红花心内课件

乐坦注射用红花黄色素®三院心内科何俊治疗心脑血管与神经系统疾病的首选天然药物心内篇目录产品介绍注意事项流行病学3124医学背景流行病学1世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1750万人，占世界总死亡人数的32.5％，居各种死因首位。2008年全球心脑血管处方药销售额近1000亿美元，2010年已经超过了1100亿美元。心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高,并发症多—“四高一多”的特点。流行病学世界卫生组织：心脑血管疾病-已成为人类健康的头号大敌。《全球心脑血管处方药市场》显示2006年，我国心脑血管疾病的死亡率已经超过癌症跃升到第一位。我国每年死于心脑血管疾病的人数高达300万人以上，存活患者75%致残，其中40%以上重残。

2009年，中国65岁以上老龄人口已超过1亿，2015年，将超过2亿，2040年突破4亿，其中65岁以上人口患心脑血管疾病率20%左右。流行病学《2009年心脑血管市场调研报告》显示流行病学全球血小板凝集抑制剂近三年平均增长率为8%，平稳增长10年市场销售规模达152亿美元，同比增长4.08%流行病学国内抗血栓近三年平均增长率为24%，增长迅速。医学背景抗血小板聚集药抗凝血药溶血栓药抗血栓药TXA2抑制剂：阿司匹林ADP抑制剂：氯吡格雷PAF拮抗剂：乐坦磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑-潘生丁5-羟色胺阻滞剂：沙格雷酯TXA2合成酶抑制剂：奥扎格雷钠前列腺素E1-前列地尔血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂：阿昔单抗-替罗非班抑制凝血酶：普通肝素/低分子肝素法安明、速避凝第一代：链激酶、尿激酶第二代：组织型纤溶酶原激活剂第三代：r-PA、TNK-tPA激活纤溶酶原形成纤溶酶，降解纤维蛋白，溶解血栓。时间窗3-6H抗血小板药物：针对血小板的激活和聚集的过程中任何一个靶点血小板活化因子PAF简称：帕夫

PlateletActivatingFactor，PAF1972年法国学者Benveniste等发现，人体的一种炎症脂质，强烈激活血小板、促进血小板聚集，故命名为PAF.目前认为是最强的血小板聚集剂.PAF是不依赖TXA2、ADP的第三条血小板聚集途径.阿斯匹林和氯吡格雷等对此途径几乎无抑制作用.Reference：BenvenisteJ,BoulletC,BrinkC,eta1.[J].BrJpharmarcology.1983.80:81-83医学背景PAF化学结构与生成代谢属于磷脂类化合物分子量1100化学结构式：1-0-烷基-2-乙酰基-Sn-甘油-3-磷脂胆碱PAF由血小板、内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞合成和分泌。病理情况下触发他们大量产生PAF，PAF又放大炎症和血栓级联反应PAF参与人体多种疾病的发生和发展。[J]．BiochemBiophysRasCommun．1985，129：868．医学背景PAF:AMI冠脉支架术PCI明显增高

作者认为：选择PAF拮抗剂，预防PCI术后恶性临床事件是研究方向血PAF水平(Pg/ml)■支架术组，n=26■常规治疗组,n=31□冠脉PCI术后血浆PAF水高于常规治疗组,24h高峰，7天下降至正常。□说明PAF受支架刺激生成增加，并参与再灌注和过度炎症反应过程□中断PAF介导的炎症反应过程是有临床意义中国危重病急救医学.2005,17(3)：186PAF参与多种疾病的发生和发展羟基红花色素A与PAF相似，与PAF竞争受体，从而阻止PAF生物学效应的物质常用PAF受体拮抗剂（国内外90年代开始研发）天然药物：--羟基红花黄色素A---羟A--银杏苦内脂（银杏叶提取物）--海风藤:海风藤酮,主要用于调节免疫人工合成化合物：--WEB2086，哮喘领域，已经在日本上市--Y-24180，Sch-37370等进入Ⅱ／Ⅲ期临床医学背景羟A具有特异性拮抗PAF受体的作用Reference：J.北京中医药大学，药学学报.2002,37(9):696-699抑制血小板聚集释放5-HT羟基红花黄色素A氚标记的PAF家兔洗涤血小板PAF受体动物实验实验结果表明：HSYA可明显抑制PAF与血小板PAF受体的特异性结合，抑制PAF介导的血小板的聚集，且均有明显的量效关系，提示：HSYA是特异性PAF受体拮抗剂1～2年生,草本菊科植物，我国有2100多年栽培历史，主产地新疆、四川、云南中国药用历史悠久,公元974年的宋朝《开宝本草》就有记载，许多中医经典活血化瘀组方中都有红花作为君药，如桃红四物汤70年代研究。中药红花有200多种化学成分2000年发现：水溶性成分中的查耳酮类化合物-红花黄色素--羟基红花黄色素A（Hydroxy

SafflorYellowAHSYA，羟A）具有拮抗血小板活化因子PAF作用红花(CarthamustinctoriusL.)

