ACS患者他汀治疗决策思考

强大获益

——ACS患者他汀治疗决策思考何时启动他汀治疗可对ACS患者带来早期获益？

问题一是否考虑到如下几点？

—指南

—适应症

关于启动时间：2009年在JACC的一场争论JAmCollCardiol2009;54:1434–7JAmCollCardiol2009;54:1425–33DavidD.Waters旧金山总医院心内科主任RyanP.Morrissey加州雪松西奈山医疗中心心内科主任支持话题：指南是否应推荐ACS患者出院前启动他汀治疗？VS.反对反对方观点：

ACS患者出院前即启动他汀治疗的证据不足主要观点及理由：作者认可他汀的长期获益，但不认同他汀的早期获益1他汀的获益到底是源于降脂作用，还是降脂外作用，尚不明确2作者对强化他汀治疗的安全性表示了担忧3支持方观点：ACS患者出院前应启动他汀治疗，早启动，早获益作者引用《唐吉可德》中的名言开篇：推迟经常孕育危险；拖延一个伟大的工程常常意味着毁灭它。主要观点及理由：临床研究证据(如MIRACL)证实出院前启动他汀治疗，有显著心血管获益1TIMEtoBenefit：早启动几乎意味着立即获益2安全性：大剂量辛伐他汀治疗尽管增加肌溶解风险，但大剂量阿托伐他汀治疗安全性良好3仅仅2年之后，美国PCI指南更新给出积极推荐：

强化他汀启动时间从“出院前”提至“术前”PCI术前使用高剂量他汀降低围术期MI是合理的（IIa类推荐，A/B级证据）什么推动了他汀获益时间提前？他汀在CHD患者长期治疗中的获益ACS患者出院前用他汀的获益他汀在围手术期应用的获益4SLIPIDCARETNTIDEALMIRACLARMYDA系列NAPLES系列证据的积累一再证实：早启动、早获益到底要多早？回归临床，ACS患者他汀治疗决策思考：既往PCI围术期他汀治疗研究中

术前开始他汀治疗的时间ARMYDA-1稳定性CHD择期PCI术前7天ARMYDA-ACSACS，紧急PCI术前12小时NAPLESI择期PCI患者术前3天NAPLESII稳定/不稳定CHD，择期PCI术前24小时2011研究显示：

ACS/PCI入院后越早启动他汀获益越多入选1159例ACS患者，近90%接受PCI治疗。评估≤48h

vs.>48h启动他汀对MACE的影响。MACE定义为心源性死亡、非致死性MI、再次PCI、CABG。

P=0.0071.1%3.8%再次PCI发生率%48h内启动他汀显著降低ACS后30天再次PCI另一项研究显示：ACS/PCI入院后24小时内启动他汀显著降低院内死亡入选320,323例AMI患者，大部分接受PCI。依据他汀使用情况分为4组：入院前及入院后24小时内持续他汀治疗，入院后24小时内新启动他汀治疗，入院前他汀治疗但入院后停用他汀，未使用他汀。主要终点：评估他汀使用情况对院内死亡的影响。*5.3%*4%15.4%16.5%*与未使用他汀相比P<0.001持续他汀治疗24h内启动他汀治疗停用他汀未使用他汀院内死亡发生率（%）ARMYDA-ACS：对之前未服用他汀的患者，

PCI术前负荷量阿托伐他汀对30天预后的影响入选患者(n=191)非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（<48小时）阿托伐他汀80mg/d→40mg/d(n=96)安慰剂(n=95)PCI术（n=171）阿托伐他汀：40mg/d阿托伐他汀：40mg/d随机分组主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）术前12小时随机、安慰剂对照研究阿托伐他汀安慰剂P=0.01ARMYDA-ACS研究显示：PCI术前负荷量阿托伐他汀，

显著增加无心脏事件存活率1237142130PCI术后时间（天）020406080100无主要心脏不良事件的存活率（％）95%83%ARMYDA-RECAPTURE：评估长期接受他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗的疗效造影前12小时阿托伐他汀80mg造影前2小时阿托伐他汀40mg（177例）

PCI造影前12hrs、2hrs安慰剂

（175例）主要终点:30天心脏死亡,MI,TVR（靶血管重建）发生率30天长期(>30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛或

NSTE-ACS患者阿托伐他汀40mg/d30天时主要联合终点显著降低ARMYDA-RECAPTURE：长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后P=0.045%2012最新汇总分析：ACS患者入院24小时内启动他汀治疗显著降低死亡率入选10个随机对照临床研究：评估早期应用他汀治疗（入院后72小时内）与1个月死亡率之间的关系（他汀治疗者：N=4030；对照者：N=4022）1天2天3天37%P=0.047美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）/血管造影与介入协会（SCAI）2011美国PCI指南推荐：

