度伐利尤单抗联合SBRT治疗不可切除的 I II 期淋巴结阴性NSCLC的3期研究

度伐利尤单抗联合SBRT治疗不可切除的I/II期，淋巴结阴性NSCLC的3期研究(PACIFIC-4/RTOG3515)Phase3studyofdurvalumabwithSBRTforunresectedstageI/II,lymph-nodenegativeNSCLC(PACIFIC-4/RTOG3515)122TiPCliffordRobinson,1LigangXing,2HiroshiTanaka,3SadatomoTasaka,4ShahedN.Badiyan,1HaitamNasrallah,5TithiBiswas,6MikhailShtivelband,7WolfgangSchuette,8AnhuiShi,9AdrianaHepner,10KarenBarrett,11JamesR.Rigas,10HaiyiJiang,10StevenH.Lin121DepartmentofRadiationOncology,WashingtonUniversityinSt.Louis/SitemanCancerCenter,St.Louis,MO,USA;2DepartmentofRadiationOncology,ShandongCancerHospital,ShandongFirstMedicalUniversity,Jinan,ShandongProvince,China;3NiigataCancerCenterHospital,Niigata,Japan;4HirosakiUniversitySchoolofMedicineandHospital,Hirosaki,Japan;5RambamHealthCareCampus,Haifa,Israel;6DepartmentofRadiationOncology,UniversityHospitalsClevelandMedicalCenter,CaseWesternReserveUniversity,Cleveland,OH,USA;7IronwoodCancerandResearchCenters,Chandler,AZ,USA;8StädtischesKrankenhausMartha-MariaHalle-DölaugGmbH,Halle,Germany;9BeijingCancerHospital,Beijing,China;10AstraZeneca,Gaithersburg,MD,USA;11AstraZeneca,Cambridge,UK;12DepartmentofRadiationOncology,DivisionofRadiationOncology,TheUniversityofTexasM.D.AndersonCancerCenter,Houston,TX,USA背景目前SBRT是不可切除的、淋巴结阴性的I/II期NSCLC的标准治疗1，SBRT的耐受性较好（尤其是≤2级AEs），而且对肿瘤有较高的控制率（i.e.5年控制率＞90%）。1-5然而，约三分之一的患者仍会发生局部复发或远处转移4，肿瘤大小增加，复发风险更大；例如，Timmerman等报道了接受SBRT后患者的远处复发率，T1

18.2%

vsT245.5%。5尽管这些患者存在复发风险和高复发率，但目前尚无辅助治疗标准方案。对于以SBRT作为主要治疗手段的I/II期NSCLC患者，出于安全性和体力状态的考虑无法接受细胞毒性化疗。Durvalumab（PD-L1抗体）已被批准用于放化疗后未进展的不可切除III期NSCLC患者的巩固治疗。Osimertinib（EGFR-TKI）已被批准用于EGFR突变型NSCLC术后辅助治疗，但还没有将其用于SBRT治疗后的相关研究。因此，对于无法切除的早期NSCLC患者接受根治性SBRT后，如何通过有效且耐受性良好的系统性治疗的方法降低复发率、提高生存率，是一项未被满足的临床需求。1.WegnerRE,etal.LungCancerManag2018;2.KumarSS,etal.TranslLungCancerRes2019;3.OgawaY,etal.RadiatOncol2018;4.TimmermanR,etal.JAMA2010;5.TimmermanRD,etal.JAMAOncol2018CliffordRobinson早期NSCLC的免疫检查点抑制剂：durvalumabDurvalumab是一种选择性的、高亲和力的、全人源化的IgG1单克隆抗体，可以阻断PD-L1与PD-1/CD80的结合。1基于一项在cCRT后未进展的III期不可切除的NSCLC患者进行的安慰剂对照的III期PACIFIC临床研究2-4，PACIFIC方案（CRT后Durvalumab巩固治疗）已经成为这类患者的标准治疗方法。5，6PACIFIC研究的5年随访数据显示，Durvalumab组42.9%的患者仍存活，其中33.1%的患者疾病未进展。4PACIFIC研究结果强烈支持进一步探究Durvalumab治疗早期NSCLC。近期的一项Durvalumab单药对比Durvalumab+SBRT新辅助治疗早期NSCLC的单中心、随机化、开放标签的II期研究中，durvalumab+SBRT具有良好的耐受性，而且获得53.3%的主要病理学缓解率（对比Durvalumab单药的6.7%）。7这些数据支持进一步评估durvalumab联合SBRT治疗早期NSCLC。1.StewartR,etal.CancerImmunoRes2015;2.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2017;3.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2018;4.SpigelDR,etal.JClinOncol2022;5.DalyME,etal.JClinOncol2021;6.RemonJ,etal.AnnOncol2021;7.AltorkiNK,etal.LancetOncol2021Osimertinib是一种三代、不可逆性的、有CNS活性的EGFRTKI，能够选择性地抑制携带EGFR突变的NSCLC。1,2,3在安慰剂对照的3期ADAURA研究中，纳入可切除的IB-IIIA期EGFR突变的NSCLC，osimertinib对比安慰剂在DFS上具有统计学意义和临床意义的改善（HR0.20[99.12%CI，0.14-0.30]，P＜0.001）。4基于ADAURA研究结果数据，osimertinib已获批用于携带EGFR突变（exon19缺失突变或exon21L858R突变）的早期NSCLC术后辅助治疗。5ADAURA研究结果为进一步探究SBRT后使用奥希替尼治疗早期不可切除的EGFRm

