刺激响应型聚合物纳米粒子在生物医学上的应用

.11/12刺激响应型聚合物纳米粒子在生物医学上的应用摘要刺激响应型聚合物纳米粒子用作药物传递载体是是目前纳米材料在生物医用领域最重要的研究方向之一。刺激响应型聚合物一般是双亲性聚合物,可通过自组装的方式得到形态各异的聚集体,如胶束、囊泡等,它可以接收外部环境的刺激信号〔pH、温度、磁场、光、超声等,使自身大分子结构或状态发生改变。本文综述了几种重要类型的刺激响应型聚合物纳米粒子,介绍了它们的结构特点、刺激响应性及药物控释行为。还简单的介绍了双重及多重刺激响应型聚合物纳米粒子。最后对该领域的发展方向进行了展望。关键词macrobuttonnomcro单击此处输入或粘贴关键词条刺激响应聚合物纳米粒子药物载体纳米生物医学刺激响应型聚合物纳米粒子在生物医学上的应用1引言纳米科技〔Nano-ST自20世纪80年代末期诞生至今,已经形成了一个完整的体系。这个体系由7个部分组成,它们分别是：〔1纳米物理学；〔2纳米化学；〔3纳米材料学；〔4纳米生物学；〔5纳米电子学；〔6纳米加工学；〔7纳米力学ADDINNE.Ref.{B9A629F0-736A-4125-838F-534450DDCBD0}[1]。纳米技术刚兴起时,科学界的研究热点是纳米材料在信息技术领域的应用,科学家希望利用纳米技术使芯片体积更小、速度更快。20XX2月12日到16日举行的美国科学年会上,专家们说,美国纳米技术的研究热点正由半导体芯片领域转向生物医学领域,纳米医学技术已经被列入美国的优先科研计划ADDINNE.Ref.{9A25E001-C325-4B76-B076-17E4B7ED22CB}[2]。20XX,EatonMADDINNE.Ref.{B734F811-1992-4C37-966C-D96844718BFB}[3]在《NatureMaterial》上撰文指出纳米医学是未来医学发展的关键。生物医学的主要研究范畴是疾病的诊断和治疗,而将药物或成像剂负载在纳米粒子中,用于药物传递和疾病诊断,是目前纳米材料在生物医用领域最重要的应用ADDINNE.Ref.{EBB7F956-5D2C-4519-8DED-D58E8F2C1779}[4]。迄今为止,用于药物输送的纳米材料主要是聚合物。药物既可以通过物理包埋、也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中。用于药物传递的聚合物纳米粒子主要有以下优势ADDINNE.Ref.{251659BD-B0E9-4986-95C4-977DD4B70AF9}[3,5,6]：〔1聚合物具有丰富的相行为和溶液自组装能力,两亲性聚合物可以自组装成纳米胶束、纳米胶囊、核-壳型纳米粒子等,从而可以将药物载入；〔2聚合物纳米粒子尺寸较小,可以方便的进入细胞内,从而提高药效；〔3聚合物有较大的分子量,作为药物载体能使药物在病灶部位停留较长时间。由于药物通常被包封于聚合物内部,因此聚合物还能起到保护药物不会被提前代谢的作用；〔4聚合物比较容易被化学修饰,可以把一些具有靶向作用或具有生物活性的组分结合到聚合物粒子表面,从而实现多功能；〔5药物释放后载体材料可通过聚合物的降解被排出体外。聚合物纳米粒子用作药物控释载体时,要解决两个问题：〔1在哪里给药？〔2能否按一定速率给药？药物一旦被人体吸收,会随着血液流向人体各个部位,我们希望药物只在病灶部位释放,从而较大限度的降低药物副作用,提高药物的生物利用度。因此,要解决第一个问题,需要药物释放载体具有靶向性,这一点可以通过在聚合物表面引入一些靶向性的官能团如叶酸ADDINNE.Ref.{FCEEC16B-B010-460A-A3C0-1570442BA754}[7]等加以解决。最难解决的是第二个问题,为此需要药物释放载体具有刺激响应性<stimuli-responsive>。刺激响应型聚合物可以将药物封装起来,一旦到达病灶部位,受到刺激,产生结构上的响应,这时开始缓慢释放药物。目前,利用刺激响应型聚合物,人们发展出了一个新的概念"程序化<programmable/programmed>"给药,例如最近Abbaspourrad等人ADDINNE.Ref.{E0A49849-D503-4E28-9D3B-05E60BA525E8}[8]的"PolymerMicrocapsuleswithProgrammableActiveRelease"。程序化给药的进展已经有综述ADDINNE.Ref.