新血液净化的抗凝治疗

内容抗凝是保证血液净化顺利实施的基本措施,保证血液净化有效性及安全性的措施之一。血液透析时一方面应充分抗凝，以保证体外循环的血液不发生凝固，并阻止纤维蛋白等附着于透析膜；另一方面应避免过度抗凝，以免引起或加重出血。血液净化抗凝治疗的现状1、目前临床上的抗凝治疗为经验性用药，缺乏必要的凝血监测；

2、在抗凝剂的选择、使用剂量和使用方式上都存在一定的缺欠。解放军总医院孙雪峰教授等人对7个血液净化中心的842例患者抗凝治疗进行了调查

《中华医学杂志》2009年第9期血液净化抗凝治疗的现状血液净化标准操作规程（2010版）第三篇血液净化临床操作和标准操作规程第二章血液净化的抗凝治疗血液净化抗凝治疗的含义概念1、评估患者凝血状态2、个体化选择合适的抗凝剂和剂量3、定期监测、评估和调整目的1、维持血液在透析管路和透析器中的流动状态，保证血液净化的顺利实施2、避免体外循环凝血而引起的血液丢失3、预防因体外循环引起血液凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病4、防止体外循环过程中血液活化所诱发的炎症反应，提高血液净化的生物相容性5、保障血液净化的有效性和安全性血液净化抗凝治疗流程治疗前患者凝血状态评估出血性疾病发生的风险

1、有无血友病等遗传性出血性疾病。2、是否长期使用华法林等抗凝血药物或抗血小板药物。3、既往存在消化道溃疡、肝硬化、痔疮等潜在出血风险的疾病。4、严重创伤或外科手术后24小时内。血栓栓塞性疾病发生的风险

1、患有糖尿病、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等伴有血管内皮细胞损伤的基础疾病。2、既往存在静脉血栓、脑血栓、动脉栓塞、心肌梗死等血栓栓塞性疾病。3、有效循环血容量不足，低血压。4、长期卧床。5、先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏或合并大量蛋白尿导致抗凝血酶Ⅲ从尿中丢失过多。6、合并严重的创伤、外科手术、急性感染。

检测指标凝血指标的检测指标PTINR1.外源性凝血系统状态的评估APTTCT/ACT2.内源性凝血系统状态的评估PLT计数BT3.血小板活性状态的评估上述指标均延长，提示共同途径异常或血中存在抗凝物质，此时应检测FIB、TT，如果FIB水平正常，则提示血中存在抗凝物质或FIB功能异常。上述指标均缩短，提示存在血液高凝状态，易于发生血栓栓塞性疾病凝血状态的评估抗凝剂的禁忌症

1.有活动性出血:如消化道、脑、眼底出血，月经过量，大面积创伤，出血危害性大。2.近期外科手术:如血管和心脏手术，肾移植、脑部手术，肾穿。3.血小板减少低于60万。4.肝素使用禁忌症:血小板减少。5.肝功能损害严重。6.凝血系统疾病。抗凝剂的合理选择（种类和剂量）理想的抗凝剂的标准1、体外具有确切的抗凝活性2、半衰期短，透析后对体内凝血系统无影响3、不影响血小板的数量及质量，不招致严重出血4、对体内脂代谢及其他物质代谢无影响抗凝仍是临床难题抗凝剂的合理选择（种类和剂量）血液净化的抗凝剂

1、肝素

2、低分子肝素

3、前列环素

4、枸橼酸盐

5、水蛭素（重组）

6、丝氨酸蛋白酶抑制剂（甲磺酸萘莫司他）

7、阿加曲班

8、其他抗血小板药物（阿司匹林、非甾体类抗炎药、苯磺唑酮和噻氯匹定）抗凝剂的合理选择（种类）普通肝素药理学

1、半衰期0.5～2.0小时，平均50分钟

2、在体内与抗凝血酶Ⅲ结合而发挥抗凝活性

3、病人个体差异，药物半衰期及生物效价较离散，抗凝作用主要取决于机体对肝素的反应性、药物的清除速率、肝素本身的活性，应用时剂量要个体化4、WBPTT、ACT的延长时间与肝素剂量呈线性关系抗凝剂的合理选择（种类）普通肝素适应症1、既往无肝素过敏史2、既往无肝素诱发的血小板减少症

3、临床上没有出血性疾病的发生和风险4、临床上没有显著的脂代谢和骨代谢的异常

5、血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上；血小板计数〉60×109

血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体正常或升高不良反应1.出血:透析结束发生出血，予鱼精蛋白中和，剂量为透析时肝素总剂的1／2.2.血小板减少症3.过敏反应:罕见.4.高脂血症5.骨质疏松6.激活补体，引起白细胞下降，脱发.抗凝剂的合理选择（种类）低分子肝素药理学1、

