病毒性肝炎专业版课件

病毒性肝炎定义病毒性肝炎（viralhepatitis）特指由肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。（注意：非肝炎病毒引起的肝脏炎症不包括在此范畴内）。临床上以乏力、纳差、厌油、上腹胀、肝脾肿大及肝功能异常等为主要表现。概况目前已发现的有七型：甲、乙、丙、丁、戊、庚、TTV，后二者的致病性尚未明确。“未分型肝炎”是指其他未发现的病毒性肝炎的统称。可大致分为两类：1)甲、戊：粪-口传播，主要表现为急性肝炎.2)乙、丙、丁：血液或体液传播，慢性肝炎常见，并可发展为肝硬化和肝细胞癌，丙肝最易发生肝硬化。肝炎概述急性肝炎的特点：症状常较明显，转氨酶升高常显著，一般ALT>AST，尚无明显白蛋白下降和球蛋白升高，病理上主要是肝细胞肿胀、变性、坏死等；慢性肝炎的特点：症状迁延或反复，转氨酶升高程度相对较轻，急性发作时亦可显著升高，但常见AST>ALT，常伴白蛋白下降和球蛋白升高，白球比例倒置。纤维化指标升高。病理上可出现不同程度的肝纤维化。肝炎概述淤胆型肝炎的特点：常见于病毒、药物性肝炎。与其他胆汁淤积症（如胆汁性肝硬化等）相似，黄疸常表现梗阻性特点（直接胆红素比例常大于50%），常有皮肤瘙痒，转氨酶升高相对不明显，黄疸可很高而临床症状却不重，ALP、GGT、5核苷酸酶等梗阻性指标常有不同程度升高，而影像学上无明显肝内外梗阻迹象，常有高胆固醇血症等。肝炎概述重型肝炎的特点：病理基础是肝细胞大量坏死导致肝功能衰竭。常见于病毒性、中毒性等。临床上全身及消化道症状明显，黄疸上升快，呈肝细胞性，常见“疸酶分离”，凝血异常，PT延长，血糖、胆固醇、胆碱酯酶、前白蛋白等下降，肝脏缩小，出现肝性脑病等。表1五型病毒性肝炎的特点分类甲肝病毒（HAV）：微小RNA病毒科；乙肝病毒（HBV）：嗜肝DNA病毒科；丙肝病毒（HCV）：黄病毒科（RNA病毒）；丁肝病毒（HDV）：分类未定的缺陷病毒（RNA病毒）；戊肝病毒（HEV）：嵌杯病毒科（RNA病毒）；庚肝病毒（HGV）：黄病毒科（RNA病毒）；TT病毒（TTV）：分类未定的单链DNA病毒。病原学--HAV细胞培养多次传代后致病性大大减弱，据此制备HAV减毒活疫苗。对外界抵抗力较强，耐酸碱，干粪中25℃能成活30天；贝壳类动物、海水、泥土中能成活数月。HAV对热和紫外线敏感，100摄氏度1分钟或紫外线1~5分钟等可灭活。对消毒剂敏感。病原学--HBV抵抗力很强：对热、冷、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均耐受，煮沸10分钟和高压蒸气消毒可灭活。对0.2%新洁尔灭及过氧乙酸敏感。-20℃恒定低温储存15年仍具有抗原性和传染性，故可低温保存病毒。乙型肝炎病毒的结构Dane’s颗粒小球形颗粒管形颗粒病原学--HBVHBV基因组（HBVDNA）：非闭合的双股环状DNA，长的负（L）链+短的正（S）链。L链：4个开放读码区ORF（S，C，P，X区）。S区：分前S1，前S2，S区（编码包膜上的前S1蛋白、前S2蛋白和S蛋白即HBsAg）C区：前C，C基因（编码HBcAg,HBeAg）P区：编码DNA多聚酶（DNAP）X区：编码X蛋白，可能与原发性肝癌发生有关HBV基因组的组成和临床重要意义意义诱导特异性保护性抗体（抗-HBs）根据核苷酸序列异源性分为不同基因型基因变异与HBeAg阴性慢性乙型肝炎有关基因区变异株在核苷（酸）类似物治疗中受药物选择基因S基因前C和C基因聚合酶(P)基因X基因编码蛋白S抗原前S1抗原前S2抗原核心抗原HBeAgDNA聚合酶X基因HBV的异质性基因型

基因型*

血清型

地理分布

Aadw2ayw1

西北欧、北美、非洲B adw2

ayw1

中国、东南亚Cadw2adrq+

adrq-ayr中国、远东D ayw2ayw3

地中海区、印度、中东E ayw4

西非F adw4q-adw2ayw4

中南非、波利尼西亚G adw2法国、美国

*

根据HBV全序列中核苷酸差异≥8%

*不同基因型的重组和转换现象

HBV基因型的临床重要性

地理分布

A型 北欧、西欧、北美国

B型

东南亚C型

远东D型

地中海区、中东、印度自发HBeAg血清学转换：B型多于C型肝病活动及肝硬化：C型多于B型对IFNα应答：B型优于C型，A型优于D型。

病原学--HBV前S1，前S2抗原：紧随HBsAg出现在血液中，与HBV活跃复制有关，也可作为评价药物疗效的指标。前S1抗体：潜伏期出现。前S2抗体：出现于HBV复制终止前后，提示HBV清除。也可以作为乙肝疫苗免疫效果的观察指标。病原学--HBVHBcAg：肝细胞坏死后释放入血，易与核心抗体形成抗原抗体复合物而不易检出。抗HBcIgM：存在与乙肝急性期及慢乙肝急性发作期，HBsAg阳性后3~5周出现抗HBcIgG：抗HBcIgM下降消失后出现，可持续多年，为HBV既往感染的标志病原学--HBVHBV-DNA：位于HBV核心，与HBeAg同时出现于血中，是HBV感染最直接，特异，灵敏的指标。定量检测对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。HBVDNAP：位于HBV核心，具有逆转录酶特性，是直接反映HBV复制能力的指标。