{53A152CB-7633-4CA1-9326-0460238FA643}[9,10]可以参看。2不同类型的刺激响应型聚合物纳米粒子"刺激响应"也经常被称为"环境响应","智能"等,其智能行为主要体现在其可以根据外界刺激信号从而产生各种特殊的宏观行为刺激响应,包括分子链结构、溶解性、表面结构、溶胀、解离等行为。利用的刺激信号可分为物理与化学信号两类,其中物理信号包括温度ADDINNE.Ref.{C58C2D9F-CE62-41F0-A7F9-3DB0FABC2450}[11]、电ADDINNE.Ref.{E8192052-74F5-478A-A1C5-C9B329961926}[12]、磁场ADDINNE.Ref.{39CD1E86-96F9-4D33-BB05-98447ADB921D}[13]、光ADDINNE.Ref.{E0A7174D-312B-4DA3-8743-A66F696BD571}[14]、超声ADDINNE.Ref.{8DE544B6-2F39-43E1-9B7B-702373A2E370}[15]等,而化学信号包括pHADDINNE.Ref.{58F99EFA-8D7D-48AD-9890-8B260134D193}[16]、化学物质ADDINNE.Ref.{14254B64-C552-4815-BE25-A03C6B01CE89}[17,18],酶ADDINNE.Ref.{DDE3DB51-5ACA-47D0-A11C-379361BFA0A1}[19]等,其中以pH、温度、磁场、光、等最为常见。2.1pH敏感的聚合物纳米粒子pH敏感纳米粒子是最受关注的纳米粒子之一,这主要是因为人体内各组织的环境pH各有差别〔表2.1。比如人体胃的pH值呈酸性一般肿瘤组织的pH环境是呈酸性的,大约为6.75,明显低于正常组织的pH7.23；另外,当纳米粒子进入细胞内部后,粒子会遇到pH值更低的溶酶体和内涵体<pH=5.0~5.5>。利用这种pH环境的差异可设计出众多针对肿瘤组织或其他特定器官进行药物传递的pH敏感药物载体。表2.1人体内各组织的环境pH组织/环境pH血液7.2~7.4肿瘤6.75溶酶体/内涵体5.0~5.5pH敏感聚合物〔图2.1的典型特点就是含有可作为质子给体或受体的可电离部分。弱酸性聚合物,比如聚丙烯酸<PAAc>,在pH较低时可以接受质子,在pH较高时可以提供质子；而弱碱性聚合物,比如聚4-乙烯基吡啶〔P4VP和聚二甲胺基甲基丙烯酸乙酯<PDMAEMA>的性质就刚好相反。通常的pH敏感聚合物纳米药物载体正是通过在载体中引入pH敏感单元而达到pH响应的目的。随着pH的改变,载体中的pH敏感部分会诱导纳米粒子发生聚集或者溶解,从而调控所负载药物的释放。图2.1几种典型的pH敏感型聚合物〔单元ADDINNE.Ref.{25411C25-7AC4-494A-B202-3E87791726D6}[20]Yan等ADDINNE.Ref.{F62FB25F-BA47-4B02-9E06-40DBB86FAD26}[21]合成了一类梳形嵌段共聚物〔图2.2,其主链为生物相容性良好的乙基纤维素骨架<EC>,侧链为双接枝型聚合物,一部分侧链为疏水的可生物降解的聚己内酯<PCL>,另一部分为pH响应的PDMA链。在酸性溶液<pH<4.2>中,该梳形共聚物可以发生自组装形成核壳胶束结构；当改变溶液的值至中性时,则会发生多胶束团聚现象〔图2.3。图2.2梳形嵌段共聚物的结构示意图因此可以利用胶束的pH值控制分散与团聚行为,将其应用于药物载体,进行药物的可控放研究〔图2.4。结果表明,可以通过调控pH,将药物释放量在10%~40%之间进行调节。图2.3pH控制的胶束的分散和团聚图2.4药物释放曲线pH敏感聚合物纳米粒子的一个重要应用就是利用肿瘤组织及细胞内涵体、溶酶体的弱酸性将抗癌药物运送到达肿瘤部位。例如,Bae等ADDINNE.Ref.{692CC114-43A7-4E77-9FB2-91228BE1E0C7}[22-24]将阿霉素<ADR>通过pH敏感的腙键连接于聚合物制得了一类的pH敏感纳米粒子,并进行了详细的生物学实验,包括药物释放实验和临床抗癌实验。图2.5Bae等设计的pH敏感的药物释放体系左：封装了ADR的聚合物纳米胶束右：该药物释放体系的分子结构20XX,Bae等ADDINNE.Ref.