CFDA最新中药相关法规汇总课件

CFDA最新中药相关法规汇总王震西安万隆制药股份有限公司2017-11-01目录一、中华人民共和国中医药法2016年12月25日发布，自2017年7月1日起施行。二、中共中央办公厅国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（2017-10-08）三、总局办公厅公开征求《〈中华人民共和国药品管理法〉修正案（草案征求意见稿）》意见四、总局办公厅公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见

2017年10月23日发布五、2017年10月17日总局办公厅公开征求《药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）》及《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》意见六、2011年11月26日国食药监注[2011]472号印发已上市中药变更研究技术指导原则（一）的通知七、食品药品监管总局办公厅关于开展中药提取物专项检查的通知食药监办药化监〔2017〕109号（2017年08月07日发）目录八、总局办公厅公开征求《中药材生产质量管理规范（修订稿）》意见

2017年10月27日发布九、总局办公厅公开征求《中成药规格表述技术指导原则（征求意见稿）》意见

2017年10月11日发布十、总局办公厅公开征求《中药资源评估技术指导原则》意见

2017年10月11日发布十一、总局办公厅公开征求《中药经典名方复方制剂简化注册审批管理规定（征求意见稿）》及申报资料要求（征求意见稿）意见

2017年10月09日发布十二、总局办公厅公开征求《药品数据管理规范（征求意见稿）》意见

2017年08月25日发布一、中华人民共和国中医药法中华人民共和国主席令第五十九号《中华人民共和国中医药法》已由中华人民共和国第十二届全国人民代表大会常务委员会第二十五次会议于2016年12月25日通过，现予公布，自2017年7月1日起施行。中华人民共和国主席习近平2016年12月25日二、中共中央办公厅国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》一、改革临床试验管理

（一）临床试验机构资格认定实行备案管理（二）支持临床试验机构和人员开展临床试验（三）完善伦理委员会机制。（四）提高伦理审查效率。（五）优化临床试验审批程序。（六）接受境外临床试验数据（七）支持拓展性临床试验。（八）严肃查处数据造假行为二、加快上市审评审批（九）加快临床急需药品医疗器械审评审批。（十）支持罕见病治疗药品医疗器械研发。（十一）严格药品注射剂审评审批。（十二）实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。（十三）支持中药传承和创新。（十四）建立专利强制许可药品优先审评审批制度。三、促进药品创新和仿制药发展（十五）建立上市药品目录集。（十六）探索建立药品专利链接制度。（十七）开展药品专利期限补偿制度试点。（十八）完善和落实药品试验数据保护制度。（十九）促进药品仿制生产。（二十）发挥企业的创新主体作用。（二十一）支持新药临床应用。

四、加强药品医疗器械全生命周期管理（二十二）推动上市许可持有人制度全面实施。（二十三）落实上市许可持有人法律责任。（二十四）建立上市许可持有人直接报告不良反应和不良事件制度。（二十五）开展药品注射剂再评价。（二十六）完善医疗器械再评价制度。（二十七）规范药品学术推广行为。五、提升技术支撑能力（二十八）完善技术审评制度。（二十九）落实相关工作人员保密责任。（三十）加强审评检查能力建设。（三十一）落实全过程检查责任。（三十二）建设职业化检查员队伍（三十三）加强国际合作。六、加强组织实施（三十四）加强组织领导。（三十五）强化协作配合。（三十六）做好宣传解释。四、总局办公厅公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见

2017年10月23日发布

为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）和《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），国家食品药品监督管理总局组织对《药品注册管理办法》进行了修订，起草了《药品注册管理办法（修订稿）》，现向社会公开征求意见。请于2017年11月25日前将有关意见以电子邮件形式反馈至国家食品药品监督管理总局（药品化妆品注册管理司）。