HBV血清学检测

HBV血清学标志及其意义—————————————————————————————项目意义—————————————————————————————HBsAg表示HBV感染抗-HBs表示对HBV有免疫力HBeAg可作为HBV复制和传染性高的指标抗-HBe表示HBV复制水平低（前C区突变者例外）抗-HBc感染过HBV，无论是否被清除，均为阳性抗-HBcIgM抗-HBcIgM阳性提示HBV复制HBV-DNA是病毒复制和传染性的直接标志—————————————————————————————

HBeAg抗-HBe总抗-HBcIgM型抗-HBc抗-HBsHBsAg0481216202428323652100暴露后的周数

有恢复期的急性HBV感染滴度病原学--HCV1989年发现，1991年命名。属黄病毒科。球形颗粒，由包膜和核心组成核心为单股正链线性RNA基因组抵抗力：对有机溶剂敏感，如10%氯仿，3%福尔马林，紫外线照射，100℃6分钟，60℃10小时等可灭活。病原学--HCV基因的两大特点：高度可变性和异源性：

同一基因组不同区段变异程度差异显著；同一病例存在准种特性同一患者不同时期的基因组序列不同有显著的地区性差异，中国以1b型为主。病原学--HCV抗原抗体系统：HCV-Ag与HCV-RNA有很好的相关性。抗HCV：是HCV感染的标志。不是保护性抗体，有IgM和IgG。HCV-RNA是病毒感染和复制的直接标志，可定量测定，对了解病毒复制及抗病毒治疗有意义。抗HCV-IgM若持续阳性亦提示病毒持续复制，易转为慢性。病原学--HDV1977年发现，1983年命名。须与HBV或其他嗜肝DNA病毒如WHV（旱獭肝炎病毒）共生才能复制的一种缺陷病毒HDV位于肝细胞核内，在血中由HBsAg包被成球形颗粒基因组为一条单股环状闭合负链RNA组成仅一个血清型：HDAg.抗-HD无保护作用HDVRNA是诊断HDV感染最直接的依据。病原学--HEV1983年发现无包膜园球形颗粒基因组为单股正链RNAHEV在碱性环境下较稳定。对高热、氯仿敏感。1个血清型HEAg，只主要定位于肝细胞浆。抗HEV-IgM是近期HEV感染的标志。抗HEV不是保护性抗体。HEVRNA：发病早期的粪便和血液中存在HEV病原学—HGV和TTVHGV在1996年发现，为单股正链RNA病毒。TTV在1997年发现，为单链环状DNA病毒。但两者是否会引起病毒性肝炎尚无定论。流行病学

Epidemiology传染源甲肝及戊肝：急性期患者和亚临床型感染者HAV病毒血症：黄疸前2~3周——ALT高峰期后一周或黄疸出现止，血液有传染性。甲肝患者于起病前2周和起病后1周粪便排HAV量最多,少数人可延长至病后30天。甲肝：儿童多见。亚临床型感染者为主。传染源戊肝患者于发病前9天至发病后8天粪便中可检出HEV。戊肝特点：1.暴发流行多见于水源污染；2.隐性感染多见；3.原有HBV感染者及孕妇病死率高4.老年感染者多表现淤胆型5.冬春季高发。6.抗HEV不是保护性抗体。传染源乙肝，丙肝，丁肝：急、慢性肝炎患者及病毒携带者。急乙肝传染期自潜伏期末至急性期。HBsAg阳性者传染性与e抗原，HBVDNA，DNAP是否阳性有关。丙肝患者传染期自症状出现前1~数周开始，传染性与肝病是否活动，HCVRNA是否阳性有关，但HCVRNA阴性不排除传染性。传播途径甲肝，戊肝：粪-口途径为主。日常生活接触可致散发发病，水和食物传播常为爆发流行的传播方式。

传播途径乙肝、丙肝：1.血液和血制品。消毒不彻底的注射器，针头，皮肤划痕，针灸，文身，共用剃刀，牙刷，口腔就医不清洁，器官移植、血液透析等。

传播途径2.母婴传播：40-50%.宫内传播、围生期传播、分娩后传播。以围生期传播为主要的传播途径。3.性接触4.经破损的皮肤或粘膜。

年龄组感染途径

新生儿

母婴传播(围产期)

家庭传播(皮肤不完整)儿童期青春期/成人性接触注射吸毒的器具职业暴露

所有年龄 危险注射 其他与卫生保健相关的因素

不同年龄组HBV传播途径

日常工作或生活接触，如同一办公室工作(包括用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播未被证实。中华肝脏病杂志,2005,13:881-891人群易感性，免疫力与流行特征甲肝：普遍易感，隐性感染率高，感染后可产生持久免疫力。发达国家：发病率逐年下降，发病年龄由低年龄组儿童转向高年龄组发展中国家：抗HAV-IgG阳性率高，成人时80%以上有抗HAV-IgG6月以下婴儿的抗HAV来自母体。人群易感性，免疫力与流行特征乙肝：抗HBs阴性者。新生儿普遍易感，随年龄增长隐性感染获得免疫力的比例增加，感染后可获得一定程度的免疫力我国为乙肝高发区，HBsAg阳性率为9.09%，约1.3亿人为慢性HBV感染者。年龄分布有10岁前，30~40岁两个高峰，农村高于城市，南方高于北方，男性多于女性。家庭聚集现象。无明显季节性。以散发为主。人群易感性，免疫力与流行特征高危人群：HBsAg阳性母亲的新生儿HBsAg阳性者的家属反复输血及血制品者血液透析患者多个性伴侣者静脉药瘾者医务工作者人群易感性，免疫力与流行特征丙肝：普遍易感，抗HCV并非保护性抗体。高危人群：受血者，接受血制品，注射药瘾者，血透患者，接触血液的医护人员等。多发生于成年人。无明显季节高峰。人群易感性，免疫力与流行特征丁肝：与乙肝地方性流行一致我国丁肝流行率不高人群易感性，免疫力与流行特征戊肝：普遍易感。抗HEV不是保护性抗体。冬春季易发患病后可获得一定的免疫力但不持久，可再度感染。主要在亚洲，非洲，中美洲发展中国家流行。发病机理

