中药复方综述

文献综述中药复方制剂制备工艺及质量控制

研究进展

07资源姚晓摘要：对中药复方制剂制备思路和方法进行探索,提倡复方制剂制备工艺研究须在中医药理论指导下对组方进行分析,选择适宜的剂型,优选合理的制备工艺流程。阐述中药复方制剂质量控制的研究思想及相关的技术方法，并对其进展进行评价。关键词：中药复方；制备工艺；质量控制；综述近年来随着人们生活水平的提高，健康观念深入人心，“回归自然”、“绿色生活”、“低碳生活”呼声日益高涨，中医药事业前景一片光明。同时现代科学技术的发展，尤其随着物理化学、中药化学以及生物学等各学科的相互渗透,高分子材料的广泛应用推动了中药事业的不断进步。现代科学中药复方制剂，首先要进行与质量研究相结合的制备工艺研究,要求工艺合理、稳定、成熟。与此同时研究合理的中药复方制剂质量控制的方法与手段来保证复方制剂的安全性与有效性。1现代中药复方制剂的概念中药复方制剂是指在中医药理论指导下组成的传统处方,按国家食品药品监督管理局药品注册司对“现代中药复方制剂”的有关解释,可理解为“现代中药复方制剂”的处方组成应符合中医药理论,其制备工艺可以是传统的,也可以是非传统的,主治(适应证)可以是传统的功能主治(证),也可以是现代医学的“病”【1】。2存在问题及解决办法存在问题：(1)中药复方制剂是以中医药理论为指导,，是建立在中华民族几千年的中医药文化之上的，故难以被其他文化背景的医药界人士所接受。(2)传统中药复方制剂制备工艺落后——“作坊”式的生产，物质基础研究还未深入。(3)传统中药复方制剂剂型落后(主要为汤剂)，用量大，服用不方便，跟不上现代人生活节奏。(4)传统中药复方制剂质量不稳定影响其安全性与有效性。解决办法：(1)以临床疗效为依据，中药复方制剂的主要功效和配伍理论为前提，选用恰当的药理模型，利用多种新兴技术，对中药复方制剂的物质基础进行探索，并在此基础上，结合基因组学、蛋白组学进行了作用机制的研究。(2)运用现代制剂工艺,使其服用方便,外观精美。(3)加强质量稳定性研究,保证药品的质量稳定【1】。3制备工艺研究概况3.1制剂的组方分析对于一个中药复方主要从以下四个方面进行分析：(1)基于组方的君、臣、佐、使，又不拘泥于强分君、臣、佐、使。(2)了解组方中各药味的传统用法、毒性,以及复方中各单味药有效成分间的相互关联。(3)了解组方中每味药的性味归经、功能主治,并确认各味药的炮制与否、炮制的目的与方法【2】。3.2制剂的剂型选择选择剂型时要考虑以下几方面因素：①根据临床需要，例如治疗急症、重症的，注射剂当属优选剂型。②根据用药对象，老人与小儿用药应尽可能选择易于服用的剂型，比如口腔速溶片、口服液。③根据药物的理化性质及药物在体内的代谢过程设计最佳剂型，例如挥发油成分易挥发，当挥发油含量较多时，如若制成片剂则易发生泛油、裂片现象，从而直接影响药物质量稳定性，因此可以考虑制备成其他的固体分散剂如滴丸；某些药物口服时，其在体内代谢过程中对肝肾功能易造成损伤，那么应当考虑其他给药途径。④根据病症选择适宜的剂型。⑤其他因素，药物的味道、服用方便与否、组方剂量的大小等都应在剂型选择考虑范围内【2】。制剂制备工艺的确定3.31提取工艺研究粉碎是中药提取工艺中的必要环节。粉碎有单独粉碎、混合粉碎、干法粉碎和湿法粉碎等方法。应根据药材性质和提取成分来确定粉碎方法。中药提取的基本方法为煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、水蒸气蒸馏法等。随着科进步，浸提有了新方法、新技术，如半仿生提取法、超声提取法、超临界流体萃取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法提取等不断被采用，提高了中药制剂的质量【3】。提取工艺路线的设计必须基于组方分析，了解各个药在不同组分中的作用。先根据组方的功能主治,针对每味中药在组方中君臣佐使的地位,然后查阅文献分析其所含的有效成分、药理作用,充分考虑其合理性,再根据提取原理和预实验的结果,选择适宜的提取工艺路线【3】。