度伐利尤单抗±tremelimumab+铂类-依托泊苷一线治疗广泛期SCLC：CASPIAN研究长期生存患者特征

度伐利尤单抗±tremelimumab+铂类-依托泊苷一线治疗广泛期SCLC：CASPIAN研究长期生存患者特征Durvalumab±tremelimumab+platinum-etoposidein1Lextensive-stageSCLC:characteristicsoflong-termsurvivorsintheCASPIANstudy141ONielsReinmuth,1JonathanWGoldman,2MarinaChiaraGarassino,3YuanbinChen,4KatsuyukiHotta,5ArtemPoltoratskiy,6MaximilianJHochmair,7MustafaÖzgüroğlu,8JunHoJi,9GalinaStatsenko,10IgorBondarenko,11HelenMann,12MingchaoXie,13YashaswiShrestha,14PritiChugh,13TapashiDalvi,14LuisPaz-Ares151AsklepiosLungClinic,Munich-Gauting,Germany;2DavidGeffenSchoolofMedicineatUCLA,LosAngeles,CA,USA;3FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledeiTumori,Milan,Italy;4Cancer&HematologyCentersofWesternMichigan,GrandRapids,MI,USA;5OkayamaUniversityHospital,Okayama,Japan;6PetrovResearchInstituteofOncology,StPetersburg,RussianFederation;7KarlLandsteinerInstituteofLungResearchandPulmonaryOncology,KlinikFloridsdorf,Vienna,Austria;8IstanbulUniversity-Cerrahpaşa,CerrahpaşaSchoolofMedicine,Istanbul,Turkey;9SamsungChangwonHospital,SungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,Changwon,SouthKorea;10OmskRegionalCancerCenter,Omsk,RussianFederation;11DnipropetrovskMedicalAcademy,Dnipro,Ukraine;12AstraZeneca,Cambridge,UK;13AstraZeneca,Waltham,MA,USA;14AstraZeneca,Gaithersburg,MD,USA;15HospitalUniversitario12deOctubre,H12O-CNIOLungCancerUnit,UniversidadComplutenseandCiberonc,Madrid,Spain

研究背景在III期CASPIAN研究中，一线使用度伐利尤单抗+EPvsEP显著延长ES-SCLC患者的OS，且中位随访时间>3年时仍有持续的OS获益1,2中位随访时间>3年，观察到度伐利尤单抗+tremelimumab+EPvsEP患者的OS数值上得到改善2,3截至目前，在SCLC中尚未发现有效预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物CI，置信区间；D，度伐利尤单抗；DCO，数据截止；EP，依托泊苷加顺铂或卡铂；ES-SCLC，广泛期小细胞肺癌；HR，风险比；mOS，中位OS；OS，总生存期1.Paz-AresL,etal.Lancet2019;394:1929–39;2.Paz-AresL,etal.AnnOncol2021;32(suppl_5):S1338;3.GoldmanJW,etal.LancetOncol2021;22:51–65CASPIAN3年OS更新*3

D+EPD+T+EPEPmOS,

月(95%

CI)12.9(11.3–14.7)10.4(9.5–12.0)10.5(9.3‒11.2)HRvsEP(95%

CI)0.71(0.60–0.86)0.81(0.67–0.97)‒Nominal

p-值0.00030.0200‒22.9%17.6%13.9%5.8%时间(月)1.000.20.40.60.8061218362430424822.9%15.3%No.at

riskD+EP26821414085605039130D+T+EP26820011480604837110EP2692121046436191330OS率*删失患者中位随访时间：39.4个月(范围0.1-47.5)；DCO：2021年3月22日；OS率根据包括删失值的K-M评估CASPIAN研究设计*AUC,曲线下的面积；ORR，客观缓解率；PCI，预防性颅脑照射；PD，疾病进展；PD-L1，程序性细胞死亡配体1；PFS，无进展生存期；PROs，患者报告结局；PS，体能状态；q3w，每3周一次；q4w，每四周一次；RECISTv1.1，实体瘤疗效评价标准1.1版；tTMB，肿瘤组织突变负荷；WHO，世界卫生组织初治ES-SCLCWHOPS0或1允许无症状或经治后稳定的脑转移预期寿命≥12周可测量疾病（根据RECISTv1.1）N=805(随机)度伐利尤单抗+EP*q3w4周期度伐利尤单抗q4w直至PD度伐利尤单抗+tremelimumab+EP*q3w4周期EP*q3w最多6周期†