Pathogenesis甲型肝炎HAV经口感染可能先在肠道中增殖，经病毒血症阶段定位于肝；在肝细胞内复制。2周后随胆汁排出体外。肝脏的损伤可能与免疫反应有关：首先是细胞免疫作用；感染后期体液免疫也参与其中。乙型肝炎HBV进入人体后迅速由血流到达肝脏；HBV可在肝细胞内复制，还可感染肝外组织；乙肝的组织损伤与病毒的直接损伤作用有关，但更主要是由细胞免疫反应所致；免疫反应攻击的靶抗原主要是HBcAg;效应细胞是：特异性细胞毒T淋巴细胞（CTL）；人类白细胞抗原（HLA）参与。HBV的复制HBV进入肝细胞后，脱去外膜及衣壳进入肝细胞内，形成超螺旋共价闭合DNA（cccDNA）。以cccDNA的长链（负链）为模板，形成2.1kb和3.5kb的RNA。3.5kbRNA为前基因组，它有两个作用，一个是作为前基因组起模板作用，逆转录产生子代负链DNA，再以此负链DNA为模板转录产生子代正链DNA。在DNAP作用下，形成子代双链HBV-DNA。在mRNA和2.1kb的mRNA共同翻译产生各种蛋白质，再与HBVDNA组装成子代HBV。HBV：一个复杂的病毒

部分双链的DNA胞浆膜细胞核细胞浆内质网A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译HBVcccDNA

每个感染肝细胞核中含30~40cps，形成稳定的cccDNA池(Minichromosome)调节机制不明

当前尚无任何药物能直接作用于cccDNA抑制HBV复制的药物即使长期应用也不能彻底清除cccDNA

即使HBsAg血清转换，肝脏内仍有HBVDNA和cccDNA乙型肝炎乙型肝炎的肝外损伤主要由免疫复合物引起；HBV与HCC的关系密切。HBV在肝细胞内与人体染色体的整合是HCC的启动因素。乙型肝炎的免疫状态机体免疫反应不同，导致临床表现各异：急乙肝：机体免疫状态正常时慢乙肝：免疫调节功能紊乱，免疫应答低下。重型乙肝：免疫应答过强HBV携带者：免疫耐受慢乙肝感染四期特点感染时期 ALT 血清HBVDNA HBeAg免疫耐受 正常 高 阳性免疫清除 升高 高到低 阳转阴非活动性携带 正常 低 阴性再活动 升高 高 阴性HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

肝组织无明显异常肝组织坏死炎症表现肝组织无明显异常肝组织坏死炎症慢性HBV感染的自然病程

免疫耐受免疫清除非活动或低复制期再活动活动性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg

活动性慢性乙型肝炎肝硬化LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181HBV感染的转归急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染5%-10%

肝硬化肝功能衰竭肝细胞癌

慢性乙型肝炎5年发生率12%-25%5年发生率5%~15%5年发生率20%~23%肝移植婴儿期感染85%-95%丙型肝炎的发病机制HCV直接杀伤作用；宿主免疫反应：CTL自身免疫；细胞凋亡。丙型肝炎的发病机制HCV感染后60%~85%呈慢性化，原因：1.HCV的高度变异性；2.HCV对肝外细胞的泛嗜性；3.HCV在血中滴度低，机体对其免疫反应弱。HCV引起HCC的作用原因是由于慢性炎症导致肝细胞不断的破坏和再生作用。丁型肝炎的发病机制病毒本身及其表达产物对肝细胞直接作用；宿主免疫反应。戊型肝炎的发病机制细胞免疫是引起肝细胞损伤的主要原因。病理生理

Pathophysiology黄疸的机制肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍。肝细胞性黄疸为主大多数病例伴不同程度的肝内梗阻性黄疸，尤其是淤胆性肝炎：肝细胞肿胀压迫，汇管区炎症细胞浸润和水肿压迫，毛细胆管胆小管胆栓形成等致胆汁排出受阻。肝性脑病（hepaticencephalopathy）1.血氨及其他毒性物质的潴积目前认为仍是发生肝性脑病的主要机制。2.芳香氨基酸升高；3.假性神经递质学说等。诱发因素：低钾低钠、消化道出血、高蛋白饮食、感染、使用镇静剂、大量放腹水等。凝血障碍和出血的机制肝脏合成的凝血因子缺乏肝炎后肝硬化患者脾功能亢进致血小板减少重型肝炎及肝硬化可合并门脉高压性胃病，应激性溃疡肝炎可合并再障、血小板减少性紫癜重肝发生DIC腹水的产生机制醛固酮分泌过多和利钠激素减少。早期腹水（重症肝炎和早期肝硬化腹水）：钠潴留后期腹水成因：门脉高压，低蛋白血症，淋巴液生成增多肝肾综合征(hepatorenalsyndrome-----HRS）由各种严重肝病所引起的功能性肾功能衰竭，肾脏本身无明显病理学改变机制：内毒素血症，肾血管收缩，PGE2减少，有效血容量下降等致肾灌注减少重者可发生急性肾小管坏死肝肺综合征

(hepatopulmonarysyndrom-----HPS)原因：肺内毛细血管扩张，出现动-静脉分流，从而严重影响气体交换功能所致。表现为：低氧血症和高动力循环症。感染重型肝炎和肝硬化失代偿期患者免疫力差、细菌移位等易发生感染，常为G-杆菌。常见胆道、腹腔和肺，肝硬化失代偿期尤多见自发性腹膜炎。病理解剖