3.32分离与纯化工艺研究现在,对中药提取物进行分离、纯化、精制的方法能克服中药制剂剂量大、辅料量大的缺点,其方法有絮凝沉淀法、膜分离法、大孔吸附树脂法、超临界萃取法以及超滤技术等类型【4】.然而应用推广这些方法受技术力量、经济条件、设备条件等多方面因素的影响。如膜分离技术具有分离时无相变化、可常温下操作、可分离不同分子量溶质等优点，利于保持中草药有效成分的生物活性、物理和化学稳定性，尤适用于受热有效成分易破坏的、保味性和对化学物质有反应的中草药制剂；并有去除溶液中各种微粒胶体、细菌和热原的作用，在中草药制剂特别是注射剂的制备中倍受青睐【5】。但是，在中药复方制剂生产中，将膜分离技术放大至工厂生产还不能成为现实；此外膜易被污染，使用寿命短，且换膜不方便；复方制剂成分复杂多样，有效成分与杂质用该法不易分离。大孔吸附树脂虽然在中药有效成分提取有其独特的优势和作用，但要注意二乙烯苯泄漏量、微生物（细菌）量及有机残留量，应当充分考虑大孔吸附树脂使用的安全性。3.4制剂成型研究制剂工艺研究中的剂型选择应根据药物及其所含有效组分的提取效率、理化性质、特点、临床需要、给药途径等为依据,并结合各类剂型特点通过反复预试验探索予以确定【6】。其目的在于解决制剂的成型性、有效性、安全性、稳定性与使用方便。如包衣技术：近年来，随着各种新型高分子聚合物的诞生及高效包衣锅的研制成功，薄膜包衣技术迅速发展，有逐渐取代糖衣工艺的趋势。通过选择包衣材料和设计包衣处方，达到恒释、缓释、速释的目的，或者将药物制成在作用点释放的定位片以及将药物确切送入靶组织的靶向制剂，这些将使薄膜包衣具有强大的生命力和广泛的发展前景【3】。3.5辅料在中药制剂中的应用一般应首先研究半成品与制剂成型性、稳定性,然后有针对性地选用辅料,以解决制剂在成型性与稳定性方面存在的问题。如环糊精衍生物可作为有效的渗透促进剂，吸收促进剂；纤维素衍生物可提高中药片剂的崩解度，解决全生药片由于纤维多、粘性小、弹性大、易松片的问题【7】。3.5大生产可行性研究利用中试试验研究,调整工艺路线和技术参数,为设备选型提供依据来解决受实验室条件限制,样本量小,代表性相对较差,与生产会有一定差距大热问题。例如制备硬胶囊剂,若选用螺旋钻压进式填充机,因机械往复运动,挤压式充填,能避免分层和充填不均现象,只要物料混合均匀,也可用直接填充;若选用自由流动型填充机,而物料流动性差者,则应考虑采用制粒成型工艺【8】。中试规模应达到处方量的10倍以上,这里所说的不是1日处方量,是以出成品1000个单位计算的处方量。提供至少3批中试生产及检测数据,包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率【9】。4制剂质量控制的研究概况4.1化药模式现在乃至将来很长一段时间内质量控制借鉴化学药品质量控制模式而建立的,主要包括化学定性鉴别与指标成。按照中药复方制剂的实际情况，在定性鉴别中运用了显微鉴定、理化鉴定与色谱鉴定。中药复方制剂质量控制的核心是含量测定，目前最主要的方法为光谱法与色谱法。中药制剂多系复方组成，所含成分十分复杂。结合中药复方制剂实际，有UV法、IR法、HPLC法、GC法、TLCS法及HPGE法等。色谱法具有分离和定量双重功能，故应用较为普遍，效果也较为满意【10-12】。4.2指纹图谱技术【13-14】中药指纹图谱是指某种或某产地中药材或中成药经适当处理后，采用一定的分析手段，提取其化学信息并加以描述，得到的能够标志该中药材或中成药特性的共有峰的图谱。中药指纹图谱突破传统的线性思维，着眼于宏观规律性的特征分析，它与当前常规中药质量控制模式的主要区别，在于它强调的是多个成分以相对稳定的比例关系及位置顺序相互制约的完整的色谱或综合的光谱特征，即指纹图谱的整体性特征和共同特征的基础上个体之间又相互有差异的模糊特征性【15】。同时能容纳多个样品，及呈现多种信息，有分离和鉴别的双重作用，特别适合鉴别成分复杂的中药制剂。色谱尤其是色谱联用技术的强大分离分析功能，使其成为基于指纹图谱的中药质量控制的基本方法。