度伐利尤单抗‡

q4w直至PD可选的PCI†

主要终点OS次要终点PFS§;ORR§

安全性和耐受性PROs探索性终点生物标志物分析(tTMB,PD-L1)R1:1:1分层因素：铂类(卡铂vs顺铂)*EP包括依托泊苷80-100mg/m2联合卡铂AUC5-6或顺铂75-80mg/m2，度伐利尤单抗剂量为1500mg，tremelimumab剂量为75mg；†

患者可以接受额外2周期EP(总共最多6周期)和由研究人员自行决定的PCI；‡患者EP后接受额外剂量的tremelimumab；§研究者根据RECISTv1.1评估3期，全球，随机，开放标签，对照，多中心研究长期生存者事后分析分析了CASPIAN研究中长期生存患者的临床特征，长期生存患者定义为截至2021年3月22日仍存活的患者(中位随访时间为39.4个月)16%14%5%05101520D+EPEPDCO时存活患者数

患者(%)n/N44/26816%14%5%D+T+EP37/26813/269可评估生物标志物人群中，根据OS里程碑(18和36个月)对PD-L1表达，tTMB，和HLA-DQB1*03:01等位基因存在/缺失进行评估长期生存患者的基线特征*所有患者均确诊为ES-SCLCITT，意向治疗人群；LTS，长期生存患者D+EPD+T+EPEPLTS

n=44ITT

n=268LTS

n=37ITT

n=268LTS

n=13ITT

n=269中位年龄,岁(范围)59.5(47–75)62(28–82)59(40–83)63(36–88)63(47–72)63(35–82)男性,%507170755468白人/亚裔/其他,%95/5/085/13/181/16/380/18/292/0/882/16/2WHOPS0/1,%43/5737/6346/5441/5931/6933/67疾病分期*III/IV,%11/8910/9011/897/9315/859/91脑转移,%710814010肝转移,%204030441539长期生存患者治疗暴露*D+T+EP组的两例患者在接受任何EP治疗之前，由于免疫治疗输注期间的不良事件而中断治疗；

†基于依托泊苷暴露

截至2021年3月22日，46例长期生存患者(27例D+EP；19例D+T+EP)仍在接受度伐利尤单抗治疗D+EPD+T+EPEPLTSITTLTSITTLTSITT中位总治疗暴露时间，周15928160232019免疫治疗n=44n=265n=37n=266n=13n=266度伐利尤单抗剂量延迟，%75577659‒‒接受5周期tremelimumab,%‒‒8961‒‒化疗n=44n=265n=37n=264*n=13n=266接受≥4周期EP，%†1008792819285接受顺铂，%272427252325EP剂量延迟，%†454349467754EP剂量减少，%†51111131515长期生存患者疗效每个IO+EP治疗组中，长期生存患者较ITT人群更易实现客观缓解*数据截至2020年1月27日；RECIST数据在此DCO后未收集；线段表示95%CI。†使用Kaplan-Meier方法评估79767365675518%17%5%11%12%3%D+EPD+T+EPEPD+EPD+T+EPEPPFS率*†12个月

PFS24个月

PFS

n=44n=37n=44n=37n=268n=268n=268n=268n=269n=269n=13n=1379%18%76%17%73%5%65%11%67%12%55%3%89%92%69%79%74%71%0102030405060708090100D+EPD+T+EPEPn=44n=37n=268n=268n=13n=26989%79%92%74%69%71%患者(%)未确认的ORR*0102030405060708090患者(%)100LTSITT长期生存患者安全性尽管暴露时间更长，长期生存患者对比ITT人群并未增加严重AEs长期生存患者和ITT人群中，严重AEs在系统器官分类中的分布是相似的*数据截至2021年3月22日LTSITT3454%3132%47%36%0102030405060708090100D+EPD+T+EPEP