Pathologydissection

基本病变肝细胞变性、坏死，伴有不同程度的炎症细胞侵润，间质增生和肝细胞再生。变性包括：气球样变和嗜酸性变。坏死包括：单细胞坏死点状坏死灶状坏死碎屑状坏死（PN）桥接坏死（BN）融合坏死急性肝炎（acutehepatitis)肝脏肿大肝细胞气球样变或嗜酸性变性肝细胞灶性坏死与再生汇管区炎细胞浸润肝血窦内皮细胞增生慢性肝炎（chronichepatitis)按炎症活动度和纤维化程度可分为：轻度慢性肝炎；G1-2，S0-2中度慢性肝炎；G3，S1-3重度慢性肝炎；G4，S2-4重型肝炎(severehepatitis)急性重型肝炎：肝脏缩小，大量肝细胞坏死，达2/3以上。无明显肝细胞再生。亚急性重型肝炎：肝细胞新旧不等的亚大块坏死，小于1/2面积。小叶周边团块状肝细胞再生。慢性重型肝炎：慢性肝病的背景下出现大块性或亚大块新鲜的肝实质坏死。病理解剖肝炎肝硬化：活动性肝硬化：炎症明显。静止性肝硬化：炎症轻。淤胆型肝炎：毛细胆管内胆栓形成。慢性无症状携带者：以肝细胞变性为主。临床表现

Clinicalmanifestation潜伏期甲肝：15~45日（平均4周）乙肝：30~180日（平均3月）丙肝：15~150日（平均40日）丁肝：同乙肝戊肝：10~75日（平均6周）病毒性肝炎的临床类型急性型：黄疸型与无黄疸型慢性型：轻、中、重度重型肝炎：急性、亚急性、慢性。淤胆型肝炎肝炎后肝硬化急性型——急性黄疸型肝炎典型者包含以下过程（2-4月）：黄疸前期：平均5-7天，可有短暂发热及上感样症状，主要是乏力和消化道症状，可有皮疹、关节痛。

肝功能主要是ALT升高。黄疸期：热退黄疸出，持续2~6周，黄疸上升1-3周达高峰，消化道症状明显，肝肿大，黄疸开始下降后症状好转。恢复期：诸症好转，至肝功能正常，持续数周到数月急性无黄疸型肝炎较急黄肝更常见，占急肝90%以上症状轻，无黄疸体征大多有肝肿大、肝区压痛、叩击痛；肝功能轻、中度异常病程约3个月急性肝炎甲肝、戊肝发生急性黄疸者多，特别戊肝易出现淤胆型，持续时间长。而丙肝无黄疸者多。甲肝儿童多发，戊肝以青壮年多见。孕妇患戊肝时病死率高。丁肝可与HBV感染同时发生（同时感染）或继发于HBV感染者中（重叠感染）重叠感染者病情较重。慢性型诊断依据：慢肝病史超过半年，或原有乙型，丙型，丁型肝炎或HBsAg携带史，本次又因同一病原再次出现肝炎症状，体征及肝功能异常者。HBeAg阳性（大三阳）或HBeAg阴性（小三阳）的慢性乙型肝炎。临床上按病情轻重程度分为轻，中，重度。表2慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标重型肝炎（肝衰竭）发病率0.2%~0.4%，病死率高达50%~70%。甲、乙、丙、丁、戊型均可引起。诱因：同时感染或重叠感染，机体免疫状况、怀孕、HBV前C区变异、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物及合并细菌感染等均可诱发。分为急性（爆发性）重型肝炎，亚急性重型肝炎，慢性重型肝炎。肝衰竭的主要表现极度乏力严重消化道症状神经、精神症状出血倾向,PT延长，PTA<40%；黄疸进行性加深，可出现中毒性鼓肠、肝臭、肝肾综合征肝界缩小、胆酶分离、血氨升高暴发型肝炎(急性肝衰竭)常有过劳，嗜酒，妊娠，感染，药物等诱因。既往无同型肝炎病史，起病急剧。起病14日内出现肝衰竭症状；Ⅱ度以上肝性脑病表现。多因脑水肿、脑疝、消化道出血、DIC、肝肾功能衰竭而死亡亚急性肝衰竭急性黄疸型肝炎于起病15日至24周内出现肝衰竭症状；精神神经症状（Ⅱ度以上肝性脑病）。晚期可有难治性并发症。易并发脑水肿、消化道出血、感染、电解质紊乱和酸碱失衡、肝肾综合征。病程较长，可达数月，易转为慢性肝炎或肝硬化。慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。慢性肝衰竭在肝硬化的基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水、门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等失代偿表现。消化道症状不如亚重肝明显。昏迷发生比亚重肝更晚。腹水出现早且量大。主要死因多为肝衰竭的合并症，如消化道出血，感染等，而很少死于肝功能衰竭。亚急性、慢加急性肝衰竭分期早期：符合重型肝炎的基本条件，血清胆红素大于正常10倍、PTA30~40%。无肝性脑病和腹水。中期：有Ⅱ度肝性脑病或明显腹水、出血倾向，PTA20~30%。晚期：有难治性并发症，Ⅱ度以上肝性脑病，PTA≤20%。淤胆型肝炎也称毛细胆管型肝炎。黄疸持续3周以上。特点：{三分离现象}黄疸重；消化道症状轻，ALT上升幅度低，PTA下降不明显。临床表现：全身皮肤瘙痒，大便色浅或灰白，肝肿大。化验：直接胆红素为主，GGT、ALP、TBA等升高。慢肝及肝炎后肝硬化均可发生胆汁淤积。肝炎后肝硬化根据炎症情况分：活动性与静止性。根据肝组织病理和临床表现可分为：

