2022年医学专题-第三章-药效学2

第三章

药物(yàowù)效应动力学第一页，共六十四页。第二页，共六十四页。药物根本(jīběn)作用作用(zuòyòng):药物对机体细胞的初始作用，是产生效应的起因〔特异性〕第三页，共六十四页。药物(yàowù)效应

机体(jītǐ)细胞对药物作用的反响〔选择性〕，表现为细胞功能的改变：兴奋(亢进),抑制(麻痹)和衰竭第四页，共六十四页。药物(yàowù)作用的选择性药物对不同组织器官在作用性质(xìngzhì)和作用强度上的差异第五页，共六十四页。选择性高，针对性强，应用(yìngyòng)范围小，不良反响少选择性低，针对性差，应用范围广，不良反响多第六页，共六十四页。药物作用(zuòyòng)的效果药物作用的效果具有两重性治疗(zhìliáo)效应不良反响第七页，共六十四页。治疗(zhìliáo)效果

也称疗效用药物治疗(zhìliáo)某种疾病的良性效果，使机体恢复正常第八页，共六十四页。1．对因治疗(治本)能消除(xiāochú)原发致病因子的药物。2.对症治疗(治标)仅能改善病症的药物。急那么治其标，缓那么治其本标本兼治。第九页，共六十四页。不良反响与用药目的无关，并给病人(bìngrén)带来不适或痛苦的反响包括：副作用、毒性反响、后遗效应、停药反响、变态反响和特异质反响第十页，共六十四页。副作用治疗剂量下发生的与治疗目的无关的效应(xiàoyìng)，与选择性低有关〔1〕常用剂量下发生的。〔2〕一般不太严重。〔3〕难以防止的。〔4〕可以预知的。第十一页，共六十四页。口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品M受体阻断药第十二页，共六十四页。毒性反响剂量过大或蓄积过多(ɡuòduō)时发生的危害性反响，包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反响〔三致：致癌、致畸、致突变〕第十三页，共六十四页。特点(tèdiǎn)〔1〕剂量过大时发生的〔2〕一般比较严重〔3〕可以(kěyǐ)防止的〔4〕可以预知的第十四页，共六十四页。后遗效应(xiàoyìng)停药后血药浓度已降到阈水平(shuǐpíng)以下时残留的药理效应，如长期使用糖皮质激素停药后的肾上腺皮质功能低下第十五页，共六十四页。停药反响(fǎnyìng)长期使用(shǐyòng)某药，突然停药时原有疾病病症迅速重现或加重。又称回跃反响。第十六页，共六十四页。变态反响(biàntàifǎnyìng)也称过敏反响常见于过敏(guòmǐn)体质者，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，引起的免疫反响其性质与药物原有效应无关，其严重程度与剂量无关.第十七页，共六十四页。机理D+PDP

（半抗原）（全抗原）

仅见于少数特异质病人(bìngrén)，很小量即可引起。第十八页，共六十四页。特异质反响(fǎnyìng)少数特异体质病人对某些药物特别敏感的反响，为药理遗传异常所致(suǒzhì)不是免疫反响，是一类先天遗传异常所致的反响第十九页，共六十四页。药物剂量与效应(xiàoyìng)的关系量效曲线(qūxiàn)量反响曲线质反响曲线平安性评价治疗指数平安范围第二十页，共六十四页。量效关系(guānxì)药物的药理效应与剂量在一定范围内成正相关关系(guānxì)，这就是剂量—效应关系简称量—效关系第二十一页，共六十四页。量效曲线(qūxiàn)

以效应为纵坐标，药物剂量(jìliàng)或药物浓度为横坐标所作的曲线，称量—效曲线第二十二页，共六十四页。量反响药理效应强弱为连续增减的量变(liàngbiàn)。可以用具体数值表示。例如：心率、血压等。第二十三页，共六十四页。量反响(fǎnyìng)的量效曲线