{4D1BFE8B-6A4B-42E3-B59F-14A5468EABB7}[22]提出了一种构建pH敏感型聚合物纳米粒子药物载体的策略,即在两亲性嵌段共聚物的疏水链段上通过腙键连接上抗癌药物,键接的阿霉素可以为两亲聚合物自组装提供了疏水作用,从而使其能够自组装成纳米胶束,这样药物被封装入胶束内部〔图2.5左。Bae等构建的这种药物释放体系有三部分组成〔图2.5右：嵌段聚合物<聚乙二醇－聚天冬氨酸,PEG-b-PAsp>,抗癌药阿霉素〔ADR,pH敏感的腙键。其中ADR与PEG-b-PAsp的连接键可以在弱酸性环境下迅速离解,从而发挥药效。20XX,Bae等ADDINNE.Ref.{CB72AAFD-C758-4CDD-8847-BFAC0C1C4F73}[23]报道了详细的药物控释结果〔图2.6。可见,该载药聚合物纳米粒子在生理条件下〔pH~7.4非常稳定,能将药物牢固的封装,而当pH降低到5~6时,药物开始迅速释放。20XXBae等ADDINNE.Ref.{1C0B79D4-E753-4E55-942A-0EE6C30A10B8}[24]对该药物释放体系做了临床上的抗癌实验,结果显示,在TβR-I抑制因子存在的情况下该药物释放体系可以有效应对多种难处理癌症<比如胰腺癌及弥散型胃癌>的治疗,从而表明该体系在临床上具有真正的使用价值。图2.6PEG-b-PAsp对ADR的控释实验2.2温度敏感的聚合物纳米粒子人体的正常生理温度为37℃左右,当人体某些部位发生病变时,局部的温度会降低或升高。利用这个病理学特性,可以构造一些温度响应性的聚合物,当超过某一温度时发生组装体的解离,从而使药物可控地释放到靶向位点上。温度敏感药物载体一般由热敏性聚合物制备而成。此类聚合物都有一个临界溶解温度<CST>.在CST温度上下,热敏感聚合物在溶液中会经历一个相转变过程。其转变有两种类型,当低于某个温度时聚合物是水溶性的,但当温度高于此温度时却变成水不溶性的,这种现象称之为具有较低临界溶解温度<LCST>。反之,则具有较高临界溶解温度<UCST>。最常见的温敏型聚合物是聚<N-异丙基丙烯酰胺><PNIPAAm>,见图2.7。PNIPAAm的LCST为32℃左右,在溶液中具有非常明显的可逆相变过程。由于PNIPAAm的温度敏感性,含有PNIPAAm链段的两亲性嵌段共聚物胶束具有温度敏感性。图2.7PNIPAAm在构建温敏型聚合物药物载体时,最常用的方法是制备PNIPAAm与疏水聚合物的嵌段共聚物,其中,外壳是温敏的PNIPAAm,内核是疏水聚合物。当改变温度时,PNIPAAm外壳的亲水性可发生改变。在LCST以下,亲水的外壳可阻止内核与生物实体如蛋白质、细胞以及其他胶束的相互作用。而当温度超过LCST时,外壳会突然变得疏水,导致胶束聚集甚至沉淀,从而起到药物释放的"开关"作用,其释药机理如图2.8所示ADDINNE.Ref.{2299BD02-22FC-4C2F-97AA-6A3D67A5FE37}[25]。图2.8载药温敏胶束的温度控制药物释放示意图Zhuo等ADDINNE.Ref.{E8C952F9-1FCE-4D3F-8580-7801A4E17881}[26-29]在温度敏感性两亲性载药聚合物纳米粒子方面做了大量的工作。包括系统考察了聚合物结构对载药率的影响、核壳交联对聚合物纳米粒子稳定性的影响、引入亲水单体调节纳米粒子的相转变温度、引入靶向配体和其他功能基团等。这类聚合物纳米粒子主要由嵌段、接枝、无规两亲性聚合物制备而来。例如他们制备出了一类基于PNIPAAm三嵌段共聚物其LCST正好为生理温度<36.8℃>ADDINNE.Ref.{28C4C182-0DB7-4C19-ABBC-796F97FCECEA}[28]。该聚合物的结构〔图2.9特点是：温敏性的PNIPAAm两边分别连接疏水的聚乳酸〔PLLA和亲水的聚N-羟甲基丙烯酰胺〔PHMAAm。图2.9PLLA-sb-P<NIPAAm-co-HMAAm>三嵌段共聚物的分子结构这三段有精确的摩尔比,PLLA:PNIPAAM:PHMAAm=1:13:1。两亲性的PLLA-sb-P<NIPAAm-co-HMAAm>能在水中自组装成纳米级的胶束〔图2.10,内核是疏水的,外壳是亲水的。TEM图像〔图2.10右显示该胶束是球形的,其平均直径约130nm。图2.10三嵌段共聚物自组装成的胶束左：模型示意图右：TEM图及尺寸分布该胶束随着温度的变化,直径也发生变化〔图2.11,在较低温度时,其直径约130nm,随着温度升高,尺寸显著增加,最后稳定在300nm左右。由于在36.8℃附近尺寸变化最为剧烈,遂将该温度定义为LCST。