NSCLC提供了强有力的依据。1.RemonJ,etal.AnnOncol2021;

2.Crossetal.CancerDiscov2014;3.Moketal.NEnglJMed2017;4.WuY-L,etal.NEnglJMed2020;5.Tagrisso(Osimertinib)prescribinginformation.AstraZenecaPharmaceuticalsLPEGFR酪氨酸激酶抑制剂用于早期NSCLC：Osimertinib基于durvalumab和Osimertinib用于早期NSCLC患者的数据，开展了PACIFIC-4（RTOG3515；NCT03833154）用于评价以下治疗的疗效和安全性：Durvalumab联合SBRT（对比安慰剂联合SBRT）治疗I/II期不可切除的NSCLCSBRT治疗后使用Osimertinib治疗携带EGFRm的不可切除的I/II期NSCLC研究目的PACIFIC-4(NCT03833154)

一项III期、随机、双盲、安慰剂对照、国际、多中心研究在PACIFIC-4研究中，主队列~630例患者基于肿瘤大小(T1vsT2/3)和部位(中央vs外周)分层，随机(1:1)双盲接受同步SoCSBRT联合度伐利尤单抗(1500mgIV)或安慰剂Q4W治疗，最多26个周期原方案经修订(第4版)为：从主要队列中排除经当地评估为EGFRm的患者新增单独队列，60例确诊的EGFRm(L858R或Ex19del)患者将在SoCSBRT后接受口服奥希替尼80mgQD，最长36个月本次更新后的方案预计将于2022年6月底在大多数国家开放1:1分层：

•T1vs.T2/3

•中央vs.外周根治性SBRT(SoC)RSBRT+安慰剂：

Q4W(IV)

最多24个月奥希替尼：

80mg口服QD最多36个月主要终点：

PFS(BICR)

次要终点：

OS(关键终点)

肺癌死亡率主要队列关键入组标准：I/II期(T1–T3N0M0)不可手术或拒绝手术ECOG0–2所有患者进行组织学检查和PD-L1检查奥希替尼组关键入组标准：当地检测已知EGFRTKI敏感突变I/II期(T1–T3N0M0)不可手术或拒绝手术ECOG0–2主要终点：4年PFS(ICR)

次要终点：

安全性(关键终点) TTPOS(关键终点) CNS进展时间

PFS 进展部位肺癌死亡率 PFS2SBRT+度伐利尤单抗：

1500mgIVQ4W最多24个月全球患者分布正在招募患者美国加拿大比利时法国德国荷兰日本俄罗斯韩国波多黎各土耳其中国意大利波兰西班牙英国以色列年龄≥18岁且体重＞30kg预计接受SoCSBRT（方案允许3，4，5和8fraction的剂量）作为根治性治疗组织学或细胞学确诊的I-II期（T1-T3，N0，M0；根据AJCCv8）1不可切除的NSCLC中央型或周围型病灶都可纳入WHO/ECOG体力状态评分0-2既往有异时性NSCLC病史的患者如果满足以下条件也可纳入：I/II期（T1-T3N0M0）NSCLC只接受过根治性手术治疗，且距入组时间＞1年I-III期NSCLC接受过根治性治疗方案，且距入组时间≥3年可以纳入≤2个胸内病灶的同时性NSCLC患者鼓励提供肿瘤组织（例如≤6个月的固定肿瘤组织标本或近期[≤3个月]的肿瘤活检标本）。允许任何方式取得的纵隔淋巴结标本，但不是必须。对于osimertinib组：须经当地实验室检验确认肿瘤至少携带有两种常见突变的任何一种，或同时合并其他EGFR突变，包括原发性的T790M突变1.AmericanJointCommitteeonCancer.CancerStagingManual,8thEdition,AJCC,2016主要入组标准混合型小细胞和非小细胞的组织学类型超中央型肺癌活动性或先前记录的自身免疫性或炎症性疾病既往接受过免疫介导治疗（仅在主要队列）或任何同时进行的用于抗肿瘤的化疗、研究药物、生物疗法或内分泌治疗。其他原发恶性肿瘤病史，除以下情况：