PCI术前应使用大剂量他汀降低围术期MI2010中国急性STEMI诊断和治疗指南：

STEMI患者入院后尽早开始他汀治疗他汀类药物除调脂作用外，还具有抗炎、改善内皮功能、抑制血小板聚集的多效性，因此，所有无禁忌症的STEMI患者入院后应尽早开始他汀类药物治疗，且无需考虑胆固醇水平（I，A）2011ESC/EAS血脂异常管理指南：

对ACS患者尽“早”他汀治疗进行了明确推荐

推荐ACS患者入院后1-4天内即启动大剂量他汀治疗2012最新ESCSTEMI管理指南强调：

STEMI患者应早期、持续、大剂量他汀治疗欧洲心脏病学会（ESC2012）推荐级别证据等级STEMI患者应于就诊后尽早检测空腹血脂IC所有无禁忌症的STEMI患者，无论基线胆固醇水平，应于入院后早期开始或持续大剂量他汀治疗IA他汀治疗后4-6周再次检测LDL-C水平，评估是否达到1.8mmol/L（70mg/dl）的治疗目标IIaC如患者耐受，建议使用证据最强的

阿托伐他汀80mg/日治疗EuropeanHeartJournal2012.doi:10.1093/eurheartj/ehs215

基于高剂量阿托伐他汀和辛伐他汀的研究结果，高剂量辛伐他汀增加治疗风险，目前最强大的证据支持阿托伐他汀80mg/日治疗，除非患者之前不耐受高剂量他汀。欧洲心脏病学会（ESC2012）SFDA批准立普妥新适应症突破了冠心病患者他汀治疗主要以血脂（LDL-C)为目标限制常见他汀适应症立普妥普拉固可定舒降之来适可冠心病√冠心病等危症（如：糖尿病，动脉粥样硬化性疾病等）+高脂血症√冠心病+高胆固醇血症√

√

高胆固醇血症√√√√√立普妥唯一有冠心病适应症回归临床，高危患者他汀治疗决策思考：获益时间不容错过ACS患者术后他汀治疗应该维持多久？剂量应该选多少？强化他汀治疗的安全性问题二：PROVEIT-PCI亚组：PCI术后阿托伐他汀80mg/日治疗2年显著降低CV风险PROVEIT研究中2,868名接受PCI的ACS患者，随访2年主要终点：全因死亡、心梗、因不稳定心绞痛住院、30天后血运重建、卒中普伐他汀40mg/d阿托伐他汀80mg/d5%10%15%20%30%主要终点事件百分比0%0120240360720480时间(天）60025%22%P<0.001TNT-PCI亚组：PCI术后阿托伐他汀80mg/日治疗5年显著降低主要CV事件风险TNT研究中5407名接受PCI治疗者，平均随访4.9年主要终点：主要心血管事件包括冠心病死亡、非致死性非手术相关心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性卒中21%P=0.008PCI术后主要CV事件率（%）PCI术后

支架部位发生内膜动脉粥样硬化的时间PCI术后时间（天）1年半6年支架植入后2年

应警惕支架植入部位的内膜动粥病变

“……自然发生的动粥病变大部分在60岁时还未发病。而介入治疗使这一过程加速至2-3年。”

“……动粥病变在支架植入后2年内就可发生，研究者应监测所有动粥变化情况。DrRenuVirmani

(马里兰州盖瑟斯堡CVPath研究所，研究者之一）从机制到证据：PCI术后患者2年内再发事件风险高，应使用高强度他汀治疗……现有证据（PROVEIT、AtoZ）表明，大部分ACS患者发病后前2年应考虑使用高强度他汀治疗。意大利临床实践研究：门诊将ACS患者的强化他汀治疗减量或换药，显著增加CV风险ACS患者(N=1,321)，出院时给予强化阿托伐他汀治疗(80mg/d)，随访12个月42.2%患者大剂量阿托伐他汀治疗在门诊被减量或换药这些患者心血管严重不良事件*风险显著增加170%

(p=0.004)*心血管严重不良事件包括：全因死亡、非致死性再发AMI和非致死性致残性卒中阿托伐他汀≥6月辛伐他汀(N=2511)阿托伐他汀(N=9009)主要终点：死亡或首次发生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建）的时间换药组或对照组根据下列情况配对：性别、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的时间和全科医生治疗中心。平均随访1.2年入选患者(N=11520)英国健康促进网络数据库，回顾性分析(TheHealthImprovementNetwork,THIN)英国THIN换药研究：

从阿托伐他汀换为辛伐他汀对预后的影响死亡或心血管事件*(%)入组后年数阿托伐他汀组换药组(调整HR=1.30,95%CI:1.02-1.64;P=0.03)卒中风险显著升高114%(p=0.009)30%*CV事件包括心梗、卒中或冠脉重建，图中数据均为对年龄、性别、累积他汀服用量、最后服用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平进行校正后的数据从阿托伐他汀换为辛伐他汀，