电子邮箱：ypzcglbf@附件：药品注册管理办法（修订稿）食品药品监管总局办公厅

2017年10月23日

五、总局办公厅公开征求《药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）》及《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》意见（2017年10月17日发布）1、《药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）》2、《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》3、申报资料项目表4、申报资料说明5、中药生产场地变更药学研究申报资料项目及要求1、《药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）》（2017年10月17日发布）时间：2017-11-13日为反馈意见截止日1-1、变更对象：第二条已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情况均涉及药品生产场地的变更，中药、化学药品（原料药、制剂）、生物制品相关注册申请的申报、审评、审批适用本规定。1-2、药品生产场地变更：指药品实际的生产厂房和设施发生变化，包括药品生产场地搬迁至不同生产地址的异地新建或已有厂房，以及同一生产地址的厂房、车间或生产线的重建或改建。1-3、基本原则（1）质量源于设计原则（2）风险管理原则（3）质量等同性原则（4）GMP符合性原则1-4、变更类型：重大变更、中度变更、微小变更2-1、《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》（2017年10月17日发布）变更类型概念管理变更资料重大变更指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在较大的影响该类变更需要经国家食品药品监督管理总局药品审评中心审评批准后方可实施第七条药品生产场地发生重大变更或中度变更的，境内生产药品的上市许可持有人或药品生产企业应当向所在地省级食品药品检验机构报送变更后生产的3批样品。食品药品检验机构应当在规定的时限内完成检验，并出具药品检验报告。国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心负责组织开展属于重大或中度变更的药品生产场地变更的生产现场检查工作。中度变更指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在影响，但影响较小该类变更在药品上市许可持有人或药品生产企业提交补充申请后，国家食品药品监督管理总局药品审评中心在规定期限内未予否定或质疑的，可以实施。集团内的中度变更按本规定第九条执行。第九条集团内除生物制品外，药品生产场地变更属于中度变更，且变更前后质量保证体系基本一致，生产设备、标准操作规程（SOP）、人员具有的生产操作经验等均保持不变，变更后的药品生产场地符合GMP要求，药品上市许可持有人或者药品生产企业在向国家食品药品监督管理总局药品审评中心申报补充申请后，即可实施该类变更。微小变更指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性一般不会产生影响该类变更可以自行实施，上市许可持有人或药品生产企业应当向国家食品药品监督管理总局药品审评中心备案。2-2、《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》（2017年10月17日发布）变更类型重大变更中度变更微小变更包括情形不同生产场地，包括因药品的生产技术转让、异地新建、合同生产商改变引起的生产场地变更。这些变更后的新场地，尤其从未接受GMP检查的新场地，其生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术及操作人员水平和对产品的认识熟悉程度等与原场地情况很难完全一致，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响。1.无菌工艺生产的无菌制剂或无菌原料药（包括同一生产场地的变更）。