以效应强度为纵坐标，药物(yàowù)剂量或药物浓度为横坐标，可获得直方双曲线如将浓度取对数值，曲线为典型的对称“S〞型.第二十四页，共六十四页。量反响(fǎnyìng)量效曲线ECminEC50EmaxKDPD2第二十五页，共六十四页。效能(xiàonéng)与效价第二十六页，共六十四页。质反响(fǎnyìng)－全／无，阳性／阴性(yīnxìng)表示者用累加阳性率与对数剂量〔或浓度〕作图也呈典型对称S型质反响量效曲线第二十七页，共六十四页。累加量效曲线EDminED50LD50频数(pínshù)分布曲线质反响(fǎnyìng)量效曲线第二十八页，共六十四页。治疗(zhìliáo)指数(TI)

TI=LD50/ED50平安范围(fànwéi)(SM)SM＝ED95→LD5的距离第二十九页，共六十四页。治疗指数(TI)其值越大越平安。但有时并不可靠。图3-4药物A和B的效应和毒性的量效曲线(qūxiàn)两药的LD50/ED50相等，但B药的毒性>A药LD１/ED９9或LD5/ED95〔或距离〕衡量平安性，更可靠。第三十页，共六十四页。药物(yàowù)-受体作用机制

受体配体亲和力内在(nèizài)活性第三十一页，共六十四页。

受体细胞(xìbāo)膜上或细胞(xìbāo)内的特殊蛋白组分能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反响或药理效应.第三十二页，共六十四页。配体：能与受体特异性结合的物质，也称第一信使内源性配体：机体内本来(běnlái)存在的配体：神经递质、激素。亲和力:配体与受体结合的能力内在活性：配体与受体结合后，产生效应的能力第三十三页，共六十四页。受体〔与配体结合(jiéhé)〕的特性高度(gāodù)特异性：只能与化构特异性配体结合高度亲和力〔灵敏性〕：药物易与之结合，小量引起明显效应饱和性：说明受体有限可逆性：解离成受体和原药〔多数〕多样性：受体亚型第三十四页，共六十四页。k1D+R<=>DRk2Kd=[D]•[R]/[DR]IfRT=[R]+[DR][R]=RT-[DR][DR][D]RTKd+[D]=

基于占领(zhànlǐng)学说的DRUG-RECEPTOR相互作用EFFECTeffect Max.effect=第三十五页，共六十四页。effect [DR][D]Max.effect RTKd+[D]==

[D]=Kd时=0.5[DR]RT当[D]>>KD时，[DR]/[RT]=100%，达最大效能(xiàonéng)，即[DR]max=[RT]。

第三十六页，共六十四页。解离(jiělí)常数Kd：解离常数，引起50%最大效应时的药物(yàowù)剂量Kd越大，药物与受体的亲和力越小，即二者成反比。第三十七页，共六十四页。亲和力指数(zhǐshù)pD2=Kd的负对数(duìshù)其值与亲和力成正比第三十八页，共六十四页。冲动(jīdòng)药agonist冲动相应(xiāngyīng)受体，既有亲和力又有内在活性a=1

第三十九页，共六十四页。

亲和力及内在活性对量效曲线(qūxiàn)的影响-第四十页，共六十四页。不同(bùtónɡ)药物比较

亲和力相等，内在(nèizài)活性越大，效能越高第四十一页，共六十四页。拮抗(jiékànɡ)药(antagonist)

有亲和力但无内在活性(a=0)