死亡和主要心血管事件风险显著增加30%P=0.03荟萃分析：

二级预防中他汀治疗时间和剂量决定了获益程度真实高危患者使用人群（N＝12762）：缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、PCI、糖尿病主要终点：因AMI住院、死亡或终止研究0.51.01.5比值比（95%CI）有利于长期治疗有利于短期治疗未坚持治疗治疗18个月治疗2年治疗时间更长，获益更多0.51.01.5比值比（95%CI）有利于高剂量未坚持治疗等效剂量≤3等效剂量4/≥5治疗剂量更大，获益更多有利于低剂量注：坚持18个月治疗和坚持2年治疗组与未坚持治疗组相比，主要终点分别下降了23％和30％；对坚持2年治疗组，低剂量组（等效剂量≤3）和中等/高剂量组（等效剂量4/≥5）与未坚持治疗组相比，主要终点分别下降了13％和37％。强化他汀治疗的安全性PROVEIT研究安全性立普妥®

80mg普伐他汀40mgP值ALT≥3倍正常上限*3.3%1.1%<0.001因肝酶升高和其他不良反应药物减量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛/CK升高停止治疗3.3%2.7%0.23*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖型，剂量增加，肝酶增高的比例增加他汀类药物与转氨酶升高通常有0.5％～2.0％服用他汀类药物的患者会出现转氨酶升高，且与剂量有关，但与他汀类药物种类无关。使用起始剂量和中等剂量他汀类药物者，转氨酶升高>3倍正常值上限的比率<1％，高剂量(80mg／d)则为2％～3％。孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”他汀相关肝酶异常预后良好他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2012

FDA解除他汀常规检测肝功能的限制

指出他汀肝脏安全无需顾虑 1.开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等)达标、安全未达标6-12月复查调整剂量————

达标、安全2.4~8周复查————6-12月复查他汀治疗过程中的监测---中国ACS患者他汀序贯治疗策略建议*

（PCI治疗者）PCI术前2小时他汀强化（阿托伐他汀40mg/d）入院立即启动他汀（阿托伐他汀80mg/d）术后维持他汀治疗（阿托伐他汀40mg/d）出院带药（前1个月阿托伐他汀40mg）之后长期维持阿托伐他汀20mg/dMRICALNAPLESIARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESIIACS患者30天内心脏事件和死亡发生率高ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTUREPROVE-ITIDEAL-ACSARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII他汀获益机制？ACS时，内皮炎症反应增强CRP：C反应蛋白；IFN：干扰素；IL：白介素；MCP：单核细胞趋化蛋白；MMP：基质金属蛋白酶；MPO：髓过氧化物酶；TNF：肿瘤坏死因子MPO释放CRP管腔新蝶呤释放内皮激活的T淋巴细胞活化的噬中性粒细胞细胞因子池IFN-γ,IL-6IFN-α,IL-1IL-10,IL-4活化的单核细胞趋化因子血管壁免疫活化T淋巴细胞数量活性巨噬细胞数量活性细胞因子产物TNFαIL-1,IL-6MMP产物细胞因子促炎平衡PCI所致的血管内皮损伤

进一步加重炎症反应血管内皮损伤血小板活化粘附局部炎症IL-1↑IL-6↑IL-8↑MCP1↑TNF↑局部炎症NO↓凝血因子↑粘附分子↑IL-1↑IL-6↑IL-8↑MCP1↑TNF↑血栓形成他汀可影响ACS患者的多种炎症标记物ACS患者的炎症变化及他汀的影响斑块内炎症变化炎性细胞浸润斑块

炎性细胞激活

系统性炎症

T细胞活化

单核细胞活化

中性粒细胞活化

细胞因子产物

炎性细胞因子产物

抗炎症细胞因子产物

非特异性炎症标志

CRP

缺血/再灌注损伤ACS的影响他汀的作用2011荟萃分析：

PCI术前强化他汀治疗可能机制—降低炎症反应基线CRP水平增高者，高剂量他汀预治疗使PMI降低更多围术期MI发生率（%）31%RRRP=0.02168%RRRP<0.001N=946N=915基线CRP水平正常N=369N=365基线CRP水平升高基线CRP水平正常的患者，高剂量他汀预治疗也使围术期MI大幅降低，他汀是否还有其他多效性发挥作用？ACS时内皮细胞功能失调形成斑块纤维蛋白降解纤维蛋白生成生成凝血酶血管收缩管腔内皮细胞血管壁TFTMPAI-1t-PAET-1NOE-选择素P-选择素ICAM-1VCAM血小板、炎症细胞粘附炎症细胞迁移ICAM-1：细胞内粘附分子；VCAM：血管细胞粘附分子；TF：组织因子；TM：凝血调节蛋白；t-PA：组织纤维蛋白溶酶原激活剂；PAI-1：纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂；ET-1：内皮素-1健康男性受试者（n=8），阿托伐他汀80mg/日，服用30天后中断治疗前臂血流量(mL/100mL/min)hsCRP(mg/L)胆固醇(mg/dL)(天）***********p<0.05vs.第0天，

#p<0.05vs.第1天hsCRP(mg/L)胆固醇(mg/dL)*******