2.终端灭菌的无菌制剂和无菌原料药的生产转移至同一生产场地内改建或重建的厂房内。1.非无菌制剂的不同生产场地的变更。2.以下产品同一生产场地的变更：（1）发酵类、提取类、多肽类等原料药；（2）特殊制剂（微球、微乳、脂质体、经皮全身给药、吸入、缓控释等）。1.改变药品制剂的贴签场地、外包装场地、检验场地、稳定性试验场地。2.非无菌制剂、非无菌原料药的生产转移至同一生产场地内改建或重建的厂房内。研究验证工作（1）完成变更后生产设施设备的验证工作。关注对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号等与生产工艺的匹配性。（2）完成变更后连续的3批工艺验证工作。对重要的生产工艺（如病毒/细菌灭活效果验证、无菌工艺验证、培养基模拟灌装试验等）进行验证。通过工艺验证证实工艺过程控制程度、产品质量属性与变更前可比，并具有较好的工艺稳定性。应关注变更前后关键工艺参数操作范围的一致性。（3）完成变更前后的药品质量对比研究工作。必要时对质量分析方法进行验证。（4）持续完成变更后药品的稳定性研究工作。（5）结合药品特性，必要时需考虑是否进行人体生物等效性研究和/或临床试验。（1）完成变更后生产设施设备的验证工作。关注对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号等与生产工艺的匹配性。（2）完成变更后连续的3批工艺验证工作。对重要的生产工艺（如病毒/细菌灭活效果验证、无菌工艺验证、培养基模拟灌装试验等）进行验证。通过工艺验证证实工艺过程控制程度、产品质量属性与变更前可比，并具有较好的工艺稳定性。应关注变更前后关键工艺参数操作范围的一致性。（3）完成变更前后的药品质量对比研究工作。必要时对质量分析方法进行验证。（4）持续完成变更后药品的稳定性研究工作。（1）完成变更后生产设施设备的验证工作。关注对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号等与生产工艺的匹配性。（2）完成变更后连续的3批工艺验证工作。（3）完成变更前后的药品质量对比研究工作。（4）持续完成变更后药品的稳定性研究工作。3、申报资料项目表编号资料项目1.管理信息1.1药品批准证明性文件及其附件1.2证明性文件1.3药品基本信息2.综述2.1变更情况及变更理由2.2变更研究总结3.药学研究详见“中药/化学原料药/化学药品制剂/生物制品生产场地变更药学研究及要求”。4、申报资料说明（一）管理信息1.1药品批准证明文件及其附件药品批准证明性文件及其附件的复印件，包括本品所获得的所有药品批准证明文件，如药品最初批准上市文件、再注册批件、历次补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订件和新药证书等。附件指上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。具有新药证书的品种，提供所有新药证书持有者同意该品种技术转让证明材料的原件。新药证书持有者发生企业名称变更或已注销的，应提供有关工商行政管理部门的证明文件。1.2证明性文件，包括：1.2.1生产地在境内的（1）提供有效的申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）。（2）变更前后《药品生产许可证》及其变更记录页复印件。（3）提供变更前后《药品生产质量管理规范》相应剂型认证证书复印件及变更后注册申请所用样品在《药品生产质量管理规范》条件下制备的情况说明。（4）提供药品生产场地变更品种不涉及正在进行的行政复议、行政诉讼或其他法律纠纷的承诺。（5）提供药品生产场地变更品种是否存在其他已申报而仍在审评审批中的补充申请的情况说明。（6）药品生产场地变更涉及的双方不属于同一法人时，应提供变更前后药品生产企业签订的合同原件。1.3药品基本信息，包括以下内容：（1）变更前现行的生产工艺规程、内控标准及检验操作规程、生产设备清单、产品工艺验证资料以及药品稳定性研究结果。（2）变更前原、辅料的合法来源证明性文件，包括批准证明文件、药品标准、化学原料药生产企业营业执照、《药品生产许可证》等复印件及供应商审计材料（如变更原料，提供起始试剂供应商资料和试剂标准），包材供应商资质证明性文件和包材注册证及标准。