严重AEs*患者

(%)n=13n=37n=44n=265n=266n=26634%32%54%47%31%36%长期生存患者PD-L1表达*仅在D+T+EP组中，OS≥18个月vsOS<18个月的患者，PD-L1TC或IC≥1%的比例更高；基于少量的患者结果，OS≥36个月vsOS<36个月的患者，PD-L1TC或IC≥1%的比例更高*分析基于VENTANAPD-L1(SP263)免疫组织化学实验；436例患者(54%的ITT人群)可检测PD-L1表达；此患者人群的基线特征和生存结局与ITT人群相似72%n=3376%n=8149%n=2373%n=8071%n=1776%n=7828%n=1324%n=2551%n=2427%n=3029n=7n=250102030405060708090100D+T+EPD+EPEP≥18月<18

月≥18月<18

月≥18月<18

月71%n=1776%n=9743%n=969%n=9450%n=175%n=9429%

n=724%n=3157%n=1231%n=4250%n=125%n=310102030405060708090100D+T+EPD+EPEP≥36月<36月≥36月<36

月≥36月<36

月TC&IC

<1%TC/IC≥1%)%(

患者BEP=54%ITT人群28%n=1372%n=3324%n=2576%n=8151%n=2449%n=2327%n=3073%n=8029%n=771%n=1724%n=2576%n=7829%n=771%n=1724%n=3176%n=9757%n=1243%n=931%n=4269%n=9450%n=150%n=125%n=3175%n=94OS≥18个月vs<18个月OS≥36个月vs<36个月长期生存患者组织TMB*OS≥18个月vsOS<18个月或OS≥36个月vsOS<36个月的患者中，高或低tTMB(>10mut/Mb或≤10mut/Mb)的比例不一致*分析基于FoundationOneCDx分析；283例患者(35%的ITT人群)可评估TMB；此患者人群的基线特征和生存结局与ITT人群相似OS≥18个月vs<18个月OS≥36个月vs<36个月)%(

患者45%n=1347%n=3747%n=1457%n=4375%n=1260%n=3355%n=1653%n=4153%n=1643%n=3225%n=440%n=220102030405060708090100D+T+EPD+EPEP≥18月<18

月≥18月<18

月≥18月<18

月40%n=648%n=4475%n=1251%n=4564%n=4560%n=952%n=4825%n=449%n=44100%n=136%n=250102030405060708090100D+T+EPD+EPEP≥36月<36月≥36月<36

月≥36月<36

月

(≤10

mut/Mb)高tTMB(>10

mut/Mb)

55%n=1645%n=1353%n=4147%n=3753%n=1643%n=3225%n=440%n=2247%n=1457%n=4375%n=1260%n=3360%n=952%n=4825%n=449%n=44100%n=136%n=2548%n=4440%n=675%n=1251%n=4564%n=45BEP=35%ITT人群低tTMB长期生存患者HLA-DQB1*03:01等位基因*仅在D+T+EP组的患者中，OS≥18个月vsOS<18个月及OS≥36个月vsOS<36个月的HLA-DQB1*03:01等位基因的比例更高*HLA基因型分析使用二代测序从胚系全外显子测序数据推断四位分辨率的HLA分型；414例(51%的ITT人群)患者可评估HLA基因型；此患者人群的基线特征和生存结局与ITT人群相似OS≥18个月vs<18个月OS≥36个月vs<36个月BEP=51%ITT人群61%n=3160%n=5546%n=2266%n=6272%n=1870%n=7339%n=2040%n=3754%n=2634%n=3228%n=730%n=310102030405060708090100D+T+EPD+EPEP≥18月<18

月≥18月<18

月≥18月<18

月64%n=1659%n=7032%n=764%n=7743%n=372%n=8836%n=941