这种温度敏感行为来源于胶束的结构特点。温度升高时,温敏性的PNIPAAM变的疏水,从而使得共聚物中疏水比例增加,外壳变的疏水,单分散的胶束开始聚集,从而直径变大；但是由于共聚物中亲水链段PHMAAm的存在,胶束不可能变的完全疏水,其亲水链段比例最低是1/14,因此,胶束直径在LCST以上不会无限变大。图2.11胶束的温度敏感行为随后,研究者用该聚合物做了药物控释实验。先将疏水的抗癌药甲氨喋呤〔MTX〔图2.12左封装在胶束内部,然后测试了不同温度下药物的释放情况〔图2.12右。可见,在低温时,药物分子被牢固的束缚在胶束内,其中少量的释放是药物分子不可避免的在核壳结构中的外扩散过程引起的。当温度升高时,药物释放量显著增加。在26℃〔<LCST时,70h的释放量只有约20%,而在40℃<>LCST时,70h的释放量可达90%。因此,可以通过调节温度来调节药物的释放量。温度控制的机理是,T<LCST低温时,三嵌段共聚物中PNIPAAm是亲水的,此时亲水链段/疏水链段=14/1,即胶束中绝大部分是亲水的,此时疏水的药物分子很难在亲水层中扩散,即药物分子被严格的封装在胶束内；T>LCST,三嵌段共聚物中PNIPAAm变成了疏水的,此时亲水链段/疏水链段=1/14,即胶束中绝大部分是疏水的,此时疏水的药物分子很容易在疏水层中扩散出去,导致药物的大量释放。图2.12药物控释实验左：模型药物甲氨喋呤〔MTX的分子结构右：温度控制的药物释放曲线2.3光敏感的聚合物纳米粒子光由于其具有独有的清洁、可远程控制、对聚合物材料无损伤等优点被认为是最理想的控制手段之一ADDINNE.Ref.{534DF04C-B15B-4C1F-BC7D-225396F9D492}[30]。光敏型聚合物分子中含有某种感光基团,在紫外光或可见光照下会发生可逆性结构变化,与其他刺激响应型聚合物相比,这类聚合物具有远距离响应性无入侵性和低毒性等优点,此外操作简单,不需要添加其他物质来实现聚合物的刺激响应,不会改变聚合物所处的环境,也是光敏型聚合物优于其他刺激响应型聚合物的特点ADDINNE.Ref.{AF087360-0326-4FCF-9B78-39669E6A7A7C}[31]。光刺激响应纳米粒子的制备通常是在聚合物的主链中引入光敏基团〔图2.13,如偶氮苯、三苯甲烷、螺吡喃等ADDINNE.Ref.{D7BDC2AB-73B4-48F2-A810-8F076633A3B1}[20],它们在紫外光的作用下发生顺反异构化反应或开闭环反应,从而导致聚合物组装体形貌功能的变化。然而,高强度的紫外光如果长期辐照,对细胞内基因有损伤,特别容易诱发基因表达异常因此,较低能量的光辐射体系,如对可见光或近红外光刺激响应性聚合物体系的研究与开发越来越迫切ADDINNE.Ref.{3639597F-51A7-4321-99C2-D67FE661CB11}[32]。图2.13光敏分子及其光敏行为上：偶氮苯中：三苯甲烷下：螺吡喃清华大学闫强等在光敏性聚合物药物载体方面做了出色的工作ADDINNE.Ref.{D7B361B5-5669-4E75-9FA0-70036496A040}[14,33-35]。如Yan等报道的基于超分子嵌段共聚物的高分子纳米管ADDINNE.Ref.{B0BB0172-F045-4C24-84A1-3D79E90F19CB}[14]。他们合成了2种均聚物,其一为聚己内酯PCL,末端带有带有1个α环糊精分子,另一种为聚丙烯酸,末端携带1个偶氮苯基团〔图2.14。图2.14用于构建超分子纳米管的两种均聚物左：连有α环糊精分子的聚己内酯〔PCL-α-CD右：连有偶氮苯的聚丙烯酸〔PAA-tAZO将它们在溶液中以1:1的比例共混后,可以形成超分子共聚物,通过调控这2种均聚物的分子量,可以组装为大分子纳米管,如图2.15。环糊精和偶氮苯的主-客体连接受控于光辐射,当施加紫外光刺激后,偶氮苯分子由反式构型转化为顺式构型,顺式偶氮苯基团体积较大无法进入环糊精空腔,导致大分子纳米管的解离；而当向体系中施加可见光刺激时,顺式偶氮苯又可以异构化为反式构型重新进入环糊精腔体中,使大分子纳米管重新形成。因为超分子连接基团的活性较高,组装体的光控可逆性良好,如图2.16所示,紫外光照射之后,纳米管解离,再用可见光照射,纳米管重新形成。图2.15超分子纳米管的光响应行为图2.16超分子纳米管的光响应行为的电子显微图像a:未受UV刺激b:365nmUV光照射60sc:365nmUV光照射300sd:450nm可见光照射300s20XXYan等ADDINNE.Ref.