是从普通肝素中分离出来的肝素片断[分子量在4000～7000]。它表现为同抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的亲和性增加，抗Xa因子(FXa)活性增强，而不明显延长APTT和TT2、半衰期较长，2倍于普通肝素

3、和普通肝素相比对血小板的激活减轻，诱导的血小板减少症几率明显下降抗凝剂的合理选择（种类）低分子肝素适应症

1、既往无低分子肝素过敏史2、既往无肝素诱发的血小板减少症

3、临床上没有活动性出血性疾病

4、脂代谢和骨代谢的异常程度较重

5、血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，血小板数量基本正常，血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险不良反应1.出血:透析结束发生出血，予鱼精蛋白中和，剂量为透析时肝素总剂量的1／2.2.血小板减少症3.过敏反应:罕见.4.高脂血症5.骨质疏松6.激活补体，引起白细胞下降，脱发.抗凝剂的合理选择（种类）枸橼酸钠适应症

1、临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长2、无使用禁忌：①严重肝功能障碍。②低氧血症（动脉氧分压＜60mmHg）和/或组织灌注不足。③代谢性碱中毒、高钠血症。不良反应１．高钠血症:1mmol枸橼酸钠含3mmol钠．２．低钙血症:静脉补充氯化钙.３．代谢性碱中毒：参与三羧酸循环，最终生成碳酸氢根．４．过量引起的毒性反应:如恶心,肌肉痉挛,手足抽搐和低血压等.应严密监测血枸橼酸浓度.５．凝血抗凝剂的合理选择（种类）基础抗凝

1、对于以糖尿病肾病、高血压性肾损害等疾病为原发疾病，临床上心血管事件发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进的患者，推荐每天给予抗血小板药物作为基础抗凝治疗。

2、对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病发生的风险，国际标准化比值较低、血浆D-双聚体水平升高，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，推荐每天给予低分子肝素作为基础抗凝治疗。抗凝剂的合理选择（种类）欧洲透析抗凝指南指南5.2：无出血倾向患者的透析抗凝

可采用普通肝素或低分子量肝素。（证据水平：A级）

与普通肝素比较，低分子肝素更安全（证据水平：A级）、便于使用（证据水平：C级）且治疗效果相当（证据水平：A级）指南5.3：出血倾向患者的透析抗凝

应避免全身肝素化抗凝，可使用无肝素治疗并定时生理盐水冲洗管路/滤器或采用局部枸橼酸抗凝。

因增加透析后出血危险，不推荐局部肝素化抗凝。（证据水平：A级）局部体外肝素抗凝法

在透析器的动脉端给予肝素，静脉端给予恰当剂量的鱼精蛋白中和肝素的抗凝作用（１:１），该方法仅具有体外抗凝作用，而不影响患者体内凝血机制，可显著减少出血危险性。１．给药方法：不用给首剂肝素，Ａ端用肝素泵持续注入肝素，Ｖ端持续注入鱼精蛋白（急性１:１，慢性1:1.2~1.5）２．注意事项：⑴反跳现象鱼精蛋白与肝素结合不稳定，半衰期比肝素短，当鱼精蛋白与肝素分离后，游离的肝素可再发生抗凝作用，引起出血．透析结束３－４小时发生。抗凝剂的合理选择（剂量）抗凝目标

1、最小剂量2、HD正常运行

3、不影响透析膜生物相容性

4、不影响全身凝血系统

5、避免出血并发症

抗凝剂用量须个体化!

HD、HDF、HF：首剂0.3～0.5mg/kg追加5～10mg/h

血液灌流、血浆吸附/置换首剂0.5～1.0mg/kg追加10～20mg/hCRRT：前稀释首剂15～20mg追加5～10mg/h

后稀释首剂20～30mg追加8～15mg/h普通肝素低分子肝素枸橼酸钠无抗凝剂血液净化前4mg/dl的肝素生理盐水预冲、保留20分钟生理盐水500ml冲洗血液净化治疗过程中每30～60min，给予100～200mlNS冲洗管路和滤器一般60～80U/kgiv

无需追加剂量

CRRT可每4～6h给予

30～40U/kgiv

4%枸橼酸钠180ml/h滤器前持续注入，控制滤器后的钙浓度0.25～0.35mmol/L；静脉端0.056mmol/L氯化钙生理盐水40ml/h,

控制体内游离Ca浓度1.0～1.35mmol/L抗凝剂的剂量抗凝剂的合理选择（剂量）无抗凝剂血液净化（适用于活动性出血、重度血小板减少和其他因素无法应用肝素的病人）

