↓心脏前负荷↓心室容积↓

心肌耗氧量↓动脉(dòngmài)外周阻力↓→心脏后负荷↓冠脉阻力↓心肌缺血区供血供氧↑扩张冠脉的输送血管促冠脉侧支循环开放硝酸甘油↓扩张(kuòzhāng)血管防治(fángzhì)心绞痛第四十一页，共八十六页。

[临床应用]

:

(一)主要(zhǔyào)用于各种类型的心绞痛:1、类型:(1)稳定型心绞痛(劳累性心绞痛);(2)不稳定型心绞痛（初发、恶化型心绞痛）;(3)自发性心绞痛(变异型心绞痛).2、特点：(1)终止发作，预防发作；(2)起效快、疗效好且肯定、使用方便、安全、经济。第四十二页，共八十六页。

稳定型心绞痛(劳累性心绞痛):与冠脉硬化(yìnghuà)有关,多在剧烈运动或劳累后发作;

不稳定型心绞痛（初发、恶化型心绞痛)与冠脉硬化和痉挛有关,劳累和情绪激动时易发作;

自发性心绞痛(变异型心绞痛):与冠脉痉挛有关,多在一般活动时发作,休息时也可发作。第四十三页，共八十六页。

3、常用药物:(1)硝酸甘油→短效;(2)硝酸(xiāosuān)异山梨酯（消心痛）→长效;

第四十四页，共八十六页。(1)硝酸甘油（nitroglyceri）：

短效硝酸酯类，最常用于心绞痛发作期的治疗。不能口服给药：∵受首关效应影响，口服生物(shēngwù)利用度仅8%，不能达到有效血药浓度；∴口服给药疗效差。

第四十五页，共八十六页。气雾剂吸入给药法：

特点：起效快，作用强，抢救(qiǎngjiù)用药；第四十六页，共八十六页。

舌下含化给药法---常用：起效快：经口腔黏膜吸收→1-2min起效；可迅速终止发作；作用强，抢救用药；

皮肤黏膜给药法：为预防(yùfáng)夜间发作，可用缓释贴片，睡前贴于胸前皮肤；

静脉滴注给药法：控制发作，常用于比较严重的病人；可用于控制性降压治疗等病人。第四十七页，共八十六页。第四十八页，共八十六页。第四十九页，共八十六页。第五十页，共八十六页。

(2)

硝酸异山梨酯（消心痛）isosorbidedinitrate

长效硝酸酯类，作用机制与硝酸甘油相似(xiānɡsì)；主要用于心绞痛的预防和AMI后心衰的长期治疗。

特点：起效略慢，预防用药；

不适用于心绞痛发作期的治疗。第五十一页，共八十六页。硝酸(xiāosuān)异山梨酯（消心痛）第五十二页，共八十六页。(二)AMI:1、扩冠,增加缺血区血供;2、抑制血小板聚集和黏附,缩小梗塞范围;3、血压过低时慎用,以免(yǐmiǎn)心脏灌注压过低,反而加重缺血。(三)难治性充血性心衰的治疗：可降低心脏前、后负荷。(四)急性呼衰及肺动脉高压：可舒张肺血管，降低肺血管阻力，改善肺通气。第五十三页，共八十六页。

硝酸酯类药物特点比较表药物给药用量用法显效时间(shíjiān)持续时间(shíjiān)途径(mg/次)(分钟)硝酸甘油

舌下0.5SOS1-220-30分钟贴膜外用25Qd-24小时

硝酸异山梨酯舌下5Tid2-32-3小时（消心痛）口服5-10Tid15-302-5小时第五十四页，共八十六页。

[不良反应及用药注意]

(一)一般不良反应:因血管舒张作用,引起面部潮红,血压下降(xiàjiàng),反射性心率加快等;(二)搏动性头痛:1、因脑膜血管舒张→引起搏动性头痛;2、可扩张眼内血管,引起眼压升高,故青光眼慎用;3、扩张颅内血管,故颅内压升高者慎用;

第五十五页，共八十六页。(三)体位性低血压及晕厥:1、立位或大剂量时:

动脉血管明显舒张→体位性低血压;

