胰岛素临床应用幻灯介绍

关于胰岛素临床应用幻灯介绍1第1页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六2胰岛素生产工艺的发展过程20年代动物胰岛素70年代纯化胰岛素80年代人胰岛素和半合成胰岛素2000年代胰岛素类似物第2页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六3胰岛素应用的研究（1）1．1922年从动物胰脏提取胰岛素并应用于患者治疗成功2．

纯度不断提高，免疫原性不断降低3．由短效制剂发展到中效、长效及至预混制剂第3页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六4药物胰岛素应用的研究（2）

1．生产工艺的改进：最初的生产是将动物胰脏（牛、猪）捣碎后直接提取胰岛素。80年代后期经过生产工艺的改进后应用基因工程技术,采用细菌或酵母等原料批量生产胰岛素.2．给药工具的改进：给药方法和工具的改进如诺和笔、诺和灵特充、胰岛素泵3．胰岛素分子结构的改进：胰岛素的改良品种超短效的“胰岛素类似物”如诺和锐的研究成功第4页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六5胰岛素纯化和免疫原性研究（1）

我国80年代中期以前：提取——将动物（猪、牛）胰脏捣碎用酸酒精提取，盐析沉淀获得“无定形胰岛素”效价——无定形胰岛素的有效成分含量为50-60%，生物效价10u/mg付作用——全身及局部的过敏反应甚多，局部注射可发生脓肿第5页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六6胰岛素纯化和免疫原性研究（2）

国外研究过程：----1926年首先用结晶法纯化无定形胰岛素----1934年采用锌离子使胰岛素形成六聚体的结晶再离心沉淀获得纯度90%以上，生物效价25u/mg的“结晶胰岛素”（我国至今仍在使用）----1956年创建了灵敏度极高的免疫分析方法，查出约90%的使用结晶胰岛素的患者血中存在胰岛素抗体（主要由于结晶胰岛素中的杂质所引起）使用药量增加第6页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六7动物胰岛素免疫原性的实质

1．动物胰岛素中杂质的异蛋白性质（相对于人体），刺激人体产生各种异蛋白抗体产生免疫反应（过敏）2．胰岛素中动物蛋白和锌离子的免疫佐剂作用可致胰岛素抗体生成第7页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六8单峰纯胰岛素

a峰——胰脏杂质蛋白峰，分子量>1500b峰——猪胰岛素原及其中间代谢物峰，分子量9000-10000c峰——猪胰岛素单体峰，分子量为6000

所谓单峰纯胰岛素就是采用分子筛和阴离子交换树脂的层析法技术除去a峰和b峰所得到的纯度较高的c峰胰岛素。第8页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六9国产结晶胰岛素层析图

abc第9页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六10单组份胰岛素

反复的层析再加上多次的纯化可得到在聚丙稀酰凝胶上呈单带的“单组份胰岛素”（前体胰岛素及杂质的含量较低）第10页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六11动物胰岛素临床应用观察

不同纯度动物胰岛素应用观察药用胰岛素例数动物胰岛素原抗体胰多肽抗体胰岛素抗体正常人43000未使用胰岛素192000用普通动物胰岛素4045%32.5%90%使用高纯度胰岛素240037.5%第11页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六12动物胰岛素临床应用观察

发现药物的纯度和抗体的生成以及用药剂量呈正相关关糸。第12页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六13动物胰岛素的副作用

免疫反应产生抗体---胰岛素抵抗，胰岛素用量越来越大，高血糖、低血糖反复发生第13页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六14脂肪萎缩第14页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六15脂肪肥大第15页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六16动物胰岛素与人胰岛素

-----动物胰岛素存在不纯物的固有缺陷（免疫原性）

-----人胰岛素与人体免疫的完全相容（没有免疫原性）第16页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六17直接提取人胰岛素

1．人胰腺的原料来源有限

2．只有研究价值，没有临床价值第17页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六18半合成人胰岛素

1．以猪胰岛素为原料在有机溶剂中加蛋白水解酶，水解切割肽链上的B30（丙氨酸）2．加入苏氨酸脂完成与丙氨酸的转换，形成人胰岛素一酯。3．经水解脱酯，得到纯人胰岛素（效价26.7u/mg，免疫原性低）第18页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六19生物合成人胰岛素

----70-80年代基因重组技术使生物合成为可能。----第一条途径：采用大肠杆菌E发酵制备A、B链，然后用二硫键联结成完成的人胰岛素分子。----第二条途径：先用生物合成技术在酵母基质上制备胰岛素前体,再去掉前体中的C-肽.换用只有三个氨基酸的短联结肽，合成人胰岛素（诺和诺德即循此途径）上述两种人胰岛素中,人前胰岛素含量极低,不含其它杂质第19页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六20ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro

肽链图第20页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六21六聚体与单体图人胰岛素诺和锐六聚体单体第21页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六22人胰岛素类似物—诺和锐。

1．目前的药用胰岛素都不是单体而是六聚体。因而要先解离再吸收发挥作用，因此起效慢（聚合越多起效越慢）2．胰岛素发生聚合的关键部位是B28脯氨酸、B29赖氨酸等片段，如果将两者位置互换即可消除聚合倾向。3．诺和锐是将B28脯氨酸用天门冬氨酸置换，降低其自聚性成为单体因此吸收快，起效更快（泵用合适）第22页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六23ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐第23页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六24生物合成胰岛素的种类.用途

1．超短效——诺和锐（泵用或餐前注射）2．短效——诺和灵R（三餐前注射或泵用)，模拟第1时相3．中效——诺和灵N（夜间注射或早晚两次注射)，模拟基础分泌

4.预混——30R（30%短效+70%中效），50R（50%短效+50%中效）

第24页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六25短效人胰岛素中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时02

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24024681012141618202224（小时）诺和灵®R第25页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六26中效人胰岛素低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：24小时02

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24024681012141618202224（小时）诺和灵®

N第26页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六27预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时02

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24024681012141618202224（小时）诺和灵®30R第27页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六28预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时02

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24024681012141618202224（小时）诺和灵®50R第28页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六29基因重组人胰岛素图示（色标管理）

短效诺和灵®R

黄色

中效诺和灵®N

绿色

预混诺和灵®30R

红棕色

预混诺和灵®50R

灰色第29页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六30糖尿病胰岛素治疗方式1.补充治疗(睡前诺和灵N)2.三餐前注射（R）3.早晨中效+三餐前注射（早餐N+三餐前R）4.五次强化（早晚N+三餐前R）第30页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六31药用胰岛素与内生胰岛素差别

-----内生胰岛素分泌后先入门静脉，门静脉中内生胰岛素的浓度高于外周血3-5倍，-----门静脉血中的胰岛素60%在肝脏被摄取(可抑制早期肝糖元释放)，其余40%经肝静脉进入体循环-----外源性胰岛素皮下注射后先吸收进入体循环，再循环至肝脏(无法抑制早期肝糖元释放)，因此外周血浓度高而门静脉血胰岛素浓度相对较低第31页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六32第32页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六33诺和龙+NPH注射1.适于胰岛B细胞损伤尚轻(代偿期)2.三餐后血糖轻度升高3.临床表现以空腹血糖升高为主者（此治疗方式较为符合生理模式）第33页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六34注射方式的不断进步普通注射器胰岛素笔式注射器一体化注射装置---特充第34页，共41页，2022年，5月20日，1点6分，星期六35胰岛素注射器（注射工具）

胰岛素专用注射器，通常为1毫