{C00355C7-4006-4F96-A90F-4337AD409DA8}[33]利用一种生物化学中常用的光标签<Photo-label>基团,1,10-二烷氧基蒽<DN>作为聚合物构筑的中心基元,在其两侧分别引发亲水性聚乙二醇<PEO>与疏水性聚己内图2.17PEO-DN-PCL嵌段共聚物的光响应行为及其药物控释效果左：PEO-DN-PCL嵌段共聚物的光响应行为右：药物控释效果酯<PCL>的聚合。PEO-DN-PCL嵌段共聚物可以在水溶液中发生自组装形成球形胶束体。当加入10-9mol曙红光敏剂后,施以的绿色可见光照射,中部的1,10-二烷氧基蒽发生氧化加成断裂反应,导致聚合物被切断,从而使胶束体瓦解<图2.17左>。药物释放研究<图2.17右>结果表明,这类化学键的可见光照射断裂特异性很强,药物释放可控性好,有可能发展成为一种低能量光辐射响应性聚合物体系。2.4磁敏感的聚合物纳米粒子磁敏感就是将磁性材料,如最常用的氧化铁包封到聚合物载体中,当施加一个磁场时,聚合物将装载的药物缓慢释放出来ADDINNE.Ref.{BC95A7FA-E9AA-4F41-91E9-FC05989881DE}[36]。当磁纳米粒子被吞噬到肿瘤组织或特定的肿瘤细胞中后,还可以通过外加磁场来提高这些磁纳米粒子的温度,进而加热肿瘤组织,达到杀死癌细胞的目的ADDINNE.Ref.{3D19165F-A286-4A59-8C6D-4DF3F0831D6D}[37]。最近,Campbell等ADDINNE.Ref.{46C1B2D0-649D-48D6-B4E7-4EF12658CAF3}[38]将超顺磁的纳米Fe3O4颗粒包覆在PNIPAAm中,同时加入交联剂,使其形成水凝胶〔图2.18。磁滞回线结果表明,该水凝胶也是超顺磁性的,细胞毒性实验表明所有组分几乎没有细胞毒性。在37℃的PBS缓冲溶液中,该水凝胶有去溶胀行为。交联剂交联剂图2.18超顺磁水凝胶的形成示意图在制备水凝胶过程中,如果混入药物分子,可将药物分子也封装在水凝胶中。当施加一个振荡磁场〔OMF时,药物开始显著释放,撤去OMF时,药物释放速率很慢〔图2.19,因此可以通过外加磁场来促进药物的释放。这可能是OMF使得磁性纳米粒子的温度升高,从而使得温敏性的PNIPAAm变得疏水,水凝胶开始去溶胀,即"排"出内部的小分子。图2.19磁场诱导的药物释放2.5超声波敏感的聚合物纳米粒子超声波在医学中是用于诊断和成像的常用工具,随着医学的发展,超声波响应的药物载体和靶向系统也开始被研究。类似于上述提到的磁敏感的载药体系,超声主要是和温度敏感的药物载体联用,通过温度的改变对所载药物进行控释,此外超声波还能加速药物的扩散ADDINNE.Ref.{58BEB8BD-F71B-4301-92B9-7F4762134F0A}[15,39,40]。3双重及多重刺激响应型聚合物纳米粒子关于单信号刺激响应纳米粒子领域已有大量研究工作。最近不少研究者将双重、甚至多重刺激响应行为引入到同一种纳米粒子,从而设计制备出多功能的纳米药物载体ADDINNE.Ref.{2E7A7D1E-0965-41FD-B35E-BACAB06CD4BA}[9]。pH和温度是最常见的刺激信号,相应的刺激响应型纳米粒子也研究最多ADDINNE.Ref.{FAE31111-B904-4F8C-BA0B-2BA6A5D66D98}[41],同时在纳米粒子中引入pH/温度双重敏感单元可以赋予纳米粒子双重刺激响应性能ADDINNE.Ref.{E35D545D-8221-42C6-A170-331C7B7E1CA7}[42-49]。其中,最常见的是采用聚丙烯酸及PNIPAAm分别作为pH敏感及温度敏感单元的双重敏感纳米粒子ADDINNE.Ref.{EA213DA9-34B9-4575-999C-D6A48604054F}[50-52]。最近,Ma等ADDINNE.Ref.{EB7D4EEA-2090-4F58-A137-FB707E6C49AD}[53]制备了外围含有温敏链段的聚多巴胺球囊,该球囊同时具有温敏性和pH敏感性。如图3.1所示,在T<LCST时,外围链段亲水,从而为药物分子的进出提供通道；T>LCST时,外围链段变得疏水,向内紧缩,从而封锁了药物分子进出的通道；在较低pH时,聚多巴胺层被质子化表面带正电荷,从而促使阳离子性的客体分子释放；在较高pH时,聚多巴胺层脱质子化,表面带负电,从而吸收阳离子性的客体分子。