目前，应用于指纹图谱研究的分方法有薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法、毛细管电泳法和一些联用技术（如GC-MS、HPLC-MS、CE-MS等）。4.3生物效应模式在中药质量控制和评价新模式的探索中，肖小河等【16】认为中药的物质内涵和生产工艺等都是“近”生物制品，其质量控制模式和方法也应“接轨”生物制品的质量控制模式。他们提出了建立基于道地药材和生物效价检测的中药生产质量管理模式的构想，即在严格控制的试验条件下，通过比较标准品和供试品对生物体或离体器官与组织的特定生物效应，从而控制和评价中药的质量和活性。这种模式突出体现了中药的作用效应，而不只是某些成分，其应用正在摸索中。药效物质基础控制论结合药效学研究以明确不同有效组分的药理特征，以寻找复方有效成分，并将这些具特征性的成分作为含量测定指标性成分。在药理活性指导下，检测药物（中药材和中成药）中所含与治疗目的相关的有效成分，并对其进行选择性分离，可避免低水平、重复工作。同时选用多个有效成分作为复方的定量指标才能更加真实地反映中药的内在质量。根据多个有效成分的有无或含量的高低来控制药物质量的模式，是现阶段对中药及其复方的质量控制方法研究的热点之一。血清药效物质基础控制论自干喜军提出“中药血清药物化学”概念与实施细则以来，该法在中药的研究中得到了不断的完善【17】。此法将中药复方制剂及其作用对象有机的结合起来，排除了复方复杂理化性质（如各种电解质、鞭质、pH值、渗透压等）的干扰，缩小了寻找范围，有利于寻找机体内真正发挥药理作用的药效成分，同时也为复方的二次开发提供了新的方法【18】。4.6定量组效关系论周立东于1998年提出在天然药物研究中建立“定量组效关系”概念，用以解决中药复杂多成分的化学组成与生物活性之间关系的问题。结合指纹图谱技术与中药复方药效学研究，将指纹图谱中特征性成分的化学信息与中药复方药效学信息相联系，建立组效关系预测模型，才能真正实现基于药效的中药复方质量控制体系，保证中药复方质量的安全、有效、稳定、可控【19】。4.7工程控制论工程控制论认为，为保证中药复方制剂的质量，在生产过程中应严格监控生产的各环节，引入在线监控技术等对原料药、中间体及成品进行严格的质量监控【19】。5结论合理的制剂工艺设计能使药物制成相应制剂后仍能发挥甚至提高原有疗效。科学合理地制剂工艺研究思路与方法,对于研发安全、高效的中药新剂型,促进中药现代化具有重要指导意义。中药复方多成分其制剂工艺研究成为复方研究的重点和难点之一。在进行复方制剂工艺研究时应分析其组方，以药效为前提,充分运用现代科学的方法和手段,探索并确定复方中的有效成分,根据其理化性质和特点,经预实验反复摸索相应技术条件【20】,从而选择适宜的提取、纯化方法,并选择、固化剂型。为保证中药复方制剂的质量，生产上运用现代分析手段对有效部位进行控制，指纹图谱技术、药效学、化学计量学等多学科交叉融合，将有助于进一步阐释中药材及复方的内在质量及其作用机制。合理的制剂工艺和现代分析手段控制中药复方制剂的质量，从而推动具有自主知识产权的现代中医药发展。参考文献[1]梁秀春,中药复方制剂的现代研究.长春中医药大学学报,2009,25(3):453[2]张霞,蓝苑元,任萃文等，中药复方制剂制备工艺研究进展.中国现代中药,2007,9(4):38-40[3]王国建,现代中药复方制剂制备工艺研究综述.辽宁中医药大学学报,2008,3(10):147-148[4]蔡宝昌,罗兴洪.中药制剂前处理新技术与新设备.北京:中国医药科技出版社,2005.[5]林欧文.中草药制剂中应用膜分离技术的思考.海峡药学,2003,15(2):49-51.[6]李庆生,李静平,毛晓健等，中药复方新药研发中的制剂工艺研究思路与方法探讨.天津中医药，200825(4):265-268[7]黄胜炎.口内速释片及辅料.中国制药信息,2003,19(12):12-17.王韵珊•中药制药工程原理与设备[M].上海:上海科学技术出版社,2000.中华人民共和国卫生部药政管理局.中药新药研究指南[S]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