代偿性肝硬化：Child-PughA级，早期；

失代偿性肝硬化：中晚期，属B、C级。小儿病毒性肝炎黄疸型肝炎以甲型为主乙肝症状较成人轻，以无黄疸型肝炎为主，无症状携带者多见，母婴传播HBsAg阳性者，HBsAg难以转阴起病较急，黄疸前期较短，消化道和呼吸道症状明显，肝脾肿大显著病程较短，恢复较快且较彻底老年人病毒性肝炎60岁以上老年人肝炎发病率较低急性肝炎以戊型肝炎多见；黄疸型常见，黄疸程度重，持续时间长淤胆型多见合并症较多暴发型少见病死率较高妊娠期病毒性肝炎易发生产后大出血重肝发生率高，尤其戊肝，病死率高对胎儿有影响（早产，死胎，畸形）HBsAg阳性母亲所生婴儿受HBV感染机会高易并发产后感染（尤其是产道感染）临床表现重而病理表现相对轻并发症甲肝并发症少见乙，丙，丁型肝炎可致肝硬化及肝癌常见并发症：肝性脑病，乙肝相关性肾炎，肝肾综合征，肾小管性酸中毒，血液病（再障，溶贫等），糖尿病，肝炎后脂肪肝，心肌炎，结节性静脉周围炎，胆道感染，自发性腹膜炎等严重并发症肝性脑病上消化道出血肝肾综合症感染严重并发症1。肝性脑病：发生于重型肝炎和肝硬化。诱因：上消化道出血、高蛋白饮食、感染、利尿、放腹水、镇静剂等。Ⅰ度（轻度）：以精神症状为主，有性格行为异常，定向、计算力异常等。Ⅱ度（中度）：以神经症状为主，扑翼样震颤，肌张力增强，腱反射亢进，嗜睡，脑电图有异常θ波，性格行为异常。Ⅲ度（重度）：昏睡状态，对刺激尚有反应，脑电图有异常θ波和三相慢波。Ⅳ度：深昏迷，对刺激无反应，腱反射消失。严重并发症2。上消化道出血：原因：1。凝血因子、血小板减少2。胃粘膜广泛糜烂和溃疡3。门脉高压可诱发：肝性脑病、腹水、感染、肝肾综合症等。严重并发症3。肝肾综合症：严重肝病终末期表现。表现为少尿或无尿，氮质血症，电解质紊乱等。4。感染：易发生难以控制的感染，以胆道、腹膜、肺部多见。多为革兰阴性杆菌。

实验室及辅助检查

Laboratoryandassistexamination血、尿常规血常规：肝硬化脾亢时三系减少。尿常规：尿胆红素尿胆原肝功能检查——血清酶转氨酶：急肝时明显升高，升高和降低均早于胆红素，一般ALT>AST。慢肝活动性进展时也升高。重肝呈酶胆分离现象，尤其以慢重肝明显。病程较长或肝损重者常见AST>ALT.血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。

GGT，AKP的显著升高提示梗阻性黄疸肝功能检查——CHE、AFP胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。甲胎蛋白（AFP）：明显升高往往提示HCC，故用于监测HCC的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。肝功能检查——蛋白代谢白蛋白半衰期为21天，故急性肝炎时即使重型早期也无白蛋白明显下降，而前白蛋白可早期反映肝脏合成能力的下降慢性肝病时，白蛋白减少，而γ球蛋白增多，形成白球比（A/G）倒置现象肝功能检查——胆红素代谢单纯肝细胞性黄疸直接胆红素（DB）占总胆红素（TB）一般在30%-50%。淤胆型肝炎可呈梗阻性黄疸特征，DB比例大于60%。肝硬化失代偿期黄疸常见以间接胆红素为主（DB比例小于30%），系脾功能亢进之故。重型肝炎常>171umol/L。一般肝损程度与胆红素呈正相关。

胆红素：通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升1倍正常值上限（ULN），可≥10×ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。肝功能检查——其他PT(prothrombintime)：凝血酶原时间凝血酶原活动度（PTA）：便于判定肝病的重型化，急、亚急性及慢性肝衰竭的晚期PTA均<40%；PTA<20%者提示预后不良。血氨：肝昏迷患者常升高其他血糖：血浆胆固醇补体胆汁酸肝炎病毒标记物——甲肝血清抗HAV-IgM：起病开始至12周内阳性，具有诊断意义，阴性可排除甲肝现症感染。３～６月阴转。血清抗HAV-IgG：急性期后期和恢复期早期出现，可保持多年，为保护性抗体。肝炎病毒标记物——乙肝乙肝三系：HBsAg阳性可确诊HBV感染，阴性时则不能排除HBV感染（S区变异可能）。HBsAg和抗HBs同时阴性时见于窗口期，同时阳性见于恢复期（此时无窗口期）或病毒变异后免疫逃避。肝炎病毒标记物——乙肝HBeAg与HBV-DNA有良好相关性，表示病毒复制活跃且传染性较强，但部分抗Hbe阳性者（小三阳）实际为HBeAg生成障碍，实际复制程度也高。高滴度的抗HBc表示HBV有活动性复制，低滴度的抗HBc是既往HBV感染的指标，不除外体内尚有HBV存在。抗HBcIgM是现症感染HBV的标志，对急乙肝有确诊意义。肝炎病毒标记物——乙肝HBVDNA：多聚酶链反应（PCR）法。定量测定用以判断复制程度、抗病毒的指征及疗效，还有多种变异检测。主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBVDNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。肝细胞内HBVDNA检测：原位杂交或原位PCR等方法检测用免疫组化方法检测肝组织内HBsAg，HBcAg肝炎病毒标记物——丙肝抗HCV：RIA或ELISA法，IgM提示现症HCV感染，IgG提示现症或既往感染。肝和血清中HCV-RNA：逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）法，可定量测定。肝组织中HCV抗原：免疫组化法肝炎病毒标记物——丁肝HBV感染的标记物阳性HDAg，抗HD，抗HDIgM，抗HDIgG；HDVRNA是诊断ＨＤＶ感染最直接的依据。肝组织可检出HDVRNA和HDAg肝炎病毒标记物——戊肝检测抗HEV-IgM：近期感染的标志．抗HEV-IgG：滴度较高；或由阴性转阳性；或由高滴度降为低滴度；或由低滴度升为高滴度，均可诊断为ＨＥＶ感染．肝组织学检查有助于黄疸、肝损害的诊断及鉴别诊断有助于判定重肝及慢性肝炎肝脏损害程度，病变阶段和预后估计予免疫组化检测及分子免疫学检测可对部分病原学不清的病毒性肝炎进行确诊影像学检查B型超声价廉，可监测重肝病情，推测预后，判断慢肝是否向肝硬化转化，除外肝外梗阻、血管异常等肝炎时常见胆囊壁水肿，胆汁回声增强甚至胆囊实体样变，可见肝门部淋巴结肿大CT和MRI可进一步助排除占位、梗阻性病变，了解肝脏质地改变诊断

