百因止的疗效与安全性

百因止的疗效及安全性研究2血友病的治疗方案百因止的疗效卓越2层副标题百因止的安全性目录3血友病的概述百因止的疗效优越性百因止的安全性评估目录此项随机、双盲、药代动力学交叉对照研究，旨在评估百因止的疗效、安全性和免疫原性111例先前接受过治疗的血友病患者，平均年龄18岁，基线八因子水平≤2%患者先前有≥150天的八因子浓缩物暴露日，其中108例患者至少经过一次输注TarantinoMD,CollinsPW,HayCRMetal.Haemophilia2004;10:428-437.百因止1~2次输注

即能有效控制93%的出血百因止的疗效——止血疗效TarantinoMD,CollinsPW,HayCRMetal.Haemophilia2004;10:428-437.优秀：单次注射8小时内，疼痛显著缓解/出血症状明确改善；良好：单次注射8小时内，疼痛有缓解/出血症状有改善，但为了使症状完全缓解，可能需要再次注射凝血因子；一般：单次注射8小时内，疼痛/出血症状略有缓解，通常需要再次注射一针以上凝血因子控制出血发作次数百分比n=510次出血一项对111例平均年龄为18岁的甲型血友病经治患者进行的随机，双盲，交叉对照研究，平均药物暴露为75天。评价百因止的药代动力学，有效性及安全性86%患者单次注射在8小时内控制出血百因止的疗效——止血疗效研究名

(出血次数)有效率(优秀+良好+一般）Pivotalstudy(510)98%Pediatricstudy(354)98.7%PUPstudy(466)100%PASS(408)94.6%AHEAD*(429预防治疗)

(117按需治疗)97.6%92.9%*PosterGTH2014Oldenburgetal.各研究出血次数疗效评价百因止的疗效——止血疗效（细化，加饼图或者柱状图）7百因止外科输注显效及有效率100%疗效评估术中评估(%)术后出院时评估(%)优秀/良好61/61(100)62/62(100)一般0(0)0(0)无效0(0)0(0)ThrombHaemost2008;100:217-223百因止的疗效——止血疗效（细化，加饼图或者柱状图）围手术期接受百因止治疗，术前术后止血疗效评价均为100%手术分级手术类型例数病人数大手术髋关节置换术/人工膝关节置换术/膝关节固定术/膝关节成形术/双侧全膝关节置换术/踝关节置换术/肩关节固定术/肩关节成形术/膝关节关节镜滑膜切除手术/开放性单侧髌骨摘除术/

胫骨结节截骨术2222小手术尺神经松解术/踝关节固定术/踝关节滑膜切除术/膝关节滑膜切除术/肘关节滑膜切除术/肘关节关节镜手术/关节外固定术/后踝关节固定术/部分指甲切除术/清创术/下斜肌部分切除术/经颈静脉肝组织活检/输精管切除术/包皮环切术/取痣术/腋下腺切除术/插管术/扁桃体切除术3528牙科手术拔牙术/其他牙科手术88总数6558ThrombHaemost2008;100:217-223百因止围手术期止血疗效百因止的疗效——止血疗效接受预防治疗后，年出血次数从按需治疗的43.9次降至1次年出血次数中位数（次）改为预防治疗后出血次数下降比例（P<0.0001）98%此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平≤2%所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为期12个月的标准预防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小时注射一次)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小时注射一次)ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.百因止的疗效——ABR10此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平≤2%所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为期12个月的标准预防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小时注射一次)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小时注射一次)ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.0次年出血次数40.6%40.6%患者在预防治疗的一年期间未发生出血事件在12个月的百因止次级预防治疗期间，40.6%的受试者未发生出血百因止的疗效——ABR年关节出血率中位数（次）100%与按需治疗相比，接受预防治疗的患者年关节出血次数从14.2次降至0次此项前瞻性、开放性、多中心研究，旨在评估百因止治疗重度血友病患儿的药代动力学、疗效及安全性53例先前接受过治疗的严重甲型血友病患儿(基础八因子水平≤2%)，入组前年龄均<6岁患儿先前有≥50天的八因子暴露日BlanchetteVS,ShapiroAD,LiesnerRJ,etal.JThrombHaemost.2008;6:1319-1326.百因止的疗效——关节篇年关节出血率中位数（次）AHEAD:百因止真实世界研究中与按需治疗相比，接受预防治疗的患者年关节出血次数显著降低背景：甲型血友病在依照医疗常规给予百因止治疗观察长期的数据结果目标：我们报告了欧洲患者（德国除外）在观察一年后的疗效期中分析结果方法：研究预期在全球入组>1000例中重度甲型血友病患者。每例患者的观察期≥4年。研究终点包括长期关节健康结局，年（关节）出血率

(ABR/AJBR),因子消费,健康相关的生存质量和安全性期中分析共287例患者，其中219例预防治疗，48例按需治疗，3例ITI治疗。中位年出血率：预防治疗组位1.2(0–27)次，按需治疗组位