祖国传统医学中常用的活血化瘀良药活血化瘀作用的关键有效成分-羟基红花黄色素A医学背景1994年获得立项2005年获得批文2004年临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期实验通过2005年全球首家上市天然植物冻干粉针荣获国家二类新药2007年荣获国家发明专利2008年荣获国家重点新产品2009年乐坦质量标准转为国家正式标准2010年Ⅳ期临床全国大样本2103例安全性试验通过中轻微不良反应仅为0.6%，无严重不良反应发生研发历程11年研发，天然植物提取冻干粉针，永宁全球率先上市升级换代－永宁药业引导红花注射液的现代化第一代红花注射液70年代→第二代乐坦®冻干粉针2005年→产品介绍1000多年前→中药红花药理机制：活血化瘀弊端：疗效慢，口感差，服用不便。药理机制：活血化瘀弊端：有效成分低，羟A±0.2%；稳定性差；杂质多；不良反应多药理机制：

PAF受体拮抗剂，抵抗血小板聚集益处：冻干工艺，产品提纯度高，成分确切，靶点治疗，质量稳定，安全性高。→→专业检测机构报告书

1支乐坦中含羟A42.5mg，相当于红花注射液405支的含量产品特点：1.天然药物，选择性的拮抗由PAF诱导的血小板聚集,治疗心/脑血管疾病疗效明显.2.脑神经保护作用,促进神经功能恢复.3.抗氧化作用,有效改善血液循环障碍.4.活血化瘀,消肿迅速,止痛效果好.5.安全性耐受性好.乐坦产品定位与特点®产品定位：高纯度天然活性PAF受体拮抗剂与脑保护剂药理作用与药代动力学药代动力学：组织分布量依次为：肾、肝、肺、心、脑正常大鼠,半衰期T1/2为66.33min,480min(8个小时)全部清除急性血淤大鼠,T1/2为94.35min,480min少量存在。体内不易蓄积通过肾脏排泄52.6%、粪8.4%、胆汁1%Reference:J.中药材,2001,24(10):730-732.

J.第四军医大学学报,2001,22(14):1301-1303.主要成分：羟基红花黄色素AHSYA药理作用：特异性PAF拮抗作用，抗血小板聚集毒理学急性毒性实验：小鼠静脉注射，LD50：1244.38mg/kg，相当于人体用量（100mg/日)的75倍长期毒性实验：犬静脉注射90mg/kg/d，连续90天观察，生理、生化指标和病理组织学检查未见异常改变过敏性、溶血性、血管刺激性实验：无异常事件发生其中Ⅲ期临床试验：冠心病心绞痛随机、盲法、多中心、平行对照试验冠心病、心绞痛347例,对照组117例乐坦组：100mg/天；对照组：香丹注射液10ml/天，静滴14天中国中医研究院西苑医院/上海中医药大学龙华医院等临床实验－Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期（GCP规范）P<0.05临床实验乐坦治疗不稳定型心绞痛疗效观察治疗组：对照组基础上+乐坦50mg/天，静滴10天对照组：硝酸甘油5mg/天+β受体阻滞剂（钙拮抗剂），静滴10天中西医结合心脑血管病杂志.2009年6月第7卷第6期P<0.05P<0.05临床实验乐坦治疗稳定型心绞痛疗效观察治疗组：对照组基础上+乐坦100mg/天，静滴14天对照组：口服硝酸酯类60mg/天湖北中医杂志2010年第32卷第6期P<0.05P<0.05产品质量与安全性羟基红花黄色素A在新疆建立了红花GAP药材基地质量标准：制定了标准的指纹图谱，数字化控制质量天然植物药,高科技提取制备冻干工艺,产品纯度高.成分清楚,结构明确.中药品种达到西药标准。稳定性/安全性和耐受性好.乐坦的原料药通过美国FDA的认证

乐坦临床Ⅳ期耐受性试验基本信息:

1、观察指标：

疗效指标、安全性指标2、试验人群:（1）年龄在18岁以上，确诊为稳定型劳累性心绞痛患者（2）试验在31个中心进行,共入组2103例受试者,其中PPS1959例(93.1%),FAS2103例(99.9%),SS2103例（99.9%）

3、给药方案：注射用红花黄色素，50mg/瓶，国药准字：Z20050146，由浙江永宁药业股份有限公司生产安全性评价：1、安全性分析集中的2103例受试者，不良反应的有14例（0.67%），其中：症状性不良反应有10例：主要表现为恶心、头痛、头晕、过敏、皮疹、

寒战及发热等，程度均为轻中度，停药后症状都已缓解2、实验室检查不良反应4例，3例受试者用药后ALT升高，程度为轻中度

1例BUN、Cr升高，停药后恢复正常，临床医生判断可能与研究药物有关提示：研究过程中无严重不良反应发生

乐坦临床Ⅳ期耐受性试验结论：

注射用红花黄色素IV期临床试验，在II期和III期研究基础上，进一步明确了其治疗稳定型劳累型心绞痛疗效显著，在高龄、伴轻度肝肾功能异常、或伴严重心功能不全、高血压、或伴糖尿病的心绞痛患者中应用安全性好在更大样本、更复杂受试人群中验证了其具有良好的安全性和耐受性，为临床广泛应用注射用红花黄色素治疗心绞痛提供了科学和可信的依据乐坦临床Ⅳ期耐受性试验不良反应发生率极低个别病人，快速输液过程中可见心悸：立即减慢滴速缓解（处理：一慢、二看、三通过）偶见皮疹：可停药或给予抗过敏药物对症处理罕见发热：需马上停药，对症处理用法用量100mg+5-10%葡萄糖或生理盐水250ml,每日一次严重病人：以上处方，每日二次，Q12h缓慢静脉滴注（15-30滴/分钟，2个小时或以上）★限制液体者:药品100mg+液体100ml,控制滴速15滴/分7-14天为一疗程注意事项4禁忌证出血性疾病凝血功能障碍性疾病禁用脑出血,包括急性期和恢复期，有导致再出血的文献报道妊娠妇女严重肝肾功能不全者Reference:J.中国中医急症,2005,14(1):19国内有文献报道：联合应用，提高疗效联合黄芪注射液治疗急性脑梗塞联合血栓通注射液治疗颈椎病联合香丹注射液治疗椎-基底动脉眩