Diagnosis流行病学资料秋冬季节或夏秋季节出现肝炎流行高峰。食物和水型爆发有助于甲肝和戊肝的诊断。有与乙肝患者密切接触史。HBV感染的母亲所生婴儿。有不洁注射、输血、使用血制品等历史。临床诊断标准——急性肝炎流行病学史症状：近期出现并持续几天以上的无其他原因可解释的乏力，食欲减退，恶心、呕吐等症状。体征：肝肿大及压痛、叩痛，部分病人可出现轻度脾肿大化验：血清ALT升高等病原学检测：阳性临床诊断标准——慢性肝炎肝炎病程持续半年以上，或不明确发病日期但有慢性肝炎症状、体症及实验室检查改变者。常有乏力、纳差、腹胀及肝区不适等症状。有慢性肝病容、蜘蛛痣、肝掌及肝脾肿大、黄疸、ALT反复异常、A/G比值下降或倒置。临床诊断标准—急性肝衰竭以急性肝炎起病，出现极度乏力;明显消化道症状;黄疸迅速上升，出现胆酶分离；2周内迅速出现Ⅱ度以上肝性脑病肝浊音界进行性缩小和（或）黄疸急剧加深至胆红素≥171.0umol/LPTA低于40%并排除其他原因临床诊断标准—亚急性肝衰竭以急性黄疸型肝炎起病，15天至26周出现Ⅱ度以上肝性脑病，并伴有极度乏力等中毒症状及明显的消化道症状，黄疸迅速加深，直至胆红素≥171.0umol/L，PTA低于40%并排除其他原因临床全过程中出现肝性脑病者称为脑病型，有腹水但无脑病者称为腹水型，有昏迷又有腹水者称为混合型临床诊断标准—慢加急性肝衰竭在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。临床诊断标准—慢性肝衰竭有慢性肝炎或肝硬化基础上出现的重型肝炎。

肝功能进行性减退导致的以腹水、门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等失代偿表现。临床诊断标准——淤胆型肝炎起病类似急黄肝，但消化道症状轻，可有皮肤瘙痒，大便灰白，常有明显肝肿大。TBIL明显升高，以DBIL为主。PTA>60%或肌注维生素K一周后PTA>60%。GGT，AKP，CHOL，TBA可明显升高。黄疸持续3周以上，并除外其他原因所致的肝内外梗阻性黄疸。临床诊断标准——肝炎肝硬化主要根据临床，肝组织学结果来诊断，B超结果可供参考。有慢性肝炎史，有乏力、腹胀、尿少、蜘蛛痣、肝掌、脾肿大、黄疸、ALT反复异常、A/G比值下降或倒置、胃底食道静脉曲张、门脉高压等。按肝功能情况分为：代偿性肝硬化：指早期肝硬化，属Child-PughA级失代偿性肝硬化：指中，晚期肝硬化，属Child-PughB，C级临床诊断标准——肝炎肝硬化按肝脏炎症活动情况分为：活动性肝硬化：有肝硬化的临床表现，ALT升高，黄疸，血浆白蛋白下降，肝质地变硬，脾进行性增大，并伴有门脉高压症静止性肝硬化：ALT正常，黄疸，血浆白蛋白下降，肝质地变硬，脾大，伴有门脉高压症，血清白蛋白水平低病原学诊断——甲型肝炎有急型肝炎临床表现，并具备以下任何一项均可确诊：抗HAV-IgM阳性抗HAV-IgG急性期阴性，恢复期阳性粪便中检出HAV颗粒或抗原或HAVRNA.病原学诊断——乙型肝炎急乙肝与慢乙肝急性发作的区别：前者血清HBsAg阳性，消失后抗HBs阳转。前者急性期抗HBcIgM滴度高水平，而抗HBcIgG阴性或低水平。HBsAg不能阴转。乙型肝炎慢乙肝诊断：临床符合慢性肝炎，并有一种上述现症感染标志阳性。HBeAg阳性的慢性乙型肝炎（大三阳）：HBeAg阴性的慢性乙型肝炎（小三阳）：乙型肝炎HBV携带者:慢性HBV携带着：DNA（+）非活动性HBsAg携带者：DNA（-）隐匿性慢性乙型肝炎：HBsAg阴性DNA（+）病原学诊断——乙型肝炎有以下任何一项阳性可诊断HBV感染：血清HBsAg血清HBV-DNA血清抗HBc-IgM肝组织HBcAg,HBsAg/HBVDNA

病原学诊断——丙型肝炎HCV-RNA阳性，抗HCVIgM阳性或抗HCVIgG阳性可诊断丙型肝炎。病原学诊断——戊型肝炎血HEVRNA阳性或粪便HEVRNA阳性HEV-IgM高滴度或由低滴度转高滴度或由高滴度转低滴度。抗HEV-IgM阳性，可作为诊断参考。诊断肝活体组织检查:评价需要治疗的迫切程度提供评价疾病进展的基线情况排除合并的肝脏疾病预测抗病毒治疗的应答发现可能进展为肝细胞癌的高危病人鉴别诊断DifferentialDiagnosis1。其他原因引起的黄疸溶血性黄疸：可有发热、头痛、血红蛋白尿、贫血、脾肿大，网织RBC升高，转氨酶升高不著，血清间接胆红素增高，尿及粪中尿胆原升高。肝外梗阻性黄疸：黄疸色深绿，肝肿大显著，胆囊肿大常见，转氨酶升高不著，血清直接胆红素增高。常借助X线，B超，ERCP，CT等检查确诊。2。其他原因引起的肝炎其他病毒所致的肝炎感染中毒性肝炎：细菌，立克次体，钩端螺旋体感染均可致肝肿大，黄疸，肝功能异常，但均有原发病的临床表现酒精引起的肝炎药物，毒物所致的肝炎自身免疫性肝病（原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎）脂肪肝肝豆状核变性（Wilson病）2。其他原因引起的肝炎—妊娠急性脂肪肝多发生于妊娠末期发病初期可有多饮，多尿，剧烈上腹痛病史，淀粉酶常升高，类似急性胰腺炎精神神经症状出现晚肾脏受损如少尿，BUN增高，出血倾向出现早阴道出血与血红蛋白下降不成比例DIC的实验室证据出现早血尿酸升高且与血尿素氮升高不成比例常合并中度以上妊娠中毒症超声波检查常见呈脂肪肝波形预后Prognosis预后急肝多在3个月内恢复健康，甲型，戊型多不转为慢性。部分乙，丙，丁型肝炎转为慢肝。急乙肝约10%，急丙肝约50%以上转为慢性。慢肝预后与患者的免疫状况，治疗积极与否有关，可完全治愈。可转为肝硬化，可转为慢重肝，少数转为肝癌。预后重肝预后不良，病死率50%~70%。慢重肝最差，达80%以上；亚急性次之，急重肝早期以变性为主（水肿型）可望存活，以坏死为主（坏死型）大多死亡。肝硬化失代偿者预后差，5年生存率约14%.同时感染或重叠感染可明显加重病情有酗酒，晚期妊娠者预后差年龄小，及时得到休息治疗，无合并症者预后好治疗