11.9(0–51)次中位年关节出血率：预防治疗组位1(0–27)次，按需治疗组位

7.3(0–36)次Reference:1Oldenburgetal,EAHAD2015.百因止的疗效——关节篇无关节损害患者百分比（%）N=19N=21*P<0.05*与按需治疗相比，百因止预防治疗显著减少了患儿的关节损害一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防治疗组(n=21)和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损的严重度。Gringeri,A,LundinB,VonmackensenS,etal.ArandomizedclinicaltrialofprophylaxisinchildrenwithhemophiliaA(theESPRITStudy).JThrombHaemost9(4):700-710.2011百因止的疗效——关节篇百因止预防治疗显著提高患儿生活质量，减少父母看护时间百分比（%）Gringeri,A,LundinB,VonmackensenS,etal.ArandomizedclinicaltrialofprophylaxisinchildrenwithhemophiliaA(theESPRITStudy).JThrombHaemost9(4):700-710.2011一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防治疗组(n=)21和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组患儿生活质量。百因止对患者生活质量影响（增加经济数据）与按需治疗相比，百因止预防治疗12个月后减轻关节疼痛，显著改善躯体健康相关生活质量此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平≤2%所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为期12个月的标准预防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小时注射一次)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小时注射一次)每次治疗阶段完成后患者(≥14岁)均被要求完成SF-36健康调查，并比较评分。平均改变≥3点即被认为有临床意义躯体健康评分：包括躯体功能，躯体作用，躯体疼痛及一般健康范畴ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.SF-36v1健康相关生活质量评分平均改变值95%可信区间P=0.000295%可信区间P=0.0007有意义的临床阈值百因止对患者生活质量影响16百因止预防治疗显著提高患儿生活质量，减少父母看护时间与按需治疗相比，百因止预防治疗12个月后减轻关节疼痛，显著改善躯体健康相关生活质量（增加data）百因止对患者生活质量影响*DhillonS.

Octocogalfa,antihaemophilicfactor(recombinant),plasma/albuminfreemethod(Advate®):areviewofitsuseinthemanagementofpatientswithhaemophiliaA.Drugs2012May;72(7):987-1007.*DhillonS.

Octocogalfa,antihaemophilicfactor(recombinant),plasma/albuminfreemethod(Advate®):areviewofitsuseinthemanagementofpatientswithhaemophiliaA.Drugs2012May;72(7):987-1007.18血友病的概述百因止的疗效优越性百因止的安全性评估目录重组人凝血因子的第三代技术为在凝血因子的培养与生产过程中均不含有血浆（人血清白蛋白）成分，第三代技术从根源上消除了血源性致病原的传播风险11.GrillbergerLetal.Emergingtrendsinplasma-freemanufacturingofrecombinantproteintherapeuticseⅩpressedinmammaliancells.BiotechnolJ4(2):186-201.2009百因止，安全0感染血源性含大量血浆成分感染风险高重组第二代仅在培养过程中加入血浆成分大大降低感染风险重组第三代生产过程完全避免血浆成分使感染风险降低至“0”百因止，不含任何血浆成份的全长链第三代重组八因子，使感染风险降至“0”美国国家血友病基金会“重组八因子导致的人类病毒感染风险毫无疑问远远低于血浆来源的八因子——（因而）甲型血友病患者治疗推荐使用重组八因子产品。”英国血友病中心医生组织“重组八因子是甲型血友病患者的治疗选择”“重组产品在生产和制备过程中几乎不添加人类或动物。这与病毒灭活过程一起将大大减少接触感染源的风险。“GrillbergerL,KreilTR,NasrSetal.BiotechnolJ2009;4:186-201.NationalHemophiliaFoundation.MASACrecommendationsconcerningproductslicensedforthetreatmentofhemophiliaandotherbleedingdisorders.MASACDocument#210.May2012.UnitedKingdomHaemophiliaCentreDoctors'Organisation(UKHCDO).Haemophilia2008;14:671-684.百因止，安全0感染BDDrFⅧ的全称为无B结构域的重组人凝血因子Ⅷ，天然因子Ⅷ分子由三个部分构成，分别称为A、B和C结构域，BDDrFⅧ的B结构域除了第14位的氨基酸外，其他908个氨基酸均被去除，包括辉瑞生产的第二代因子ⅧRefacto及第三代因子Ⅷ-Ⅹyntha百因止：B结构域保留完整，是保持与人凝血因子Ⅷ结构一致的全长重组产品。FDA工作组在2003年报告，在经治患者中，与BDDrFⅧ相比，应用全长FⅧ产品的抑制物发生风险更低1。1.AledortLM,NavickisRJandWilkesMM.JournalofThrombosisandHaemostasis,2011,9:2180-2192抑制物产生风险全长链重组八因子，抑制物发生风险更低1.AledortLM,NavickisRJandWilkesMM.JournalofThrombosisandHaemostasis,2011,9:2180-2192在2011年，Aledort等2发布了对前瞻性研究进行的荟萃分析的结果，即，与全长重组凝血因子Ⅷ相比，应用BDD重组凝血因子Ⅷ会带来更高的抑制物发生风险：新发抑制物的风险比为7.26;CI,2.12–24.9;P=0.0016新发高滴度抑制物的风险比为10.8;CI,2.17–53.7;P=0.0037抑制物产生风险百因止低抑制物发生率已被全球10年以上真实世界的经验和临床研究的数据所证明PASSstudy和3个PUPStudy研究结果显示百因止在包括PTP和PUP病人的所有病人类型中均抑制物发生率低PASSStudy中严重经治患者抑制物发生率仅为0.15%抑制物产生风险甲型血友病患者接受rAHF-PFM治疗上市后安全性监测(PASS)研究的荟萃分析Haemophilia2014;20:777-783研究目的：PASS研究主要是研究Advate在实际临床环境下应用10年，评估对HA患者的长期安全性以及有效性；该荟萃分析的目的主要是通过分析每个患者具体的数据来评估PASS研究中抑制物和其他不良事件的发生率甲型血友病患者接受rAHF-PFM治疗上市后安全性监测(PASS)研究的荟萃分析抑制物产生结果在主要分析人群中：只有1例新出现抑制物[1.5/1000；95%可信区间（CI）：0.2/1000~10.6/1000]在全部患者中，21例抑制物阳性（2.0%；95%CI：0.8%~4.7%）例主要人群全部患者121IorioA,etal.Haemophilia2014;20:777-783.SamanthaC.Gouw,etal,FactorVIIIProductsandInhibitor