1、血液净化实施前给予4mg/dL的肝素生理盐水预冲、保留20min后，再给予生理盐水500ml冲洗2、血液净化治疗过程严密监视静脉压、跨膜压，每30～60min，给予100～200ml生理盐水冲洗管路和滤器，观察透析器凝血情况。防止小血凝块粘附在透析膜上3、高血流量透析，保证血流量250ml/min以上4、透析过程中不应输血或输注脂肪乳等高渗、高粘性的液体，超滤率不可过大【心衰、严重水钠潴留、肺水肿等需大超滤量及血流动力学不稳定的患者不适合此法】

5、低蛋白血症患者，透析过程中滴注白蛋白有助于凝血的预防

6、尽量选用生物相容性较好的合成膜，如聚砜膜、聚丙烯晴膜(AN69)等检测凝血状态循环血路眼观检查若出现血液呈深暗色、透析器出现黑色线条、滴壶和静脉空气捕捉器有泡沫及透析器动脉端出现血块等情况，均提示体外循环可能发生凝血

循环血路压力测定

透析机动脉压和静脉压变化可反映体外循环凝血部位。泵后动脉压增高，静脉压降低，说明两测压口之间的血路有凝血。泵后动脉压和静脉压均增高，说明静脉测压口回心血路有凝血。泵后压急剧升高，静脉压轻度升高，说明循环血路广泛凝血。检测凝血状态透析器凝血程度

0

级

无凝血或数条纤维凝血Ⅰ

级

部分凝血或成束纤维凝血

Ⅱ

级

严重凝血或半数以上纤维凝血

Ⅲ

级

透析器静脉压明显增高或需要更换透析器检测凝血状态血液净化前和结束后凝血状态的监测

1、血液净化前凝血状态的监测主要是为了评估患者基础凝血状态，指导血液净化过程中抗凝剂的种类和剂量选择

2、血液净化结束后凝血状态的监测主要是了解患者血液净化结束后体内凝血状态是否恢复正常以及是否具有出血倾向

3、评估全身凝血状态

4、从血液净化管路动脉端采集样本检测凝血状态血液净化过程中凝血状态的监测

1、为了评估患者血液净化过程中体外循环是否达到充分抗凝、患者体内凝血状态受到抗凝剂影响的程度以及是否易于出血。

2、需要同时采集血液净化管路动、静脉端血样进行凝血指标的检测检测凝血状态不同抗凝剂的检测指标1、肝素----采用活化凝血时间（ACT）、部份凝血活酶时间（APTT）进行监测。理想的状态应为血液净化过程中，从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT/APTT维持于治疗前的1.5～2.5倍，治疗结束后从血液净化管路动脉端采集的样本ACT/APTT基本恢复治疗前水平。2、低分子肝素----采用抗凝血因子Ⅹa活性进行监测。建议无出血倾向的患者抗凝血因子Ⅹa活性维持在500～1000U/L，伴有出血倾向的血液透析患者维持在200～400U/L。但抗凝血因子Ⅹa活性不能即时检测，临床指导作用有限。3、枸橼酸钠----监测滤器后和患者体内游离钙离子浓度；也可监测活化凝血时间（ACT）或部份凝血活酶时间（APTT），从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT或APTT维持于治疗前的1.5～2.5倍，而治疗过程中和结束后从血液净化管路动脉端采集的样本ACT或APTT应与治疗前无明显变化。检测凝血状态监测时机1、对于第一次进行血液净化的患者，推荐进行血液净化治疗前、治疗过程中和结束后的全面凝血状态监测，以确立合适的抗凝剂种类和剂量。2、对于某个患者来说，每次血液净化过程的凝血状态差别不大；因此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量，则无需每次血液净化过程都监测凝血状态，仅需要定期（1～3个月）评估。抗凝治疗并发症处理抗凝不足引起的并发症①透析器和管路凝血

②透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病1、常见原因（1）因患者存在出血倾向而没有应用抗凝剂。（2）透析过程中抗凝剂剂量不足。（3）患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶Ⅲ不足或缺乏，而选择普通肝素或低分子肝素作为抗凝药物。抗凝治疗并发症处理抗凝不足引起的并发症2、预防与处理（1）对于合并出血或出血高危风险的患者，尽可能选择枸橼酸钠或阿加曲班作为抗凝药物；采用无抗凝剂时应加强滤器和管路的监测，加强生理盐水的冲洗。（2）应在血液净化实施前对患者的凝血状态充分评估、检测血浆抗凝血酶Ⅲ的活性等，并在监测血液净化治疗过程中的凝血状态变化的基础上，确立个体化的抗凝治疗方案。（3）发生滤器凝血后应