Treatment治疗原则以休息，适当营养为主辅以适当药物避免酗酒，过劳，服用损肝药物急性肝炎以一般治疗及对症支持治疗为主。隔离，卧床休息，症状改善后逐渐增加活动，饮食清淡，但保证摄入足够的热量，维生素及适量蛋白质护肝降酶药如甘草酸二铵等，黄疸肝炎可选用清热退黄和活血化淤中药制剂如苦黄、丹参等一般不用抗病毒治疗，急性丙型肝炎例外，强调早期（感染半年内）进行抗病毒治疗——干扰素肝功能正常后仍然要休息1~3月方可工作。慢性肝炎—治疗原则酌情抗病毒（核苷类、干扰素等），免疫调节（胸腺肽等），抗纤维化治疗一般治疗：合理休息，合理营养和心理调节药物宜简不宜繁避免加重诱因定期追踪，因病，因人，因时而异中国慢性乙肝的总体治疗目标最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量。慢性乙肝的抗病毒治疗目前国家批准的抗病毒药物：干扰素：干扰素-α和PEG-INFα-2a。核苷类似物：拉米夫定，阿德福韦酯和恩替卡韦。其它:免疫增强剂如胸腺肽α1等;中医中药:苦参素等.抗病毒治疗的适应证1.HBV-DNA≥105copies/ml(HBeAg阴性者为≥104copies/ml)2.ALT≥2XULN;如用干扰素治疗，ALT应<10XULN，血清总肝红素水平应＜２XULN.3.如ALT<2XULN,但肝组织学显示knodellHAI≥4,或≥G2炎症坏死.慢性乙肝的抗病毒治疗干扰素：机理：诱导宿主产生细胞因子起作用，在多个环节抑制病毒复制。推荐剂量：3~5MU/次，每周3次，疗程12个月，可根据病情延长疗程至1年。为了加强疗效，可在治疗开始时进行诱导治疗。疗程结束后应随访6~12月。影响因素：肝炎活动期，ALT高；病程短；女性；DNA滴度低者疗效好。干扰素适应症：有HBV复制（HBeAg阳性及HBVDNA阳性）同时ALT异常者。禁忌症：1。胆红素>正常值2倍；2。失代偿肝硬化；3。有自身免疫性肝病；4。有严重器官病变（心、肾病患，甲亢、甲减，精神异常者）；干扰素不良反应：1。类流感综合征2。骨髓抑制3。精神神经症状4。失眠、皮疹、脱发5。诱发自身免疫性疾病核苷类似物拉米夫定恩体卡韦替比夫定恩曲他滨阿德福韦酯替诺福韦拉米夫定治疗对象:拉米夫定适用于伴有ALT升高和病毒活动复制的，肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。成人每天100mg，每日一次口服，疗程一年以上。机理：竞争性抑制HBVDNA聚合酶，及参与到HBVDNA合成过程中阻断新链合成。但不能清除细胞核内的cccDNA.抗病毒疗效判断1.完全应答：HBVDNA阴转、ALT正常、HBeAg血清转换。2.部分应答：介于完全应答与无应答之间者。3.无应答：HBVDNA,ALT,HBeAg三项均无应答者。部分病人长期服用（半年以上）可产生耐药，出现YMDD变异。亚太区治疗指导意见ALT大于5倍正常值的患者，建议使用拉米夫定治疗；ALT在2倍至5倍之间的，建议拉米夫定或干扰素治疗；ALT为正常值，建议不治疗，注意观察；YMDD变异株YMDD变异病毒株是自然存在，用LMV后敏感株被抑制,而LMV耐药株,主要是YMDD变异株出现,发生在治疗24周以后,多数发生在36周以后拉米夫定治疗产生变异时可换用阿德褔韦酯或恩替卡韦治疗；阿德褔韦耐药时可用拉米夫定治疗；恩替卡韦耐药时可换用拉米夫定或阿德褔韦。ETV与LVD抗病毒作用比较127267治疗2年1(<1%)6(2%)治疗2年反跳325354治疗1年0(0%)0(0%)基因型耐药*6(2%)022eAg阳性5(2%)治疗1年反跳027eAg阴性研究ETVLVDn=354331341228354322324212Wk02448960244896HBVDNA(Copies/mL)103<300300-99910410510610710810910101011百分比022研究eAg阳性患者386581243738Study02213-6/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4094S1_02_02-BMS-Backups.ppt耐药性问题拉米夫定随应用时间延长病毒耐药变异的比例增高，1~5年分别为14%、38%、49%、67%、69%。阿德福韦酯：HBeAg阳性者耐药率较高。主要用于拉米夫定耐药的患者。恩体卡韦：抗病毒作用最强，耐药性极低。但价格高。替比夫定：耐药性较拉米夫定稍低。监测和随访治疗前：生化指标，病毒学，肝穿等。治疗中：起先每月一次，病情稳定后3月一次。治疗后：3~6月一次。疗程HBeAg阳性者血清学转换后继续用药一年；HBeAg阴性者至少2年以上。肝硬化患者需长期应用。如治疗一年DNA仍可检测到，或DNA下降<2IOg值者，应改用其它抗病毒药治疗。丙型肝炎抗病毒治疗只有用干扰素抗病毒治疗有效。联合用利巴韦林可提高疗效。用量、疗程：干扰素3~5MU/次，6~12月；利巴韦林800~1000mg/天。疗程1年。长效干扰素（PEGIFN）疗效较普通干扰素为好。重型肝炎1——一般支持疗法绝对卧床休息、情绪安定。静脉营养疗法：每天热卡2000kcal左右，高热量配合氨基酸，新鲜血浆，白蛋白，足量的维生素。维持水，电解质和酸碱平衡,保持人体内环境，可防止肝性脑病和肾功能不全。重型肝炎2——促肝细胞再生促肝细胞生长因子（HGF）：乳猪新鲜肝脏提取，可促进肝细胞DNA合成低分子量多肽物质。每次100~200毫克，QD，疗程半个月~1个月胰高血糖素-胰岛素（GI）疗法。前列腺素E1：有扩张肝脏血管、增加肝血流量、促进肝细胞再生、稳定溶酶体膜、减少TNF产生、减轻肝损伤的作用。甘草甜素：可减轻肝脏炎症，有类肾上腺皮质激素样作用，而没有激素的副作用。重型肝炎3免疫治疗和抗病毒治疗有证据显示使用免疫调节剂如胸腺肽α1可提高重型肝炎患者生存率、防止继发感染。有病毒复制者，尽早使用抗病毒药物。