竞争性拮抗(jiékànɡ)药与冲动药互相竞争同一受体，其与受体结合为可逆，可使冲动药的量效曲线平行右移。Emax不变第四十二页，共六十四页。拮抗(jiékànɡ)参数〔pA2〕:当冲动药与拮抗(jiékànɡ)药并用时，拮抗(jiékànɡ)药使加倍〔×2〕浓度［A2］的冲动药仅引起原浓度冲动药的效应水平。此时，拮抗药摩尔浓度的负对数值为pA2。第四十三页，共六十四页。意义(yìyì)1.pA2越大，拮抗作用越强.2.可以判断冲动药的性质：如两种冲动药被同一(tóngyī)拮抗药拮抗，且二者pA2相近，那么说明此二冲动药是作用于同一(tóngyī)受体.第四十四页，共六十四页。非竞争性拮抗剂对冲动剂产生不可逆性拮抗(jiékànɡ)的拮抗(jiékànɡ)剂特点：量效曲线右移，Emax压低第四十五页，共六十四页。冲动(jīdòng)药＋递增剂量的竞争性拮抗药冲动(jīdòng)药剂量(jìliàng)比对数浓度〔冲动药〕最大效应〔%〕第四十六页，共六十四页。冲动(jīdòng)药药物(yàowù)的对数浓度最大效应(xiàoyìng)〔%〕＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药第四十七页，共六十四页。两种拮抗剂对冲动剂量效曲线(qūxiàn)的影响

A图：降低(jiàngdī)亲和力，但不降低(jiàngdī)内在活性；曲线平行右移，但Emax不变——竞争性B图：亲和力和内在活性均降低；曲线右下移，Emax降低——非竞争性第四十八页，共六十四页。局部(bùfen)冲动剂与受体有一定的亲和力，但内在活性有限(yǒuxiàn)，与受体结合后仅产生较弱效应的配体具有冲动剂和拮抗剂的双重特性第四十九页，共六十四页。局部冲动(jīdòng)药特点单独存在为弱冲动剂，与一定量冲动剂同时存在时其效应(xiàoyìng)表现为：小剂量时，与冲动剂协同；大剂量时，与冲动剂拮抗。第五十页，共六十四页。

作用于同一受体的药物(yàowù)分类亲和力效应力完全冲动药强强〔α=1〕局部冲动药强弱〔0α＜1〕拮抗(jiékànɡ)药强无〔α=0〕二类药合用时互相竞争第五十一页，共六十四页。受体类型(lèixíng)1.G蛋白耦联受体2.配体门控离子通道受体3.酪氨酸激酶受体4.细胞(xìbāo)内受体5.其它酶类受体第五十二页，共六十四页。第一信使多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。与细胞膜外表的特异受体结合，激活(jīhuó)受体引起生物学效应。第五十三页，共六十四页。G-蛋白(dànbái)cAMPcGMP肌醇磷脂Ca2+第二信使

为第一信使(xìnshǐ)作用于靶细胞后在细胞浆内产生的信使(xìnshǐ)分子。

第五十四页，共六十四页。受体的调节(tiáojié)受体处于不断代谢的动态平衡状态(zhuàngtài)，其数量、亲和力和反响性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调节。第五十五页，共六十四页。调节(tiáojié)方式受体脱敏(receptordesensitization)：长期使用一种(yīzhǒnɡ)冲动剂后，组织或细胞对其敏感性和反响性下降的现象。第五十六页，共六十四页。冲动(jīdòng)药特异性脱敏仅对一种类型的受体冲动药的反响(fǎnyìng)性下降，而对其他类型受体冲动药的反响(fǎnyìng)性不变第五十七页，共六十四页。冲动(jīdòng)药非特异性脱敏组织或细胞对一种类型的冲动(jīdòng)药脱敏，而对其他类型受体冲动(jīdòng)药的反响性也不敏感.第五十八页，共六十四页。受体增敏(receptorhypersensitiza-tion)：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体冲动剂水平降低或长期使用(shǐyòng)拮抗剂而造成。第五十九页，共六十四页。向上调节受体的数目增加(zēngjiā)，可引起受体增敏第六十页，共六十四页。向下调节：受体的数目减少(jiǎnshǎo)，可引起受体脱敏第六十一页，共六十四页。掌握药物的根本作用、不良反响，药物作用量效关系(guānxì)的根本理论和