∴不能立位给药;2、∴宜坐位或半卧位给药;3、不能卧位给药:∵卧位时→回心血量↑→心室充盈压↑→心外膜血流与心内膜血流的压力(yālì)差↓;→相当于降低了硝酸甘油的作用;第五十六页，共八十六页。(四)高铁血红蛋白症---少见:1、∵硝酸酯类是氧化剂;∴超大剂量时→可将Hb中的Fe2+氧化成Fe3+(Fe2+→

Fe3+)→高铁血红蛋白;2、高铁Hb→携带O2的能力↓→病人(bìngrén)出现紫绀、呕吐；(五)耐受性：1、病人连续应用2周，易产生耐受性，但停药一段时间可消退。第五十七页，共八十六页。2、应避免大剂量给药和无间歇给药，可调整给药剂量，减少给药频率，间歇以超过8小时为宜;3、耐受性的产生有可能与-SH↓有关:∵硝酸甘油作为NO的供体,在平滑肌局部→分解释放出NO时→大量(dàliàng)巯基(-SH)被消耗→-SH↓;∴可与含有-SH的药物,如:卡托普利合用→以避免耐受性的产生。第五十八页，共八十六页。(六)其它：1、乙醇可抑制硝酸甘油代谢，而易引起低血压(xuèyā)，∴服药期间应禁酒；2、硝酸甘油须避光、密闭保存，一般保存时间3-6个月。如在含服时舌下无烧灼感，头不发胀，可能药物已失效，应予更换。第五十九页，共八十六页。第三节β肾上腺素受体拮抗药

—普萘落尔(心得安)

一、抗心绞痛药理作用:(一)降低心肌(xīnjī)耗氧量:普萘落尔阻断心肌β1受体→降低心肌耗氧量＞心肌耗氧量增加;第六十页，共八十六页。

心肌收缩力减弱心率减慢心肌耗氧减少血压下降

＞心室容积增加(zēngjiā)心肌耗氧增加(zēngjiā)射血时间延长

→综合来看，心肌耗氧是减少。第六十一页，共八十六页。不利因素:普萘落尔→有冠脉收缩的倾向:∵冠脉上有β2受体→兴奋(xīngfèn)β2受体→冠脉平滑肌是舒张的→扩冠;而普萘落尔是β肾上腺素受体拮抗药∴有冠脉收缩的倾向;但通过调节,整体上不一定收缩;∴对由冠脉痉挛→变异型心绞痛禁用。第六十二页，共八十六页。

(二)改善缺血区心肌(xīnjī)血液供应:1、非缺血区冠状血管收缩,

缺血区→局部代谢调节→冠状血管扩张→促使血液流向已代偿性扩张的缺血区→从而增加缺血区血流量;2、增加缺血区侧支循环,增加缺血区血液灌注;3、综合结果:

缺血区冠脉血液供应是增加的。第六十三页，共八十六页。

(三)增加心内膜血液供应：心率(xīnlǜ)减慢→舒张期延长→冠脉灌注时间↑→冠脉血流量↑→心内膜灌注时间↑→使心内膜血流量↑；

二、临床应用：(一)主要用于稳定型心绞痛:1.尤其是用于对硝酸甘油不敏感或疗效差的病人;2.对伴有心动过速和高血压的患者更为适宜;多与硝酸酯类---硝酸甘油合用;

第六十四页，共八十六页。

硝酸甘油与普萘落尔合用:可协同降低心肌耗氧,提高疗效→协同作用；减轻(jiǎnqīng)副作用：

普萘落尔可抵消硝酸甘油反射性引起的心率加快和心肌收缩力加强;

硝酸甘油可克服普萘落尔引起的不利因素:普萘落尔→心室容积增加；有冠脉收缩的倾向：但联用时，应注意其协同的降压作用，调整用量，以防血压骤降。第六十五页，共八十六页。

(二)禁忌症：1、不宜用于由冠脉痉挛(jìnɡluán)引起的变异型心绞痛，可加重发作；因β肾上腺素受体被阻断，α受体相对占优势，易致冠状动脉收缩；普萘落尔→有冠脉收缩的倾向:∵冠脉上有β2受体；

第六十六页，共八十六页。2、AMI慎用:因抑制心肌收缩力;3、禁用(jìnyònɡ)于：心衰、心动过缓、哮喘病人及周围血管痉挛性疾病；4、β肾上腺素受体拮抗药应用时:(1).从小剂量开始;(2).逐渐减量→停药,以免反跳。第六十七页，共八十六页。第四节钙通道阻滞(zǔzhì)药

(钙拮抗药)

一、常用药物:

硝苯地平(心痛定)nifedipine;维拉帕米(异搏定)(Verapamil);地尔硫卓(硫氮卓酮)diltiazem.