（3）变更后修订的药品说明书、标签样稿，并附详细修订说明。4、申报资料说明（二）综述2.1变更情况及变更理由描述变更事项和变更理由，并说明关键生产用原材料、主要设备、生产规模、生产工艺及工艺过程控制、制剂处方、中间产物的储存、药品标准、内包材等是否发生变更。2.2变更研究总结对场地变更研究结果进行总结。（三）药学研究资料按照“中药/化学原料药/化学药品制剂生产场地变更药学研究”申报资料项目及相对应内容的要求提供。4、申报资料说明三、申报资料提交要求（一）按“一、申报资料项目表”的形式整理后提交。整理时，应按照“1.管理信息，2.综述，3.药学研究”分别进行整理，将申报资料整理为相应的文件，若目录对应项目无相关资料，可不提供。（二）应提供电子申报资料和纸质申报资料，电子申报资料应与纸质资料内容一致。如有特殊情况，请在文件夹中以备注文件说明。电子申报资料的格式为可文字识别的PDF格式，文件名称应与申报资料项目表中的名称一致。（三）鼓励申请人在开展生产场地变更前就可比性研究方案设计等内容与药品审评单位进行沟通交流。附：1.中药生产场地变更药学研究申报资料项目及要求2.化学原料药生产场地变更药学研究申报资料项目及要求3.化学药品制剂生产场地变更药学研究申报资料及要求5、中药生产场地变更药学研究申报资料项目及要求1.中药生产场地变更药学研究申报资料项目及要求一、基本信息（一）药品信息药品名称、国家标准（说明变更药品现行国家标准的出处，明确标准中的【处方】、【制法】、制成总量及日服生药量等。说明标准是否进行过修订）、剂型及规格。处方中是否含有毒性药材。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。明确处方中的药味是否含有濒危药材，处方含有濒危药材的，是否有国家相关部门批准使用的证明。处方中药味为多基原的，应明确所用实际基原。（二）处方信息以表格的方式列出变更前后质量标准【处方】项和制剂处方的组成。制剂处方包括制剂成型前的浸膏（结合重量和相对密度表示）、干浸膏（用重量表示）、挥发油、辅料等，如有直接用于制剂的有效成份、有效部位、药粉等，也列入制剂处方，可根据实际情况确定合理的辅料用量范围。变更前后药品制剂处方信息对比表中，应明确制剂成型前浸膏、干浸膏、挥发油等的得量范围。5、中药生产场地变更药学研究申报资料项目及要求二、生产工艺研究（一）原辅料及内包装材料以表格的方式分别提供变更前后的信息，并简要说明饮片、有效成份、有效部位、提取物、生产过程所用材料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等的一致性情况。（二）生产工艺1.工艺流程图工艺流程图应完整、直观、简洁，其中应涵盖工艺步骤及相应的洁净级别、各物料的加入顺序，指出关键步骤以及生产过程中的主要检验检测的环节。5、中药生产场地变更药学研究申报资料项目及要求2.生产工艺过程以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围，如投料量、浸膏量、成品量。应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数描述各单元操作。生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。3.关键生产工艺的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围、生产中质量控制的方法。关键步骤描述与工艺参数可合并描述，也可分别描述。工艺参数描述可用工艺参数范围表述。说明变更前后的一致性情况。5、中药生产场地变更药学研究申报资料项目及要求4.主要的生产设备以表格列出主要和特殊设备的型号及技术参数。说明变更前后的一致性情况。大生产的拟定规模：制剂单位/批（口服制剂等）或灌装前的溶液体积/批（溶液剂、注射剂等）。提供变更前的上市生产批量范围、变更后拟定的大生产批量范围。说明变更前后批量的匹配性。5.工艺验证和评价应按质量标准【制法】规定的工艺路线和参数组织生产。对于质量标准【制法】未规定的工艺参数应进行验证。工艺参数的验证应在变更前原定的范围内进行。