图3.1温度/pH双重刺激敏感示意图在聚合物纳米粒子中引入磁性物质可使得该杂化纳米粒子同时具有磁响应性及聚合物纳米粒子本身所具有的特有性能ADDINNE.Ref.{06BE0E0E-F376-45B5-847A-D9A2CF70B80B}[54]。其中最常用到的磁性物质之一是超顺磁性物质。超顺磁性纳米粒子在交变磁场作用下,因受到涡电流效应、磁滞效应、磁后效应、畴壁共振以及自然共振等众效应的协同作用而吸收磁场能量,发生磁损耗而产生热量ADDINNE.Ref.{8D6C04AA-C756-48BB-99EA-849F26ADB638}[55]。因此,磁性纳米粒子经常被包封在温度敏感的聚合物纳米粒子中,从而可以利用其热效应控制温敏聚合物纳米粒子的行为ADDINNE.Ref.{80CAF42C-F7A2-44C8-A686-75619FBA3177}[56,57]。与传统通过加热的方式相比,该方法仅通过外源磁场就可以控制温度敏感聚合物纳米粒子的宏观行为。如将磁性纳米粒子和药物一起包埋到温敏性聚合物纳米粒子后,通过磁热效应诱导释药系统温度升高,从而使得药物从系统中缓慢释放。另外,热效应非常显著时还可以使得聚合物纳米粒子发生解体,可以起到快速释放药物的目的,其释药机理如图3.2所示ADDINNE.Ref.{DF87C924-6179-4039-A08D-CD5F2B7598CD}[54]。在这种技术中,交变磁场是药物释放的开关,可以便利地控制温热效应,因此比单纯依靠动物自身局部温度不均匀<如肿瘤部位温度略高于身体其他部位>来控制药物释放要优越的多。另外,除了通过热效应来控释药物,还可以通过在肿瘤部位外加磁场的方法,使超顺磁性磁性纳米粒子聚集到肿瘤部位,达到靶向治疗的作用。磁性纳米粒子除了与温度敏感聚合物相结合,从而同时赋予纳米粒子磁场及温度响应性质之外,也经常与pH敏感聚合物相结合,从而同时赋予纳米粒子磁场及pH响应性能ADDINNE.Ref.{E9E32065-2EA8-41DB-87A4-2E809F428F7C}[13,58-62]。图3.2磁性热敏聚合物纳米载药系统在交变磁场控制下的释药机制光刺激响应是另一类引起较多关注的纳米粒子,将光敏感基团引入pH敏感体系或温度敏感体系,可得到光/pH敏感聚合物纳米粒子ADDINNE.Ref.{F574CD36-0956-4717-A75D-4B12DD82BC40}[63,64]或光/温度敏感聚合物纳米粒子ADDINNE.Ref.{975F08B9-C179-4CD0-8977-31FF4FC9F014}[58,65-67]。以上介绍的都是双重刺激响应型聚合物纳米粒子,近来,三重刺激响应纳米粒子也开始逐渐出现。三重刺激响应纳米粒子可实现的功能更多,可调控的手段也更多,但从技术角度讲,三重刺激响应纳米粒子的设计制备也更有难度。在pH/温度刺激响应聚合物纳米粒子中引入磁性纳米粒子是一种比较容易实现制备三重刺激响应纳米粒子的途径ADDINNE.Ref.{6B9ACDF1-0486-4B06-9158-EFB5A4145AF7}[68]。此外,也有研究将光敏基团引入温度/pH双敏纳米粒子得到三重刺激响应纳米粒子ADDINNE.Ref.{5149E900-715B-4D96-9248-30C54214E099}[69,70]。4展望纵观刺激响应聚合物纳米粒子在生物医用领域的应用,主要有三点启示：刺激响应聚合物纳米粒子发展主要依赖于敏感聚合物的合成。这些敏感聚合物的合成是制备刺激响应型纳米粒子的重要基础。近些年,随着合成方面工作所取得的重要进展,刺激响应型纳米粒子的范畴不断拓展。其种类除了本文涉及到的类型之外,还包括氧化还原、酶、微波、化学物质敏感等。研究新型的刺激响应系统始终是这一领域的重要任务。目前刺激响应纳米粒子的应用还处于发展阶段,特别是对于双重及多重刺激响应聚合物纳米粒子而言更是如此,多种敏感性之间相对独立,不能协同作用。纵观目前的研究文献,涉及到双重或多重刺激响应聚合物纳米粒子的临床应用十分有限,因此基于双重及多重响应聚合物纳米粒子的应用具有广阔的发展空间和重要的研究意义。Cheng等在20XX的一篇评述ADDINNE.Ref.{08BEDEF5-A212-4387-B1DE-3D377A075EED}[71]中指出,尽管刺激响应型聚合物纳米粒子用作药物传递降低了药物毒性,但是其临床效果仍然不能令人满意,因此迫切需要开发多功能的药物传递载体,即集传递、靶向、成像功能于一身。