干扰素治疗慢性乙型肝炎的优化治疗课件

个体化治疗开启

慢性乙型肝炎“治愈”之路大纲慢性乙肝治疗的现状与IFN治疗的优势BGT/RGT优选优化PEG-IFN治疗3慢性乙肝感染者需要个体化的应对措施免疫耐受期免疫清除期低复制期再激活期隐匿性HBV感染HBsAg水平抗HBe阳性HBeAg阳性ALT水平组织学轻微肝脏炎症轻微肝脏炎症活动性HBV感染活动性HBV感染轻微肝脏炎症隐匿性HBV感染纤维化纤维化肝硬化肝硬化非活动性HBV携带者HBeAg阳性活动性感染或肝硬化HBeAg阴性活动性感染或肝硬化HBV感染时间（月）TrépoC,etal.Lancet.2014Dec6;384(9959):2053-63.5我国慢性乙肝患者特征决定了

更为迫切的“治愈”需求90%-95%20%-30%1%-5%中国患者多为婴幼儿时期感染，慢性化率高中国慢性乙肝患者往往在婴幼儿时期即感染HBV，采用NA方案疗程过于漫长，更易出现突破和复发，最终可出现肝硬化甚至肝癌；中国患者通常具有家族史，23.2%的HBsAg阳性家庭中，有超过2位家庭成员为HBsAg携带者；中国患者接受规范抗病毒治疗和随访的比例非常低，治疗依从性也较差，有限疗程更有利于临床治疗。WangFS,etal.Hepatology.2014Dec;60(6):2099-108.6各项指南均推荐PEG-INF为抗HBV首选用药指南推荐首选用药AASLD2009首选治疗方案：PEG-IFN、TDF、ETV（推荐级别：I）中国2010PEG-IFN、IFN、NAsEASL2012首选治疗方案：PEG-IFN、TDF、ETVAPASL2012PEG-IFN、IFN、NAsNICE2013一线治疗方案：PEG-IFN48周；二线治疗方案：TDF、ETVAPASL2015讨论稿首选治疗方案：PEG-IFN、TDF、ETV若治疗目标是通过有限疗程获得持续应答，PEG-IFN是最合适的一线治疗方案[B2]。1.Hepatology2009;50:1-36.2.中华肝脏病杂志2011;5:13-24.3.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85;4.HepatolInt.2012;6:531–561;5.BMJ.2013Jun26;346:f3893;5.APASL2015讨论稿7疗程固定HBeAg和HBsAg清除率较高应答持久无耐药PEG-IFNPEG-IFN治疗慢性乙肝的临床优势PEG-IFNEASLguideline

JHepatol.2012;57(1):167-185.8IFN在细胞水平能显著降低HBV各项病毒学指标

——HBVRNA、HBsAg、HBeAg、cccDNA采用HBV感染的分化HepaRG(dHepaRG)细胞和原代人肝细胞(PHHs)作为细胞模型，在体外环境对HBV易感且对干扰素-α治疗有应答。HBV感染dHepaRG细胞10天后，采用不同的药物和方案进行治疗。IFN可显著降低cccDNA、HBV-RNA的表达和HBsAg、HBeAg水平cccDNA下降80%IFN治疗*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001%细胞内HBVRNALuciforaJ,etal.Science.2014Mar14;343(6176):1221-8.10PEG-IFNα-2b治疗慢性乙肝可获得HBeAg持久应答患者比例（%）

治疗结束后（年）对85名接受佩乐能±LAM治疗32周的HBeAg(+)CHB患者进行长期随访，平均随访时间6.1±1.7年，以评估佩乐能的持久应答状况*病人来源于两个临床试验，都接受PEG-IFNα-2b1.5ug/kg/w治疗32周，并且均联合不同疗程拉米夫定治疗858585851531558585AnnInternMed.2005;142:240-250.HLChan,etal,AntivirTher2007;12:815-823.Hepatology2010;51:1945-1953.12大纲慢性乙肝治疗的现状与IFN治疗的优势BGT/RGT优选优化PEG-IFN治疗BGT优选治疗PEG-IFN治疗的基线预测因子基线指标HBeAg阳性HBeAg阴性HBVDNA低水平应答好应答好ALT高水平应答好应答好HBeAg低水平应答好——年龄较小应答好应答好基因型亚裔：B、C相似高加索人：A优于D亚裔：B、C相似高加索人：A、D相似抗HBc高水平应答好应答好IL28B单核苷酸多态性有争议有争议TsengTC,KaoJH,ChenDS.ExpertOpinBiolTher.2014Jul;14(7):995-1006.HouFQ,etal.Theranostics.2015Jan1;5(3):218-26.SuzukiF,etal.JGastroenterol.2012Jul;47(7):814-22.HBV基因型ALTHBVDNA(copies/ml)SVR可能性HBV基因型ALTSVR可能性HBVDNA(copies/ml)542例患者接受PEG-IFN,266例患者接受PEG-IFNα-2b治疗1年持续病毒学应答（SVR）:治疗结束后6个月时HBeAg清除+HBVDNA<2000IU/mlPEG-IFN治疗HBeAg阳性

CHB患者应答的基线预测因子Busteretal.,Gastroenterology2009;137:2002–2009l.814例HBeAg阳性慢乙肝患者接受PEG-IFN（

180ug/week）+安慰剂或拉米夫定（100mg/日），或拉米夫定单药治疗48周。停药后24周评估随访应答。大部分受试者为亚洲患者(87%)基线HBeAg(PEIU/ml)四分位患者数HBeAg血清学转换患者数血清学转换患者比例≤311653554%*31-12942-31353526%>12944671624%*P<0.001;RR=1.79(95%CI1.33-2.4)治疗前HBeAg水平及其与HBeAg血清学转换的关系HBeAg阳性慢乙肝患者

基线HBeAg水平与HBeAg血清学转换显著相关MW.Fried,etal.Hepatology.2008;47:428-434.HBeAg阳性患者的回顾性分析，既往PEG-IFN方案治疗48周，随访1年。HBeAg阳性CHB患者基线评分系统女性+1HBsAg<20,000IU/mL+21.5xULN≤ALT<4xULN+1ALT≥4xULN+28log10IU/mL≤HBVDNA<10log10IU/mL+1HBVDNA<8log10IU/mL+2HBeAg阳性慢乙肝患者基线因子综合评分系统预测患者应答率治疗1年后患者应答比例

(%)HBeAg阳性CHB患者基线评分ChanHL,etal.Hepatology.2014Nov;4(Suppl):1108A.治疗1年后患者应答情况RGT优化治疗PEG-IFN治疗过程中的预测因子HBVDNAHBeAg免疫调控相关基因转录水平常规预测因子：最新研究进展：HBsAgJHepatol.2012;57(1):1