DevelopmentinSevereHemophiliaA,NEJM,2013,268(3)重度血友病A患者接受FVIII因子产品与抑制物发生的关系——RODIN研究多中心回顾性研究纳入标准：选择出生于2000~2010的患重度血友病A，未经治疗(PUP)的儿童患者共574例，接受FVIII产品(血源及重组)治疗，FVIII活性<0.01IU/ml研究终点：主要研究终点：75个暴露日(EDs)内出现临床相关的抑制物次要研究终点：出现高滴度抑制物(>5BU/ml)SamanthaC.Gouw,etal,FactorVIIIProductsandInhibitor

DevelopmentinSevereHemophiliaA,NEJM,2013,268(3)RODIN研究百因止抑制物发生率显著低于拜科奇总抑制物风险为32.4%,高滴度为22.4%不同FVIII因子之间转换，对抑制物风险无影响，HR=0.99Kogenate的总抑制物风险比Advate高60%，高滴度抑制物风险高79%，校正HR分别为总抑制物为1.60,高滴度抑制物为1.79CalvezT,ChambostH,Claeyssens-Donadeletal,RecombinantfactorVIIIproductsandinhibitordevelopmentinpreviouslyuntreatedboyswithseverehemophiliaA.Blood.2014Nov27;124(23):3398-408.Francecoag研究未经治疗的重度血友病A男孩接受重组FVIII产品治疗与抑制物发生的关系前瞻性多中心研究

1994年起跟踪FVIII注射的HA患者，其中设立未经治患者亚组。选择患重度血友病A的男孩，且首先接受重组FVIII产品治疗。入组标准：

排除50例进入RODIN研究的患儿后，纳入303名重度血友病A男孩，FVIII活性<0.01IU/ml

接受预防治疗比例为：47.9%，持续接受同一种产品比例为：90.4%研究终点：

主要研究终点：在75个暴露日(Eds)内出现临床相关的抑制物

次要研究终点：出现高滴度抑制物(>5BU/ml)CalvezT,ChambostH,Claeyssens-Donadeletal,RecombinantfactorVIIIproductsandinhibitordevelopmentinpreviouslyuntreatedboyswithseverehemophiliaA.Blood.2014Nov27;124(23):3398-408.Francecoag研究拜科奇抑制物产生风险高于百因止抑制物总发生率为37.6%(114/303)，其中63名高滴度，抑制物发生中位时间为13(9~30)ED。Kogenate抑制物发生率49.5%

显著高于Advate34%（P=0.031）Kogenate比Advate抑制物的相对危险度为1.61（95%CI1.04~2.47）英国未经治疗的重度血友病A儿童中，抑制物发生率与八因子品牌关系的调查2000~2011PeterW.Collins，FactorVIIIbrandandtheincidenceoffactorVIIIinhibitorsinpreviouslyuntreatedUKchildrenwithseverehemophiliaA,2000-2011，Blood.2014Nov27;124(23):3389-97.未经治疗的重度血友病A儿童中不同FVIII产品对抑制物发生率的影响UK研究回顾性，多中心，观察性研究资料收集：英国国立血友病数据库研究人群：纳入标准：未经治疗的重度血友病A儿童排除标准：排除既往史不清楚，接受多种FVIII注射的患者主要研究终点

新发抑制物，改换FVIII产品、至研究结束时间点PeterW.Collins，FactorVIIIbrandandtheincidenceoffactorVIIIinhibitorsinpreviouslyuntreatedUKchildrenwithseverehemophiliaA,2000-2011，Blood.2014Nov27;124(23):3389-97.UK研究拜科奇抑制物产生风险高于百因止Kogenate抑制物发生

高于Advate

35.2%vs24.4%,P=0.04