但是按照目前的科学技术水平,制备这样多功能的聚合物纳米粒子需要昂贵的费用,必定阻碍其临床应用。因此,一方面要赋予刺激响应型聚合物纳米粒子多功能性,另一方面又要努力降低成本,这是刺激响应型聚合物纳米粒子走向应用唯一出路。ADDINNE.Bib参考文献[1]张立德,牟季美.纳米材料和纳米结构[M].北京市:科学出版社,2001:525.[2][3]EatonM.Nanomedicine:Industry-wiseresearch[J].NatMater.2007,6<4>:251-253.[4]李永勇,董海青,王康,等.刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展[J].中国科学:化学.2010,40<03>:197-209.[5]StuartMAC,HuckWTS,GenzerJ,etal.Emergingapplicationsofstimuli-responsivepolymermaterials[J].NatMater.2010,9<2>:101-113.[6]MitragotriS,LahannJ.Physicalapproachestobiomaterialdesign[J].NatMater.2009,8<1>:15-23.[7]LeamonCP,ReddyJA.Folate-targetedchemotherapy[J].AdvDrugDeliverRev.2004,56<8>:1127-1141.[8]AbbaspourradA,CarrollNJ,KimS,etal.Polymermicrocapsuleswithprogrammableactiverelease.[J].JAmChemSoc.2013,135<20>.[9]ChengR,MengF,DengC,etal.Dualandmulti-stimuliresponsivepolymericnanoparticlesforprogrammedsite-specificdrugdelivery[J].Biomaterials.2013,34<14>:3647-3657.[10]MengF,ZhongZ,FeijenJ.Stimuli-ResponsivePolymersomesforProgrammedDrugDelivery[J].Biomacromolecules.2009,10<2>:197-209.[11]ChenKJ,LiangHF,ChenHL,etal.AThermoresponsiveBubble-GeneratingLiposomalSystemforTriggeringLocalizedExtracellularDrugDelivery[J].ACSNano.2013,7<1>:438-446.[12]YanQ,YuanJ,CaiZ,etal.Voltage-ResponsiveVesiclesBasedonOrthogonalAssemblyofTwoHomopolymers[J].JAmChemSoc.2010,132<27>:9268-9270.[13]GuoM,YanY,ZhangH,etal.MagneticandpH-responsivenanocarrierswithmultilayercore-shellarchitectureforanticancerdrugdelivery[J].JMaterChem.2008,18<42>:5104-5112.[14]YanQ,XinY,ZhouR,etal.Light-controlledsmartnanotubesbasedontheorthogonalassemblyoftwohomopolymers[J].ChemCommun.2011,47<34>:9594-9596.[15]HusseiniGA,PittWG.Theuseofultrasoundandmicellesincancertreatment[J].JNanosciNanotechno.2008,8<5>:2205-2215.[16]ChiuH,LinY,HuangY,etal.PolymervesiclescontainingsmallvesicleswithininterioraqueouscompartmentsandpH-Responsivetransmembranechannels[J].AngewChemIntEdit.2008,47<10>:1875-1878.