第六十八页，共八十六页。硝苯地平地尔硫卓第六十九页，共八十六页。

硝苯地平(心痛定)nifedipine是临床用于预防和治疗心绞痛的常用药,阻滞Ca++内流,呈现抗心绞痛作用,特别是对变异型心绞痛，疗效最佳。

(一)抗心绞痛作用及机理(jīlǐ):1、降低心肌耗氧量:(1)通过阻滞细胞外Ca++内流→使心肌收缩力减弱→有利于降低心肌耗氧量;(2)通过阻滞窦房结慢反应细胞的4相Ca++内流→自律性↓→心率↓→使心肌耗氧量↓。第七十页，共八十六页。2、舒张冠状血管：(1)通过阻滞血管平滑肌细胞Ca++内流

→阻力血管扩张:扩张外周血管→心后负荷下降→血压下降;对冠脉中较大的输送血管及小阻力血管均有扩张作用;特别是对处于痉挛状态的血管有显著的解除痉挛作用→从而增加(zēngjiā)缺血区的血流灌注;(2)增加缺血区侧支循环,改善缺血区供血。第七十一页，共八十六页。3、保护缺血区心肌细胞：(1)心肌(xīnjī)缺血时:可增加细胞膜对Ca++的通透性,增加外钙内流或干扰细胞内Ca++向细胞外转运→使胞内Ca++积聚,特别是线粒体内Ca++超负荷→从而失去氧化磷酸化的能力→促使细胞死亡;(2)钙通道阻滞药:

通过阻滞细胞外Ca++内流→减轻缺血心肌细胞的Ca++超负荷→从而保护心肌细胞,避免坏死。(3)对AMI，能缩小梗塞（死）范围。第七十二页，共八十六页。4、抑制血小板凝聚:通过阻滞细胞(xìbāo)外Ca++内流→降低血小板内Ca++浓度→抑制血小板凝聚→减少血栓的形成。第七十三页，共八十六页。第七十四页，共八十六页。维拉帕米(异搏定)Verapamil

特点:1、首过代谢高,口服剂量比静注剂量大10倍才能达到相似(xiānɡsì)的血药浓度。2、抑制心脏作用较强,扩张冠脉血管较明显。3、用于快速型心律失常、心绞痛。4、严重心衰、心源性休克、房室传导阻滞、孕妇禁用;5、一般不宜与β受体阻断药.地高辛合用。第七十五页，共八十六页。

地尔硫卓(硫氮卓酮)diltiazem.

特点:1、减慢心室频率,但抑制心肌收缩(shōusuō)力不明显；用于快速型心率失常有一定的优越性;2、扩张冠脉血管,改善心肌血供;减慢心率、减轻心脏负荷→可使心肌耗氧量降低；用于各型心绞痛,在同类药物中有一定的优越性;3、可用于轻.中度高血压；

4、重度房室传导阻滞.低血压.孕妇禁用；5、禁与普萘洛尔合用。第七十六页，共八十六页。

二、临床应用:(一)主要用于变异型心绞痛，疗效最佳;因有强大的扩张(舒张)冠状血管作用。1、常用(chánɡyònɡ)药物:硝苯地平(心痛定)nifedipine2、用法：(1)舌下含化：5-10mg，3-5min起效；(2)口服：10-20mg，10-15min起效。

第七十七页，共八十六页。

(二)对稳定型心绞痛及AMI有效:常用药物:1、硝苯地平(心痛定).nifedipine2、维拉帕米(异搏定).verapamil与硝酸甘油合用效好.3、地尔硫卓(硫氮卓酮).diltiazem(三)心肌缺血伴哮喘、外周血管痉挛(jìnɡluán)病人可以使用：因有松弛支气管平滑肌的作用；因有扩张外周血管的作用。第七十八页，共八十六页。常用抗心绞痛药影响心肌耗氧因素比较-1因素硝酸酯类β受体阻断药钙拮抗剂(硝酸甘油)(普萘落尔)(硝苯地平)周围血管阻力↓↑/0↓

冠脉供血↑

↓/0↑血压↓↓↓心肌收缩力↑

↓

↓心率↑↓↓射血时间(shíjiān)↓