工艺验证内容包括：批号，批量，设备的选择和评估，工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围，分析方法，抽样方法及计划，工艺步骤的评估，可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。5、中药生产场地变更药学研究申报资料项目及要求三、质量研究（一）质量对比研究在生产场地变更研究过程中应开展变更前后药学的全面对比研究。应根据当前对中药质量控制的要求，结合剂型特点等选择能充分反映药品质量的指标进行质量对比研究。应制定中间体及制剂的指纹图谱或特征图谱，明确出膏率及含量测定的范围，关注生产场地变更前后生产全过程的质量控制一致性情况。处方含大毒药味的，应建立毒性成份检测方法，并制定含量测定的范围。以表格方式列出变更前后各3批样品的质量对比研究数据。结合质量研究情况，分析变更前的药品标准对产品质量的可控性。如变更前后处方工艺、原辅料、检测项目、方法、限度均未发生变更，可不提供分析方法，但需要简要说明变更前后各分析方法的一致性情况。如增加了专属性和定量检测的质量控制指标，以表格列出，逐项说明。5、中药生产场地变更药学研究申报资料项目及要求（二）检验报告书说明与变更前原使用的饮片、有效成份、有效部位、提取物、辅料等的一致性，以及符合质量标准的情况。以表格列出变更后连续生产的三批样品的检验报告。（三）对照品药典对照品：来源、批号。自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。四、制剂稳定性研究以表格列出稳定性研究总结，包括变更前后的试验样品及研究内容。列出稳定性数据，并简要比较变更前后的稳定性情况。基于目前稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期，并简要说明与变更前的一致性或变化情况以及对说明书中相关内容的提示。六、CDE已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则（2017-08-24）1、概述2、基本原则和要求3、中药生产工艺变更分类4、申报资料要求1、概述已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理（包括药材净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等）、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应对药品的安全性有效性产生负面影响。2、基本原则和要求（一）“必要、科学、合理”原则（二）“安全、有效、质量可控”原则（三）研究用样品的选择：已上市中药生产工艺变更的研究验证一般应采用能够代表生产实际情况的样品，生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3~6个月加速试验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。（四）关联变更的研究（五）涉及毒性药材制剂的要求3、中药生产工艺变更分类3-1、药材前处理工艺变更分类3-2、提取纯化工艺变更分类3-3、成型工艺变更分类3-1、药材前处理工艺变更分类1．Ⅰ类变更：包括但不限于以下变更：（1）不含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎的方法、设备等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。（2）变更提取用饮片的大小、形状等，但对提取得率及药用物质无明显影响。（3）多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎，如单独粉碎的出粉率均较高，且变更前后的出粉率、粒度等变化不大。2．Ⅱ类变更：包括但不限于以下变更内容：（1）含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎工艺，且受热程度发生变化。（2）药材粉碎粒度由药典中收载的一种粉末等级变更为药典中收载的另一种粉末级别。3．Ⅲ类变更：包括但不限于以下变更内容：（1）变更饮片炮炙方法，如处方中法半夏变更为姜半夏。（2）原药材或原粉增加60Co-γ射线辐照灭菌或微波灭菌。（3）药材粉碎的粒度由细粉变更为超微粉。3-2、提取纯化工艺变更分类1．