[17]YanQ,ZhouR,FuC,etal.CO2-ResponsivePolymericVesiclesthatBreathe[J].AngewChemIntEdit.2011,50<21>:4923-4927.[18]DeGeestBG,JonasAM,DemeesterJ,etal.Glucose-responsivepolyelectrolytecapsules[J].Langmuir.2006,22<11>:5070-5074.[19]WangC,ChenQ,WangZ,etal.AnEnzyme-ResponsivePolymericSuperamphiphile[J].AngewChemIntEdit.2010,49<46>:8612-8615.[20]LiuF,UrbanMW.Recentadvancesandchallengesindesigningstimuli-responsivepolymers[J].ProgPolymSci.2010,35<1-2SI>:3-23.[21]YanQ,YuanJ,ZhangF,etal.Cellulose-BasedDualGraftMolecularBrushesasPotentialDrugNanocarriers:Stimulus-ResponsiveMicelles,Self-AssembledPhaseTransitionBehavior,andTunableCrystallineMorphologies[J].Biomacromolecules.2009,10<8>:2033-2042.[22]BaeY,FukushimaS,HaradaA,etal.Designofenvironment-sensitivesupramolecularassembliesforintracellulardrugdelivery:PolymericmicellesthatareresponsivetointracellularpHchange[J].AngewChemIntEdit.2003,42<38>:4640-4643.[23]BaeY,NishiyamaN,FukushimaS,etal.PreparationandBiologicalCharacterizationofPolymericMicelleDrugCarrierswithIntracellularpH-TriggeredDrugReleaseProperty:TumorPermeability,ControlledSubcellularDrugDistribution,andEnhancedinVivoAntitumorEfficacy[J].BioconjugateChem.2005,16<1>:122-130.[24]KanoMR,BaeY,IwataC,etal.Improvementofcancer-targetingtherapy,usingnanocarriersforintractablesolidtumorsbyinhibitionofTGF-betasignaling[J].ProcNatlAcadSciUsa.2007,104<9>:3460-3465.[25]deOliveiraAM,deOliveiraPC,DosSantosAM,etal.SynthesisAndCharacterizationofThermo-ResponsiveParticlesofPoly<Hydroxybutirate-Co-Hydroxyvalerate>-B-Poly<N-Isopropylacryl-amide>[J].BrazJPhys.2009,39<1A>:217-222.[26]LiY,ChengH,ZhangZ,etal.Cellularinternalizationandinvivotrackingofthermosensitiveluminescentmicellesbasedonluminescentlanthanidechelate[J].ACSNano.2008,2<1>:125-133.[27]LiYY,ZhangXZ,KimGC,etal.Th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