重型肝炎的对症治疗—防治肝性脑病减少氨吸收，保持大便通畅：口服新霉素、乳果糖，温水灌肠，抑菌。严禁高蛋白饮食。维持氨基酸平衡：支链氨基酸血氨升高时降氨治疗：乙酰谷酰胺、谷氨酸钠、精氨酸、天门冬氨酸尿氨酸等。脱水疗法：20%甘露醇减轻脑水肿。减少血中毒性物质，可用人工肝支持系统（ALSS）。重型肝炎的对症治疗——防治出血抑酸剂应用：H2受体抑制剂：奥美拉唑等。输新鲜血浆，血小板，凝血酶原复合物维生素C、K1等。心得安等降低门静脉高压。并发食道、胃底静脉曲张出血，可选用垂体后叶素或生长抑素（奥曲肽或施太宁）。预防和治疗DIC.重型肝炎的对症治疗—防治感染加强护理，严格消毒隔离。常见的感染部位为：呼吸道，腹腔，胸腔，胆系，肠道等，以革兰氏阴性杆菌多见。长期应用抗生素应警惕并发真菌感染临床应争取早期诊断，找到明确的感染部位，在用抗生素前采集标本做培养。据感染部位，感染严重性，机体的免疫状况采取经验性合理用药。重型肝炎对症治疗—防治肾功能不全严重黄疸，血容量不足，继发感染，低血钾，DIC，应用损肾药物为主要诱因，应注意避免并及时处理出现少尿和无尿，应鉴别是血容量不足还是肾功能不全所致，并做相应处理必要时血液净化重型肝炎治疗—人工肝更适用于急重肝，亚重肝和慢重肝的早中期。清除患者血中毒性物质及补充生物活性物质。明显降低了重型肝炎的死亡率。常用方法有血浆置换、灌流、血浆吸附、血液透析、滤过等。可控制病情恶化，通过改善内环境，为肝细胞再生创造条件和赢得时间，并可作为肝移植手术的桥梁。人工肝支持系统的适应症

1、重症病毒性肝炎：包括急性、亚急性重型和慢性重型，原则上以早、中期为好，凝血酶原活动度在20%~40%之间，血小板＞５万/L者为宜，在能开展肝移植术的单位，晚期重型肝炎和凝血酶原活动度<20%者也可以进行治疗,但并发症多见,应慎重。2、其它原因引起的肝功能衰竭（包括药物、毒物、手术、创伤、过敏等）。3、晚期肝病肝移植围手术期治疗。4、各种原因引起的高胆红素血症（肝内胆汁淤积、术后高胆红素血症等），内科治疗无效者。5、各种重型肝炎伴有水、电解质、酸碱平衡紊乱、脑水肿、肝性脑病、内毒素血症、肝肾综合症等，内科治疗较差或无效时。6、其它临床医生认为适合于人工肝支持系统的治疗。人工肝支持系统治疗的禁忌证有较重的活动性出血或处于弥漫性血管内凝血状态。有严重低血压或休克等全身循环功能衰竭者。有严重全身感染者。疾病晚期，出现难以逆转的呼吸衰竭、重度脑水肿伴有脑疝等濒危症状者。对治疗过程中所用药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等高过敏者，应慎用。其它临床医师认为不能耐受治疗的患者重型肝炎治疗—肝移植重型肝炎和肝硬化终末期患者的希望。但价格贵、供肝困难、有排异反应等。适应证：1。各种原因所致的中晚期肝衰竭，经内科治疗和人工肝治疗疗效欠佳；2。各种类型的终末期肝硬化。淤胆型肝炎的治疗激素：强的松或强的松龙30~60毫克/日，或氢化可的松300毫克/日，有效者3~7天减量，不宜停药过快。熊去氧胆酸肝炎后肝硬化治疗参照慢性肝炎和重症肝炎的治疗。有脾功能亢进、门脉高压者，可以脾切除。有门脉高压伴食道静脉曲张者，可用硬化剂治疗或分流手术。晚期患者可行肝移植手术。对于慢性乙肝和丙肝病毒携带着，定期检查、随访，选择合适的时机再治疗。预防

Prevention

控制传染源患者和病毒携带者的