Ⅰ类变更：包括但不限于以下变更内容：（1）药液静置、过滤改为离心（或离心改为药液静置、过滤），且药液中的固形物及指标成份含量不变。（2）不含挥发性成份、热敏性成份的提取液，在浓缩方法、参数及受热程度不变的前提下，由“多次提取的提取液合并浓缩”变更为“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”，或由“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”变更为“多次提取的提取液合并浓缩”。（3）不含挥发性成份、热敏性成份的药液缩短浓缩干燥的受热时间或降低受热温度。（4）不含挥发性成份、热敏性成份的几种浸膏（包括药粉与浸膏），由“几种浸膏共同干燥（包括药粉加入浸膏中共同干燥）”变更为“分别干燥”，或由“几种浸膏分别干燥”变更为“共同干燥（包括药粉加入浸膏中共同干燥）”。（5）因生产设备、规模的改变而引起液体物料静置存放的温度、时间的变更，或浓缩、干燥所需时间等参数发生变更。（6）在其他工艺参数不变的情况下，变更醇沉或水沉的时间，但醇沉或水沉上清液的相对密度、固形物及指标成份含量等不变。2．Ⅱ类变更：包括但不限于以下变更内容：（1）含挥发性成份、热敏性成份的浸膏等物料变更受热温度或受热时间等。3．Ⅲ类变更：包括但不限于以下变更内容：（1）工艺路线改变，比如：①饮片合并提取与分开提取的改变。②提取溶媒种类的改变。③挥发油提取变更为不提取挥发油。④增加水沉（或醇沉）工序等。⑤删除提取或纯化工序中的步骤。（2）工艺方法改变，比如：①提取方式的变更，如传统提取工艺变更为超声波提取或动态连续提取、煎煮提取变更为温浸提取、热回流提取变更为逆流提取、渗漉工艺变更为连续热回流提取或静态提取、挥发油提取工艺变更为超临界萃取工艺或芳香水提取工艺等。②纯化方法的变更，如由醇沉变更为沉淀剂、澄清剂或膜分离纯化，萃取工艺变更为大孔吸附树脂、离子交换或硅胶等纯化工艺。（3）工艺参数改变，比如：①变更提取的溶媒浓度、次数、温度或时间。②变更醇沉/水沉工艺的主要工艺参数，如醇沉/水沉前药液相对密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉温度等。③变更纯化工艺用澄清剂种类，如壳聚糖改为ZTC1+1澄清剂。④变更柱层析纯化工艺的主要工艺参数，如柱填料种类和型号、填料用量与上样量的比例、洗脱溶媒种类及用量、洗脱液pH值、洗脱终点等。⑤变更超临界萃取工艺主要工艺参数，如萃取压力、萃取温度、萃取时间、流速、分离釜压力、分离釜温度等。3-3、成型工艺变更分类1．Ⅰ类变更：包括但不限于以下变更内容：（1）不含挥发性成份、热敏性成份的中药变更干燥工艺，缩短受热时间或降低受热温度，如常温干燥变更为减压干燥、流化床干燥。（2）口服固体制剂成型过程中原辅料的加入顺序发生变更。（3）变更混合工艺步骤中混合设备类型及参数，混合均匀度符合要求。（4）缩短制粒工艺的受热时间或降低受热温度，如湿法制粒、一步制粒、干法制粒之间的变更。（5）变更湿法制粒工艺中粘合剂乙醇溶液的浓度。（6）增加药液普通过滤工序，或者变更药液普通过滤的滤材材质、孔径及过滤次数等，且相关检测及固形物、指标成份含量等不变。（7）挥发油的处理由喷入变更为β-环糊精包合后加入。（8）丸剂制丸方法的改变，如泛制法、挤出滚圆法、压制法等的改变，或由手工泛丸变更为机器制丸。（9）丸剂、胶囊剂、片剂增加抛光工序。片剂包衣由包糖衣工艺变更为包胃溶型薄膜衣工艺。（10）胶囊剂填充工艺变更，如由粉末填充改为制粒后填充。（11）不含挥发性、热敏性成份的口服液体制剂，由湿热灭菌变更为终端无菌灌装工艺，或增加湿热灭菌工序。（12）滴丸滴制过程中变更加料顺序，降低配料温度、滴制温度、冷凝液温度，变更滴距。（13）包装工序中增加填充惰性气体步骤。2．Ⅱ类变更：包括但不限于以下变更内容：（1）含热敏性成份的口服液体制剂，由湿热灭菌变更为终端无菌灌装工艺；或增加湿热灭菌工序。（2）含挥发性成份、热敏性成份的中药变更干燥工艺的。（3）药液的普通过滤工艺变更为超滤工艺。3．Ⅲ类变更：包括但不限于以下变更内容：（1）常压/减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法。（2）对药物吸收利用等有明显影响的成型工艺方法的改变。

4、申报资料要求

（一）Ⅰ类变更研究及申报资料要求1．品种概述（1）申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及历次补充申请及最近一次再注册的情况等内容。（2）简述变更事项：若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。2．变更内容及变更理由：以文字描述的方式说明变更前、后生产工艺过程。以文字描述或列表的方式提供各步骤的主要变化（包括批量、设备、生产方式方法、工艺参数、辅料种类及用量等的变化）及原因。应同时说明关联变更的具体事项和理由，提供制剂处方、药品规格等信息，明确说明制剂处方、药品规格是否发生变更。3．生产工艺变更研究（1）变更的合理性评价和风险分析：基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。（2）变更研究①生产工艺：完整描述变更后的生产工艺及主要工艺参数。②工艺研究：结合变更情况，简述生产工艺的选择依据和优化过程。列出相应的工艺步骤及主要工艺参数控制范围，并提供详细的工艺路线、工艺方法、工艺参数界定，或辅料种类和用量筛选的研究资料。如果涉及中间体质控的变更，应列出相关中间体的控制标准。涉及辅料变更的，应列出辅料的来源、级别、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息；对于特殊的辅料，应说明安全应用限度及其依据。③生产工艺验证和中试生产数据：结合变更情况，简述生产工艺验证情况。如果仅涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。提供3批能够代表生产实际情况的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。4、申报资料要求（3）药品标准和质量研究①药品标准：提供药品药品标准草案及起草说明，说明各质控项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据，未纳入标准项目的考虑及确定依据，说明此次有无因生产工艺变更所导致的关联变更项目。对原执行标准/拟定标准是否符合现行技术要求进行评价，如不符合现行要求应进行系统的方法学研究和标准修订。②质量研究：提供质量研究工作的试验资料及文献资料，应包括药品标准：变更项目的方法学研究和验证研究资料、未列入药品标准项目的方法学研究和验证研究资料等。应对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。③质量对比研究：一般情况下，应提供变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料，以及拟变更工艺样品与原生产工艺样品药品标准中质量控制指标的比较研究资料。必要时，还应根据变更具体情况、剂型特性和药物性质，视情况增加适当的检测项目（如指纹图谱、溶出度、生物活性检测等），以全面反映工艺变更前后样品质量的一致性。（4）批检验报告：提供三个连续批次的检验报告，应提供样品的批号、生产时间、地点、批量等信息。并给出变更前三批样品的数据资料，对关键指标进行列表对比。（5）稳定性研究一般应对3批变更后样品进行3—6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式提供与变更前样品的稳定性比较研究情况。对关键项目，如含量等，应列出具体检测数据，比较其变化趋势。提供变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期，并结合变更后样品的稳定性研究情况、变更前后样品的稳定性比较研究情况、已上市产品的贮藏条件和有效期等，说明变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期的确定依据。4、申报资料要求（二）Ⅱ类变更研究及申报资料要求此类变更，除上述Ⅰ类变更相关工作外，还应进行以下工作：1．根据需要提供药理毒理试验资料。2．临床试验或生物等效性研究比较资料。（三）Ⅲ类变更研究及申报资料要求此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述Ⅰ类变更相关工作外，尚需根据需要进行以下工作以证明变更对药品质量不会产生负面影响，包括：1．相关的药理毒理试验研究。2．Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。七、食品药品监管总局办公厅关于开展中药提取物专项检查的通知食药监办药化监〔2017〕109号一、检查内容（一）中药提取物生产企业重点检查：提取物生产备案情况；按照药品GMP要求组织生产情况；是否存在外购中药提取物进行贴牌生产行为。

（二）中药生产企业重点检查：提取物使用备案情况；对提取物的质量评估和供应商审计情况；生产过程中是否物料平衡；是否存在使用非法提取物的行为。

（三）集团内共用、异地设立提取车间的药品生产企业重点检查：省级食品药品监管局审核批准情况；提取物生产和质量管理情况；在提取物贮存、包装、运输等方面的质量控制措施是否充分。

（四）省级食品药品监管局中药提取物备案工作实施情况：实施提取物备案工作总体情况；已备案的企业、品种是否符合135号文件要求，不符合要求的备案是否进行了处理；对备案企业、品种的日常监管和延伸检查情况。二、工作安排（一）自查整改阶段（发文之日起至2017年8月底）。各省级食品药品监管局要尽快通知行政区域内相关中药提取物生产和使用企业开展自查，对照检查内容全面深入排查，对发现的问题要及时整改并做好记录，完成自查报告，于2017年8月30日前将自查情况，报所在地省级食品药品监管局。

（二）省级食品药品监管局检查阶段（2017年9月）。各省级食品药品监管局要按检查重点制定详细的检查方案，组织专项检查，对发现的问题依法依规进行查处，督促企业严格按照135号文件要求生产和使用提取物，落实企业主体责任。

（三）分析总结阶段（2017年10月）。对专项检查工作进行总结，包括备案管理和监督检查的工作情况、主要成效，存在问题、整改落实情况，日常监管要求和有关建议。请于2017年11月15日前将专项检查总结报送总局药化监管司。八、总局办公厅公开征求《中药材生产质量管理规范（修订稿）》意见

2017年10月27日发布

为进一步推进实施中药材生产质量管理规范，保证中药材质量安全和稳定，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》及有关规定，国家食品药品监督管理总局组织起草了《中药材生产质量管理规范（修订稿）》，现向社会公开征求意见。请于2017年11月30日前将有关意见以电子邮件形式反馈至国家食品药品监督管理总局（药品化妆品监管司）。

电话88330812

电子邮箱：yhjgs@附件：1.中药材生产质量管理规范（修订稿）

2.反馈意见表

食品药品监管总局办公厅

2017年10